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Das achtteilige Romanepos verwebt die Geschichten dreier adliger Familien: des Fürsten Stepan Oblonski und seiner Frau Darja Oblonskaja, genannt Dolly, ihrer jüngeren Schwester Jekatarina Schtscherbazkaja, genannt Kitty, und des Gutsbesitzers Ljewin, sowie vor allem Anna Kareninas, der Schwester des Fürsten, die mit dem Staatsbeamten Alexej Karenin verheiratet ist. Annas Liebesaffäre mit dem Grafen Alexej Wronskij führt schließlich zum Bruch der Ehe und ihrem Selbstmord. Die scheiternde Beziehung der Karenins auf der einen und die Entwicklung der Ehe Kittys mit Ljewin auf der anderen Seite bilden die Handlungsschwerpunkte. Die Oblonski-Geschichte ergänzt und kontrastiert die beiden Haupthandlungen. Über die Frage, ob es sich bei Anna Karenina um einen typisch Tolstoischen Doppelroman oder um ein dreisträngiges Werk handelt, gibt es in der Literaturwissenschaft unterschiedliche Ansichten.