Читать книгу Единая теория старения человека и животных. Биоэнергетическая концепция Старения как болезни - Алексей Фёдорович Фитин - Страница 3

Смерть организма является неизбежным итогом болезни старения. При оценке динамики старения важны два показателя – показатель средней и показатель максимальной продолжительности жизни.

Занимаясь поиском этапов патогенеза, лимитирующих продолжительную и здоровую жизнь, я пришёл к выводу что показатель максимальной или видовой продолжительности жизни связан с физиологическим старением (senescence) и зависит от единственного уникального внутреннего патогенного фактора – дефицита кислорода в органах и тканях и определяется удельными скоростями (на единицу массы тела в единицу времени) образования носителей свободной энергии: аденозинтри- фосфорной кислоты (АТФ), восстановленных форм никотинамид-аденин динуклеотидов (НАДН, НАДФН), восстановленной формы флавин-аденин-динуклеотида (ФАД) и ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА).[1]

Показатель максимальной продолжительности жизни на протяжении веков не изменяется и потому является видовым признаком. При этом парциальное давление кислорода в разных органах и тканях существенно различается, в связи с чем уровни гипоксии, нормоксии и гипероксии для каждого органа и каждой ткани уникальны [7].

На ограничение показателя максимальной продолжительности жизни для видов теплокровных животных впервые обратил внимание Макс Рубнер, исследуя энергетические характеристики животных в условиях покоя. Подробно об этом во второй части обзора.

Удельные скорости синтеза носителей энергии в свою очередь определяются не только парциальным давлением кислорода в органах и тканях, но и удельным содержанием в клетках митохондрий, которые катализируют основной процесс синтеза носителей свободной энергии – окислительное фосфорилирование.

В ряде клеток (стволовые, опухолевые) и тканей (ткани зародыша, плода и «камбиальные» ткани ниш стволовых клеток), в которых значительный вклад в производство носителей свободной энергии дают аэробный гликолиз и пентозофосфатный цикл, количество ферментов этих метаболических путей, присутствующих в клетках также определяет удельные скорости синтеза носителей свободной энергии.

Таким образом, показатель максимальной или видовой продолжительности жизни организмов определяется удельными скоростями синтеза носителей свободной энергии (на грамм тканей и органов в единицу времени): АТФ, НАДН, НАДФН, ФМН, ФАДН₂, Ацетил-КоА.

Показатель средней продолжительности жизни связан с патологическим или преждевременным старением (ageing), и также, как и показатель максимальной продолжительности жизни зависит от концентрации кислорода в органах и тканях, но, при этом, определяется не скоростями образования носителей свободной энергии, а скоростями их расходования.

Патологическое старение ускоряется воздействием многочисленных факторов биологической, химической и физической природы, что реализуется через унифицированный процесс расхода дефицитного кислорода или свободной энергии, как на работу систем безопасности организма (системы детоксикации; системы иммунитета; системы стрессового ответа и системы обеспечения высокого уровня селективности ферментов матричного синтеза ДНК, РНК и белка, а также системы исправления ошибок допускаемых этими ферментами), а также на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний, вызванных инфекциями, отравлениями, дистрессом и мутациями, в том случае если мощности энергозависимых систем безопасности организма оказалось недостаточно.

Все расходы организмом свободной энергии можно поделить на две категории. Первая связана с расходованием свободной энергии на поддержание основных жизненных функций, без которых жизнь невозможна, и которая включает расходы на рост, развитие, размножение, функционирование, адаптацию к небольшим изменениям окружающей и внутренней среды организма (расходы на постоянно идущий процесс смены в клетках ферментативных паттернов и на реакцию на эустресс), на поддержание температуры тела и на создание физиологических эндогенных запасов питательных веществ для бесперебойной работы организма. Перечисленные расходы свободной энергии находятся в конкурентных отношениях.

