Читать книгу Боковой амиотрофический склероз - Андрей Степанович Брюховецкий - Страница 8

Патоморфология БАС в виде повреждения передних рогов спинного мозга – это главный нозоспецифический признак этого заболевания, который впервые был описан французским исследователем Ж.-М. Шарко при аутопсии больных БАС. Более того, свое название БАС получил именно из-за очевидного при гистологическом исследовании выраженного склероза и атрофического поражения передних рогов спинного мозга (СМ) с преимущественным вовлечением в патологический процесс боковых столбов СМ, через которые проходят пирамидные тракты, начинающиеся в пояснично-крестцовом отделе СМ и заканчивающиеся в двигательной коре головного мозга (ГМ). К общим патологическим морфологическим признакам БАС относятся дегенерация кортикоспинальных трактов, связанная с потерей верхних и (или) нижних двигательных нейронов и демиелинизацией аксонов. Дегенерация кортикоспинального тракта наиболее очевидна в нижних отделах спинного мозга, но она может прослеживаться по направлению вверх через ствол мозга вплоть до уровня заднего колена внутренней капсулы и лучистого венца при помощи метода «жирового» (липидного) окрашивания, отражающего аккумуляцию макрофагов, происходящую в ответ на дегенерацию миелина (Rowland et al., 2001). Этот феномен преимущественного повреждения двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга при БАС также в конце XX в. определил новое название этой болезни во всем мире – «болезнь моторных нейронов». Сегодня морфологи во всем мире доказали, что патологическим изменениям при БАС подвергаются не только двигательные нейроны, но и почти все клетки и элементы (синапсы, волокна, межклеточные контакты и т.д.) нервной ткани, вовлеченные в патологический процесс. Более того, показано, что и не все мотонейроны страдают при БАС, а только определенная часть из них. Часть нейронов черепно-мозговых нервов остается интактна к повреждающим этиопатогенетическим факторам. Это говорит о том, что двигательный нейрон не является специфической мишенью этиопатогенетических факторов этой болезни. Просто из-за своих больших размеров и особых функций по передаче пакетов электрических импульсов они более других клеток страдают от эксайтотоксического воздействия аутореактивных лимфоцитарных клеток на клеточные системы в нервной ткани, вовлеченные в асептический воспалительный процесс. Наиболее вероятно, что при боковом амиотрофическом склерозе дегенерация мотонейрона – не «начало», а «конечный путь» каскада общепатологических патофизиологических реакций, инициируемых различными известными или неизвестными триггерами, которые завершаются грубым морфологическим дефектом мотонейронов. Исходом этого каскада является морфологическая системная нейродегенерация клеток вовлеченной нервной ткани с преимущественным повреждением и атрофией двигательных проводящих путей. Как мы уже отмечали, в некоторых случаях БАС может быть обусловлен мутациями в гене супероксиддимутазы-1, когда основным патогенетическим фактором служит цитотоксическое действие дефектного фермента. Мутантная супероксиддисмутаза-1 накапливается меж слоев митохондриальной мембраны, нарушая аксональный транспорт, и взаимодействует с другими белками, что приводит к нарушению их деградации. Возникновению спорадических случаев БАС якобы способствуют неизвестные триггеры, которые так же, как и мутантная супероксиддисмутаза-1, способны к реализации своих эффектов в условиях повышенной функциональной нагрузки на мотонейроны, что вызывает их селективную уязвимость. В результате усиления функций мотонейронов повышается уровень выброса глутамата, накапливается избыток внутриклеточного кальция, активируются внутриклеточные протеолитические ферменты, а выделяемый из митохондрий избыток свободных радикалов повреждает клетки микроглии, астроглии, а также сами мотонейроны с их последующей дегенерацией. Это стандартный механизм, объясняющий появление морфологического дефекта в нервной ткани при БАС. То есть БАС рассматривается в современных учебниках и руководствах по неврологии как истинное заболевание моторного нейрона. Отсюда и появление нового названия болезни – БМН, которое акцентирует проблему и концентрирует ее на патологии отдельных мотонейронов. С одной стороны, получается, что на двигательный мотонейрон якобы направлено все этиопатогенетическое воздействие болезни и он является причиной и следствием воздействия всего каскада нейропатологических изменений, возникающих в мотонейроне. С другой стороны, нейропатологические подходы к нейродегенеративным расстройствам подвергались критике по причине того, что некоторые нейроученые считают, что дегенерирующие нейроны лишь представляют собой патологии «конечной стадии». Paul G. Ince (2000) считает, что есть две причины, согласно которым этот взгляд интерпретируется неверно. Во-первых, больные с нейродегенеративными расстройствами, в том числе БАС, погибают в результате случайных причин или сопутствующих заболеваний (например, ишемической болезни сердца) так же, как и представители общей популяции. Любое крупное собрание тканей больных БАС, полученное при аутопсии, будет включать тех больных, которые умерли неожиданно в силу разнообразных причин на ранней стадии болезни. Во-вторых, степень распространения патологии БАС по ЦНС варьируется в каждом индивидуальном случае. Многие больные на момент летального исхода обнаруживают тяжелую форму бульбарного шейно-торакального заболевания с относительным сохранением поясничного отдела спинного мозга. В подобных случаях представляется возможным провести сравнение тяжело пораженных и умеренно пораженных участков двигательной системы у одного и того же больного. Наблюдения за больными, умершими неожиданно на ранней стадии болезни, при сравнении тяжело пораженных участков с относительно сохраненными группами двигательных нейронов нижних конечностей, наблюдаемыми у некоторых больных, не смогли выявить какую-либо последовательную «раннюю» патологию, которая не замечалась бы на более поздних стадиях заболевания.