Например, чем больше свободной энергии затрачивается на адаптацию или на размножение, тем меньше её остаётся на остальные функции и тем меньше показатель максимальной продолжительность жизни вида (см. пример Землеройки во второй части обзора). Другой пример – долгоживущие мутанты круглых червей – почвенных нематод Caenorhabditis elegans по гену age-1 или daf-23, кодирующего каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы, локализованную в цепи передачи сигнала от инсулиноподобного фактора роста, характеризовались либо полной стерильностью, либо меньшим количеством потомства и высоким уровнем эмбриональной летальности.

Надеюсь, что высокая энерго-затратность перечисленных выше основных жизненных функций для читателя очевидна, пожалуй, кроме затрат на адаптацию. В связи с этим кратко остановлюсь на механизме одного из самых энергозатратных жизненных процессов – адаптации организма к изменениям его внутренней среды. Решив проблему жилища и одежды для большинства людей, человечество всё меньше зависит от факторов внешней среды. В основе патогенеза старения как самого продолжительного хронического заболевания лежит процесс адаптации. Речь идёт не о глобальном (стратегическом) и медленном процессе адаптации организмов к условиям среды обитания на протяжении многих поколений, лежащим в основе эволюции видов, и сказывающимся на изменениях генов, а о постоянно идущем «ежеминутном» приспособлении организма к непрерывным изменениям самого организма, проявляющимся на эпигенетическом уровне, без изменения генов.

Такая оперативная адаптация выражается как в изменении активности ферментов за счёт изменения их содержания в клетках, так и в изменении их перечней (паттернов). Постоянно содержать в клетках того или иного органа или ткани весь набор необходимых ферментов на все случаи жизни невозможно. Большое количество ферментов относятся к категории индуцибельных и их содержание в клетке может существенно изменяться в зависимости от ситуации. Относительно небольшое время полу-жизни многих ферментов – от нескольких десятков минут до суток, свидетельствует как о высокой скорости смены ферментативных «сообществ» (паттернов) клетки, так и о значимых затратах энергии, идущей как на синтез, так и на деградацию белков. Впервые обратив внимание на высокую скорость оборота белков в клетке, я долго не мог понять причину высокой степени её расточительности в отношении расходования всегда дефицитной свободной энергии.

Действительно, рибосомальный синтез только одной пептидной связи стоимостью 2 ккал/моль сопровождается потреблением четырех высокоэнергетических соединений (АТФ, пирофосфат и 2 ГТФ) общей стоимостью 30 ккал/моль. Кроме того, внутриклеточный транспорт белка к месту его работы и сворачивание белка в рабочую конформацию также требует значительных дополнительных затрат энергии. Наибольшие затраты энергии характерны для белков, доставляемых энергозависимым везикулярным транспортом на огромные расстояния от тела нейронов по аксонам к нервным окончаниям.

Только теперь, рассматривая энергетические затраты лежащие в основе жизни клеток и организма в целом, я осознал высокую стоимость адаптации к изменяющимся условиям внутренней среды организма. Примером может служить активация синтеза большого перечня ферментов в условиях гипоксии. Например, гипоксия клеточной культуры цитотоксических Т лимфоцитов приводит к увеличению количества более 7600 белков [8]. Учитывая громадное разнообразие клеток, вовлечённых в ответ на гипоксию следует предположить большой объём энергетических затрат организма на адаптацию к гипоксии.

По моим представлениям именно гипоксия является наиболее частой причиной смены ферментативных паттернов клеток. Особенностью гипоксии как ведущего патогенного фактора старения, является высокая частота её проявления в тех или иных локальных объёмах органов и тканей. С возрастом частота эпизодов локальной гипоксии, их длительность и глубина увеличиваются, и, следовательно, увеличиваются и затраты свободной энергии как на адаптацию, так и на выход из адаптированного состояния и возвращение к нормоксии, также сопровождаемое сменой ферментативных паттернов.

Постоянное осуществление таких циклов, инициируемое эпизодами локальной или общей гипоксией делает процесс адаптации наиболее энергозатратным процессом, ускоряющим старение.

Такая оперативная адаптация организма к изменениям его внутренней среды происходит не только на внутриклеточном уровне, но и на уровне изменения соотношения клеток, той или иной специализации. В условиях необходимости выживания организм «пускает под нож» даже важные для него клетки и ткани, используя их в качестве полноценного, оперативного эндогенного питания, полностью восстанавливая их в условиях покоя, сна или анабиоза. Таким образом, дефицитный кислород и свободная энергия в процессе адаптации расходуются, в том числе и на изменение клеточного состава организма.

В этом кратком обзоре я не буду рассматривать затраты энергии на работу приспособительных механизмов расходования дефицитного кислорода на физиологическом уровне, заключающиеся в перераспределении крови между органами и тканями.

В общем плане адаптация позитивное явление, без которого жизнь невозможна. Но, адаптация энергозатратный процесс. Патогенный характер постоянно идущей в организме оперативной адаптации в цикле: обусловлен большими дополнительными затратами энергии и соответственно и кислорода, усугубляющих тем самым гипоксию.

В отличие от постоянно идущей в организме оперативной адаптации к гипоксии, длительная адаптация к дефициту кислорода особенно с самого начала онтогенеза, носит абсолютно позитивный характер, который проявляется в долголетии. Во второй части обзора рассматриваются два примера долголетия, обусловленного постоянной гипоксией – пример голого землекопа и пример жителей гор.

Одним из первых итогов постоянно происходящих приспособительных реакций организма являются накапливающиеся с возрастом структурные изменения в клетках, тканях и органах. Признаки старения начинают проявляться на соединительно-тканных образованиях. Система поддержания гомеостаза препятствует накоплению изменений в активно функционирующих компонентах клеток, в связи с чем такие патологические изменения происходят и накапливаются со временем в изменениях структурных компонентов, которые менее подвержены воздействию гомеостатических механизмов. Речь идёт об изменении содержания каждого из таких компонентов или об изменении их локализации как внутри, так и снаружи клеток.

Перечислю ряд примеров структурных возрастных изменений: – замещение благородных клеточных элементов соединительно тканными (по И. И. Мечникову); – дополнительные возраст-зависимые отложения коллагена вокруг большинства клеток в компактно организованных тканях и в базальных мембранах органов; – соединительнотканные тяжи в тканях, представляющих собой остатки мелких кровеносных сосудов, без эндотелиальных клеток и без ГМК медии сосудов; – отложение липофусцина и тау белка внутри нейронов; – отложение бета-амилоида в межклеточном пространстве; – патологические медленно метаболизируемые жировые отложения на органах грудной и брюшной полостей; – «сползание» жировых отложений в нижнюю часть лицевой части черепа под воздействием силы тяжести; отложения камней в почках и в желчном пузыре; отложение артериосклеротических бляшек на стенках кровеносных сосудов.

Клетки активно функционирующих тканей могут поддерживать гомеостаз в том числе и за счёт окружающих соединительных тканей, сбрасывая в них отходы метаболизма и лишние метаболиты (например, лактат из клеток, живущих на гликолизе). Образование тромбов в капиллярах кровеносной системы также является возможным результатом таких локальных сбросов. Структурные изменения могут сопровождаться и утратами компонентов, ярким примером которых является остеопороз, сопровождаемый утратой минеральной составляющей костной ткани, в основном в связи её редким использованием.

Таким образом, старческие изменения, о которых мы судим о старении, проявляются в первую очередь на уровне структурных (морфологических и анатомических) изменений: – изменения скелета; изменения соединительнотканной основы органов; – увеличение количества элементов внеклеточной соединительной ткани и её последующее окостенение. В конечном итоге все медленно метаболизируемые отходы жизни клеток сначала попадают в межклеточную жидкость, а затем в кровь, прежде чем удалиться с мочой.