При стандартном патоморфологическом исследовании БАС находят следующие общие объективные феномены морфологических изменений:

• избирательная атрофия передних двигательных корешков и клеток передних рогов спинного мозга; наиболее выраженные изменения происходят в шейных и поясничных сегментах, но при этом задние чувствительные корешки остаются нормальными;

• в нервных волокнах боковых кортикоспинальных трактов спинного мозга наблюдается демиелинизация, неравномерное набухание с последующим распадом и гибелью осевых цилиндров, что обычно распространяется и на периферические нервы;

• в некоторых случаях отмечается атрофия прецентральной извилины большого мозга, иногда атрофия захватывает VIII, X и XII пары черепных нервов, наиболее выраженные изменения происходят в ядре подъязычного нерва;

• атрофия или отсутствие мотонейронов, сопровождающиеся умеренным глиозом без признаков воспаления;

• утрата гигантских пирамидных клеток (клетки Беца) двигательной коры;

• дегенерация боковых пирамидных путей спинного мозга;

• атрофия групп мышечных волокон (в составе двигательных единиц).

На рисунке 5 представлены фотографии моторных нейронов в норме (здоровый мотонейрон), а также формирование дегенерации мотонейрона при боковом амиотрофическом склерозе в фазе лейкоцитарной инфильтрации и последующей дегенерации двигательного нейрона. Очевидно, что инфильтрация мотонейрона лейкоцитами является наиболее очевидным фактором формирования дегенеративного процесса, в результате которого в нем происходит мощнейший оксидативный стресс и запускаются основные молекулярно-биологические механизмы патогенеза.

Одной из причин возникновения лейкоцитарной инфильтрации вокруг моторных нейронов является нарушение гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) при БАС. Считается, что нарушение ГЭБ при БАС вызвано всем спектром этиопатогенетических факторов этого заболевания, в котором значимую роль играют нарушения сосудистой проницаемости вовлеченных в патологический процесс микрососудов головного и спинного мозга, обусловленные асептическим воспалением, реактивностью микроглии и астроцитов и значительным цитокиновым взрывом. В целом иммунологическая дисфункция и системное воспаление являются основными факторами в нарушении целостности ГЭБ.