Структурные патологические изменения в клетках, тканях и органах выступают в роли вторичных патогенных факторов, влекущих за собой сбои в работе функциональных элементов.

Вторая категория расходов свободной энергии включает расходы на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний о чём я написал выше. Чем больше энергии затрачивается на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса, тем меньше её остаётся на жизненно важные функции и тем ниже показатель средней продолжительности жизни. Одним из итогов метаболического хаоса, проявляющегося в виде воспаления, сопровождающего многие болезни, является повышение температуры тела, свидетельствующее о снижении эффективности (кпд) биоэнергетических механизмов.

Затрачивая средства (энергию) на кондиционирование среды обитания, то есть удаляя из среды обитания патогенные микроорганизмы, токсичные вещества и снижая уровни негативных физических (излучения) и психических воздействий, человечество тем самым обеспечивает экономию свободной энергии организмами, затрачиваемую ими на борьбу с разнообразными патогенными факторами и метаболическим хаосом, снижая тем самым скорость патологического старения и повышая показатель средней продолжительности жизни.

Резкое возрастание показателя средней продолжительности жизни в двадцатом веке было обеспечено работой инфекционистов, гигиенистов, паразитологов и эпидемиологов, победивших бо́льшую часть инфекций. Во второй половине двадцатого века это сделали экологи, клинические эпидемиологи, токсикологи и технологи, преодолев негативные последствия первых технических революций, связанных с химическим и физическим загрязнением среды обитания.

Гипоксия, снижая активность основного источника свободной энергии – митохондриальной системы окислительного фосфорилирования, приводит к снижению как фосфатного, так и восстановительно-окислительного потенциала клеток. Уникальным свойством гипоксии как основного патогенного фактора, вызывающего старение является наличие многочисленных усилителей его действия. Во-первых, снижение концентрации кислорода приводит к падению скорости производства свободной энергии в клетке, основными массовыми носителями которой являются АТФ, НАДН, НАДФН и градиенты ионов водорода, натрия, калия и хлора на клеточных мембранах.

В клетках присутствует более 500 НАДН- и НАДФН- зависимых ферментов (дегидрогеназ), которые за счёт свободной энергии окисления пиридиновых нуклеотидов, направляют метаболизм клетки. Также в клетках имеется более 200 АТФ-гидролаз которые катализируют реакции требующие поступления свободной энергии для своего протекания. В плазматических мембранах различных клеток присутствуют энергозависимые транслоказы, которые за счёт энергии градиента катионов натрия обеспечивают транспорт большого перечня метаболитов внутрь клетки против градиентов их концентрации.

Во-вторых, снижение в органах и тканях парциального давления кислорода приводит к снижению ферментативной активности целого ряда оксидаз. При снижении активности даже одной из оксидаз, возникают важные метаболические последствия практически во всех органах и тканях.

Снижение активности такого громадного количества ферментов в условиях гипоксии приводит к самым катастрофическим последствиям для клеток, вызывая их гибель и гибель организма.

На физиологическом уровне при старении также происходит снижение мощности производства носителей свободной энергии в связи со снижением поступления кислорода в органы и ткани, обусловленные снижением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Ситуация усугубляется ещё и тем, что носители свободной энергии и их производные (циклический АМФ, циклический ГМФ, ГТФ, КоА, ФАД, НАД⁺) являются ключевыми регуляторами метаболизма и клеток и организма в целом.

Снижение концентрации АТФ и НАД(Ф)Н приводит к снижению концентрации в том числе нуклеотидов – субстратов для синтеза нуклеиновых кислот (РНК и ДНК): ГТФ, ЦТФ, УТФ, дезокси-АТФ, дезокси-ГТФ, дезокси-ЦТФ и дезокси-ТТФ.

Более токсичного и оперативно действующего патогенного фактора чем дефицит кислорода, в организме не существует в связи с наличием такого большого количества усилителей и распространителей его патогенного действия на метаболизм клеток.

Вся история кислородной жизни происходит под знаком экономного расходования всегда дефицитного кислорода, на всех уровнях организации.

Важным механизмом этой экономии является создание запасов кислорода, особенно в интенсивно функционирующих тканях и органах. Центральная нервная система, являющаяся самым мощным и самым интенсивным потребителем кислорода (на грамм массы в единицу времени) в качестве основного энергоносителя, использует глюкозу – полуокисленный продукт, содержащий свой кислород. Глиальные клетки выполняющие вспомогательные функции содержат гликоген, что также позволяет им экономить кислород, необходимый для работы нейронов. На иных механизмах экономии кислорода я остановлюсь позже.

Перечислю некоторые из основных первичных последствий гипоксии для клеток и организма в целом.

1. Активизация безопасного для окружающих тканей и для организма в целом энергозависимого, регулируемого процесса запрограммированной гибели клеток – апоптоза, в результате внешних воздействий. Апоптоз это не самоуничтожение клетки, а её убийство внешними факторами, в крайнем случае апоптоз можно рассматривать как принуждение к самоубийству клеток внешними факторами: – основным физиологическим – кортизолом (суточный ритм), который с возрастом всё чаще становится и патологическим (возраст зависимый рост базального уровня кортизола и дистресс), и основным патологическим – гипоксией.

На одновременную работу всех клеток организма кислорода не хватает, необходимо спасать «самые ценные», избавившись от неэффективных клеток для выживания организма в условиях гипоксии, а, также избавиться от клеток, которые возможно будет восстановить из стволовых. Каскадные механизмы последовательной ликвидации компонентов клетки в определённом порядке требуют затрат свободной энергии в виде гидролиза АТФ (например, убиквитин).

1.1. Активизация продукции свободных радикалов кислорода дыхательной цепью отмирающих митохондрий. Свободные радикалы кислорода (*ОН) и азота (*NO), обладая высокими значениями окислительного потенциала, также, как и АТФ и НАД(Ф)Н относятся к массовым носителям свободной энергии и принимают участие в нормальном энергетическом метаболизме клеток. Свободные радикалы кислорода, генерируемые отмирающими митохондриями, являются продуктами апоптоза клеток, но не на оборот, как часто встречается в литературе.

Именно дефицит кислорода приводит к сети событий, заканчивающихся апоптозом: – замедление транспорта электронов по дыхательной цепи; – снижение электрохимической разности потенциалов ионов водорода на внутренней мембране митохондрий; – набухание митохондрий с нарушением целостности внешней митохондриальной мембраны; – выход из межмембранного пространства в цитоплазму цитохрома С, что приводит к отключению от дыхательной цепи цитохром оксидазы и к прекращению прямого переноса электронов на кислород (отключение от дыхательной цепи цитохром оксидазы – изящное эволюционное приспособление, исключающее возможность бессмысленного и потому вредного «поедания» и без того дефицитного в условиях гипоксии кислорода); – активизация обратного переноса электронов (против восстановительно-окислительного потенциала переносчиков электронов дыхательной цепи), поступающих в дыхательную цепь от дегидрогеназ второго пункта сопряжения; – повышение концентрации продукта реакции одноэлектронного восстановления Коэнзима Q; – химическая реакция кислорода с радикалом Коэнзима Q, приводящая к повышению концентрации свободных радикалов кислорода.

1.2. Основные итоги воздействия свободных радикалов кислорода, генерируемых отмирающими митохондриями. Самым важным результатом воздействия свободных радикалов кислорода, является химическая модификация митохондриальной ДНК, со всех сторон окружённой выростами внутренней мембраны (кристами), в которой локализуются ферменты дыхательной цепи. Количество копий ДНК в митоходрии доходит до 10, а количество копий митохондриальной ДНК, приходящихся на клетку, составляет несколько десятков тысяч в связи с большим количеством в ней митохондрий.