Рис. 5. Фотографии моторного нейрона в норме (1), при лейкоцитарной инфильтрации моторного нейрона с формированием зоны асептического воспаления (2) и при выраженной дегенерации при боковом амиотрофическом склерозе (3)

Примечательно, что усиленная адгезия и миграция лейкоцитов через ГЭБ формируют некоторые фундаментальные звенья патогенеза, при этом наибольшее внимание уделяют изучению роли тучных клеток в стресс-индуцированном повышении проницаемости ГЭБ, что способствует развитию нейровоспаления, активации и повреждению клеток. В числе механизмов, запускающих такие процессы, – ответ на поврежденные клеточные макромолекулы (DAMPs), например митохондриальные ДНК, секретируемые во внеклеточное пространство в очаге иммунного воспаления и обладающие нейротоксическим действием, проявляющимся поведенческими изменениями.

Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывает активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления в клетках головного и спинного мозга. При этом на эндотелиоцитах увеличивается экспрессия молекул адгезии, что способствует проникновению лейкоцитов в мозговую ткань. Например, увеличение экспрессии эндотелиоцитами ИЛ-6 и PGE2 предполагает, что эти медиаторы участвуют в передаче воспалительного сигнала на другие клетки головного мозга (астроциты, микроглия, перициты и периваскулярные макрофаги), что проявляется при патоморфологическом исследовании нервной ткани у больных с БАС. Помимо этого, при прогрессировании дегенеративных заболеваний наблюдается увеличение пассивного транспорта веществ через открывшиеся плотные контакты, повышение везикулярного транспорта.

Все вышеописанные системные морфологические изменения в нервной ткани головного и спинного мозга при БАС хорошо известны и практически не вызывают сомнений у нейроспециалистов. Они были очень подробно описаны еще в конце XIX в. и очень тщательно уточнены в середине и конце XX в. целой плеядой русских и зарубежных неврологов (Ходрариан, 1957). В настоящее время установленные ранее характерные анатомо-морфологические проявления касаются преимущественно классического БАС и убедительно подтверждены гистологическими, гистохимическими и иммуногистохимическими данными. Но в последнее время появилась целая серия новых научных фактов об атипичной морфологии БАС. Они стали значительно расширяться за счет появления большого количества структурно-морфологических данных при аутопсии нейродегенеративных заболеваний, очень похожих на БАС. Группа схожих между собой и родственных расстройств двигательной системы (ALS-деменция, прогрессирующая мышечная атрофия, первичный боковой склероз и «болезнь двигательного нейрона с включением деменции» – motor neuron disease, MND inclusion dementia) в данном контексте рассматриваются в свете подобных патологических проявлений, присущих БАС. Все они могут встраиваться в концептуальные рамки, характеризующие общую молекулярную морфологическую патологию, которая предстает с существенным фенотипическим многообразием, на основе анатомической вариабельности в степени индивидуальной восприимчивости к патологии. Взаимосвязь между подобными патологическими признаками, выявляемыми при аутопсии, а также нынешний взгляд на морфогенез заболевания рассматриваются с учетом постановки ряда связанных друг с другом вопросов отдельными зарубежными нейроспециалистами (Ince, 2000):

a) Характеризует ли единичная специфичная молекулярная патология заболевание БАС как самостоятельную нозологию, как, например, это происходит при сенильных бляшках и нейрофибриллярных клубках при болезни Альцгеймераили с тельцами Леви, характерными для болезни Паркинсона?

b) Какова патоморфологическая взаимосвязь между семейным и спорадическим видами БАС?

c) Характеризуют ли схожие молекулярные патологии какой-либо конкретный БАС, обусловленный мутациями в гене, кодирующим супероксиддисмутазу медь-цинка (SOD1) и другие формы спорадического и семейного БАС?

d) Есть ли морфологические различия между другими генетически детерминированными дегенерациями двигательного нейрона (например, связанная с X- хромосомой бульбоспинальная мышечная атрофия Кеннеди, спинальная мышечная атрофия) и разнообразными формами БАС?