Основная позитивная для организма функция свободных радикалов кислорода, генерируемых дыхательной цепью митохондрий клеток, вошедших в апоптоз – ковалентная модификация митохондриальной ДНК и митохондриальных ферментов её дупликации. Смысл этих процессов – инактивация или обезвреживание митохондриальной ДНК, являющейся по происхождению и по строению (без интронов и без гистонов) бактериальной ДНК, способной встраиваться в клеточную ДНК и тем самым способствовать клеточной трансформации [20].

Это не означает, что появление свободных радикалов кислорода (как и многих иных, особенно химически активных метаболитов) в неподходящем месте и/или в необычайно высоких концентрациях, превышающих возможности антиоксидантной защиты, не наносит вреда клетке и организму в целом. Такая ситуация, по-видимому, реализуется в условиях интенсивного радиационного облучения.

Аналогична и функция свободных радикалов кислорода, генерируемых НАДФН-оксидазой плазматической мембраны иммунокомпетентных клеток, активность которой возрастает при их взаимодействии с бактериями и вирусами. Смысл генерации свободных радикалов кислорода и в этом случае заключается в ковалентной модификации чужеродной ДНК. Уничтожить бактерию или клетку, означает в первую очередь, повредить её ДНК.

Патогенная функция избытка антиоксидантов, потребляемых человеком, заключается в снижении скорости процесса обезвреживания митохондриальной ДНК свободными радикалами кислорода, что, по-видимому, и приводит к повышению вероятности онкологических заболеваний [10].

1.3. Безопасность свободных радикалов кислорода, генерируемых митохондрией отмирающей клетки, для соседних клеток. В связи с высокой химической реакционной способностью свободных радикалов кислорода и в связи с небольшими расстояниями их свободного пробега, соседние клетки с интактными митохондриями, вероятно, не подвержены патогенному воздействию этих радикалов.

Во-первых, чтобы выйти из митохондрий отмирающей клетки и попасть в соседнюю здоровую клетку свободным радикалам необходимо преодолеть множество мембран с встроенными в них плотноупакованными белками, которые содержат большое количество потенциальных мишеней для свободных радикалов (непредельные связи в липидах и белках; сильные и многочисленные восстановители в виде естественных антиоксидантов – витаминов, глутатиона и тиоловых групп белков; а также ферментов – каталазы, пероксидазы и супероксид дисмутазы, которыми радикалы обезвреживаются.

Во-вторых, даже единичные свободные радикалы, достигшие митохондрий соседней здоровой клетки, способны включиться в нормальную работу их дыхательных цепей благодаря химической реакции с Коэнзимом Q, 50-кратный избыток которого по отношению к иным переносчикам электронов (цитохромам, ферредоксинам и дегидрогеназам) присутствует во внутренней мембране митохондрий и который свободно диффундирует в мембране.

2. Активизация вредного для окружающих тканей и для организма в целом неупорядоченного процесса гибели клетки – некроза в условиях глубокой или продолжительной гипоксии. Срыв апоптоза в некроз обусловлен дефицитом кислорода а, следовательно, и дефицитом свободной энергии в виде АТФ и НАД(Ф)Н, необходимых для доведения до логического конца энергозависимого процесса – апоптоза.

3. Воспаление и аутоиммунные заболевания. Одним из последних субстратов не доступных протеазам, участвующим в апоптозе являются трансмембранные белки плазматической мембраны. Эти белки присутствуют в апоптических тельцах – конечных продуктах апоптоза которые успешно захватываются клетками и перевариваются лизосомальными ферментами клеток иммунной системы. Прерывание этой последовательности событий в условиях гипоксии приводит к появлению трансмембранных белков в крови и к воспалению. Выработка антител одновременно на внешние и на внутриклеточные эпитопы таких белков вероятно и приводит к аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым воспалением.