Отсутствие in vivo методов мониторинга за патологическими изменениями в двигательных нейронах и их аксонах привело к тому, что представление о процессе заболевания базируется более на перекрестных (кросс-секционных) данных, нежели на данных продольных (лонгитудинальных) наблюдений. Таким образом, ключевые вопросы, касающиеся механизмов клеточной гибели, а также кинетики процесса, продолжают оставаться спорными применительно к заболеванию человека, несмотря на то что доступны дополнительные данные, полученные из in vivo исследований морфологических изменений в двигательных нервах. Схожие проблемы возникают при интерпретации изменений, происходящих в верхних двигательных нейронах при БАС. Два клинических подхода, призванных усовершенствовать наше представление о дегенерации двигательной системы при БАС, состоят из различных in vivo режимов визуализации (структурной и функциональной магнитно-резонансной визуализации и магнитно-резонансной спектроскопии) и более современных электрофизиологических подходов (например, транскраниальной магнитной стимуляции, воздействующей на двигательный путь). Представления о патогенезе и патоморфологии БАС будут продолжать видоизменяться по мере появления новых данных, получаемых при изучении молекулярной патологии, клинико-патологических исследований и работ с трансгенными моделями дегенерации двигательной системы, наряду с данными, получаемыми от in vivo методов по работе с человеком.

Типичная клиническая картина комбинированных признаков расстройства верхних двигательных нейронов и нижних двигательных нейронов является преобладающей при классических формах БАС, и она отображается в анатомической дистрибуции дегенеративных изменений в двигательной системе этих больных (Ходкариан, 1957). До настоящего времени классическое морфологическое описание морфологического повреждения при БАС сильно не изменилось. Преобладающие патологические характеристики, коррелирующие с основными клиническими проявлениями, сводятся к следующему:

a) сокращение как количества, так и размера нижних двигательных нейронов (клеток переднего рога) в передних рогах серого вещества спинного мозга и бульбарных двигательных ядрах;

b) миелиновое побледнение в кортикоспинальном проекционном проводящем пути, что является вторичным следствием аксональной гибели в этом участке.

Помимо общих или системных патоморфологических изменений, характерных для БАС как нозологической единицы нервных болезней человека, морфологи выделяют локальные морфологические изменения, характерные для конкретных топографических отделов ЦНС. То есть локальные морфологические поражения отдельных нейронов также имеют определенную специфику и хорошо описаны гистологами в научной литературе. Патологии, происходящие в теле верхних двигательных нейронов (клетках Беца), намного более разнообразны, и с помощью традиционных и иммуноцитохимических окрашиваний были описаны многие дополнительные патологические особенности. Остановимся более подробно на типичных морфологических изменениях в нервной ткани головного и спинного мозга больных БАС, характеризующих повреждение и дисфункцию как непосредственно в двигательной сфере организма, так и вне двигательной сферы.

Верхние моторные нейроны двигательной коры головного мозга. Степень, до пределов которой патологические изменения выражены при аутопсии двигательной коры, носит весьма переменный характер даже в случаях с клинически типическими признаками дисфункции верхних двигательных нейронов. Случаи наиболее тяжелого поражения демонстрируют очевидное отсутствие гигантских клеток Беца в 5-м кортикальном слое во 2-й степени, что сопровождается реактивным глиозом, предстающим в виде астроцитоза, который, например, можно доказать при помощи иммуноцитохимии глиального фибриллярного кислотного белка (GFAP), а также в виде диффузного микроглиоза, который верифицируется с использованием иммуноцитохимии.