Часть этих белков возможно выполняет роль анкерных креплений, то есть устройств по механическому закреплению контактов нейрона и его протяжённых отростков с соседними клетками, имеющими в своих мембранах аналогичные белки, внешние водорастворимые фрагменты которых образуют прочные изологические димеры с аналогичными фрагментами белков соседних клеток. После гибели нейрона и срабатывания специфической протеазы, отщепляющей внешние фрагменты этих белков, последние образуют плотно упакованный и плохо метаболизируемый конгломерат – бета-амилоид, накапливающийся в тканях стареющего организма.

Выполнять роль анкерных креплений трансмембранный белок-предшественник бета амилоида мог бы только в том случае если его внутриклеточная часть была связана (заякорена) с полимерными белками цитоскелета. Кандидатом на такой полимерный белок, образующий микротрубочки является тубулин. Одновременно с появлением внеклеточных отложений бета амилоида при дегенерации нейронов и их отростков, регистрируется внутриклеточное отложение агрегатов тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Одновременное появление внутриклеточных и внеклеточных белковых агрегатов при дегенерации нейронов возможно является итогом деградации единой системы, фиксирующей протяжённые нервные отростки при прохождении ими тканей.

4. Избирательное и обратимое притормаживание метаболизма ряда клеток организма в условиях гипоксии – механизмы экономии кислорода (АМФ-зависимая протеин киназа; АТФ-зависимые калиевые каналы; обратимое торможение дыхания митохондрий радикалом *NO, с образованием нитрозилированных гемов цитохромов дыхательной цепи, не сопровождаемое апоптозом). Более подробно об этом во второй части обзора.

5. Отравление клеток в связи со снижением активности энергозависимых реакций по их детоксикации и детоксикации организма в целом: – снижение активности цитохрома Р450 (НАДФН-зависимого), осуществляющего окислительное гидроксилирование ксенобиотиков – реакции, стоящей в начале многочисленных путей детоксикации клетки; – снижение активности гликопротеида клеточной мембраны Gp170 – АТФ-гидролазы, энергозависимо удаляющей из клетки патогены органической природы небольшой молекулярной массы; – снижение детоксикационной функции митохондрий, в связи с их гибелью, обусловленной концентрированием в митохондриях ряда органов (печень), токсичных метаболитов и ксенобиотиков за счёт энергии разности электрохимических потенциалов иона водорода на внутренней мембране митохондрий, с последующим слиянием митохондрий с лизосомами в процессе аутофагии. Митохондрии, занимающие до 30 % объёма клеток являются самыми мощными системами детоксикации, очищающими цитоплазму от большого перечня патогенных факторов химической и биологической природы, предотвращая тем самым химическую модификацию многообразных ферментов цитоплазмы ксенобиотиками, понижая тем самым вероятность наступления метаболического хаоса.

6. Снижение фосфатного потенциала клеток в условиях гипоксии приводит к качественным и к количественным изменениям активности гормональных систем каскадной регуляции метаболизма, построенных на нуклеотидах и их производных (АТФ, ГТФ, АМФ, цикло АМФ, цикло-ГМФ), а также на регуляторных ферментах: аденилат циклазах, гуанилат циклазах и АТФ-зависимых протеин киназах.

7. Качественные изменения систем нервной регуляции метаболизма: – снижение величины потенциала клеточной мембраны, приводит к проблеме генерации и распространения потенциала действия; – снижение соотношения гуаниновых нуклеотидов (ГТФ\ГДФ) приводит к существенным проблемам в синаптической передаче нервного импульса с участием G-белков, энергозависимо удаляющих с рецептора прочно связанный нейромедиатор за счёт энергии гидролиза ГТФ, выключая тем самым сигнал (решение проблемы соотношения селективности и оперативности в механизме синаптической передачи сигнала).

Всё перечисленное свидетельствует о гипоксии как о ведущем патогенном факторе болезни старения.