В большинстве случаев в двигательной коре головного мозга наблюдается отмирание клеток Беца, а в лобных и теменных долях происходит атрофия, что подтверждается исследованием МРТ при первичном БАС (Живолупов и др., 2011). Происходит опустошение других волокон, расположенных в вентральных и боковых канатиках, что вызывает характерную бледность окрашенного миелина. Однако данное состояние может обуславливаться и утратой коллатералей двигательных нейронов, которые способствуют lamina propria (собственной пластинке). Такой же эффект можно наблюдать и при долгосрочной, тяжелой форме полиомиелита (Maurice, Allan, 2001). Крупные нейроны подвергаются негативному воздействию раньше, чем небольшие. Утраченные клетки замещаются фиброзными (волокнистыми) астроцитами. Многие из выживающих нейронов имеют небольшой размер, сжатую форму и заполняются липофусцином. Периодически можно наблюдать аномально измененное цитоплазмическое тельце-включение. Согласно некоторым сообщениям, вздутие (отек) проксимального аксона представляет собой ранний признак, предположительно предшествующий видимым изменениям, происходящим в самом теле клетки. Передние корешки сужены в размере, и в двигательных нервах наблюдается непропорциональная потеря крупных миелинирующих волокон. Мышцы показывают типичную денервационную атрофию различного масштаба. Группа Whitehouse с коллегами выявила истощение и опустошение мускариновых, холинергических, глицинергических и бензодиазепиновых рецепторов в тех областях спинного мозга, откуда исчезли двигательные нейроны (Whitehouse et al., 1983).

К сожалению, подобные результаты не являются прямым доказательством того, что клетки Беца исчезают на самом деле, так как не существует молекулярного маркера, который бы исключительно маркировал верхние двигательные нейроны. С фенотипической точки зрения эти крупные глутаматергические нейроны обладают молекулярными характеристиками, которые схожи с другими пирамидальными клетками коры мозга. То, насколько явная гибель клеток Беца может быть замечена с помощью традиционных методов (окрашивания по Нисслю), может частично обуславливаться нейрональным сокращением, приводящим к тому, что клетки Беца становятся неотличимыми на основе лишь одних критериев размера от соседних пирамидальных клеток, что, вероятно, вариативно в каждом конкретном случае. Дополнительный фактор, подлежащий рассмотрению при изучении индивидуальных случаев, состоит в длительности и степени тяжести проявлений патологии верхних двигательных нейронов. Как показывает опыт P.G. Ince (2000), некоторые случаи БАС с ясными признаками дисфункции верхних двигательных нейронов на протяжении нескольких лет могут демонстрировать удивительно сохранные и практически нормальные морфологические проявления в двигательной коре головного мозга.

Внутриклеточные поражения являются чрезвычайно редкими в уцелевших клетках Беца у больных с типичным спорадическим БАС, если только они не сопровождаются деменцией (слабоумием) или связаны с мутацией в SOD1-гене. Литературные источники содержат противоречащие сведения об астроцитарном глиозе, который отмечается в некоторых случаях БАС. Согласно опыту P.G. Ince (2000), наиболее распространенной формой является конфлюэнтный (сливающийся) диффузный глиоз, попеременно распространяющийся по направлению вверх от участка соединения белого и серого веществ и соединяющийся с интенсивным субкортикальным глиозом. Другие описания, свидетельствующие о более очаговом и фрагментарном глиозе (Kamo et al., 1987), могут отражать гиперболизацию и преувеличение здорового (обычного) прерывистого паттерна кортикального астроцитарного окрашивания на глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP).

Верхние моторные нейроны пирамидного тракта. В большинстве случаев БАС обнаруживаются доказательства побледнения миелина кортикоспинального тракта на каком-либо уровне этого проводящего пути. Подобные изменения следует интерпретировать в свете известных анатомических особенностей этого пути, встречаемых у людей. Во-первых, размер проекции, с учетом количества проецируемых аксонов, указывает, что клетки Беца влияют лишь на незначительную долю от общей численности. Данный факт подразумевает, что многие пирамидные клетки, расположенные в моторном участке и, по всей видимости, в премоторной области (поля Бродмана 4 и 6), способствуют прямой кортикоспинальной проекции в ствол головного мозга и спинной мозг (Chou, 1995). Во-вторых, плотность терминальной иннервации пути в спинном мозге носит переменчивый характер. Работы, изучающие высших приматов, дают основания предположить, что большинство моторных волокон проецируют по направлению к нижним двигательным нейронам и интернейронам, расположенным в цервикальном утолщении вокруг периферии переднего (вентрального) рога. Эти анатомические данные отражают основное функциональное значение этого пути при полном двигательном контроле верхних конечностей. Как следствие, размер кортикоспинальных трактов, располагающихся ниже первого торакального спинального уровня, намного снижен по сравнению с медуллярной или цервикальной областями. Степень перекрещивания в спинномозговом веществе является изменчивой как относительно пропорции пересеченных аксонов, так и применительно к симметрии перекрещивания.

Ранее исследовательская группа Brownnell (1970) обратила внимание на то, что побледнение кортикоспинального тракта в миелиновых окрашиваниях наиболее всего заметно в цервикальном отделе мозга и медуллярных пирамидах, что подтверждено, по опыту авторов, более 90 случаями. В некоторых случаях подобные явления очевидны на всех исследуемых уровнях, так что передняя конечность внутренней капсулы, центральная церебральная ножка и канатики белого вещества бокового и вентрального спинального отделов подвержены негативному воздействию. Преобладание случаев, в которых миелиновое побледнение не отмечается над уровнем мозгового вещества спинного мозга, включая случаи с неявной патологией двигательного кортекса, приводит исследователей к выводу о том, что патологические изменения в верхних моторных нейронах при БАС чаще всего происходят по причине аксонопатии, сопровождаемой периферическим «отмиранием».

Известный с конца прошлого века опыт, полученный при использовании маркеров для макрофагов (Ince et al., 1996; Ince et al., 1998), позволяет предположить, что метод иммунного окрашивания с CD68 (или иными маркерами), возможно, является более чувствительным методом выявления изменений кортикоспинального тракта при отсутствии четкого доказательства миелинового побледнения. Подобные наблюдения требуют осторожности, учитывая степень, до которой бесчисленные поражения мозга, в том числе гипоксия, ассоциируются с повышенной активностью макрофагов и микроглии. Подтверждение неявной кортикоспинальной патологии следует интерпретировать лишь в случаях с типичным во всех иных отношениях молекулярным патологическим доказательством наличия БАС или болезни моторного нейрона (БМН), когда паттерн микроглиального окрашивания сосредоточен в участках белого вещества, о которых известно, что они подвергаются негативному воздействию при БАС, и при отсутствии подтверждения причины диффузной «неспецифической» микроглиальной активации. Включение подобных случаев, вероятно, сможет улучшить клинико-патологическую корреляцию между признаками расстройства верхних моторных нейронов и «патологией верхних моторных нейронов».

Нижние моторные (двигательные) нейроны. Гибель нижних моторных нейронов при БАС часто субъективно более выражена и заметна, чем это может быть верифицировано при помощи методов нейронального подсчета. Вероятно, две основные причины лежат в основе этого научного факта. Во-первых, сам механизм нейрональной дегенерации при БАС, по-видимому, происходит преимущественно за счет сокращения объема нейрона, так что тщательное исследование способно выявить пропорцию уцелевших небольших темных моторных нейронов (Hiranj, Iwata, 1978). Ранее также было показано, что эти нейроны демонстрируют многие биохимические свойства «программированной клеточной гибели», или апоптоза (Martin, 1999). Во-вторых, наблюдения на отдельных участках на любом спинальном уровне являются недостоверными из-за большой вариативности количества тел в общей совокупности моторных нейронов, присутствующих между одним участком и следующим за ним (Tomlinson et al., 1997). Вследствие этих причин наличие характерных спинальных (или бульбарных) телец включений моторных нейронов является убедительной составляющей общей патологической картины. Тем не менее аспекты подобной гибели моторных нейронов представляют интерес в понимании механизмов и динамики моторной нейрональной дегенерации.

Вероятность того, что гибель нейронов при нейродегенеративных заболеваниях может вызываться через механизм «программируемой гибели клеток», известный как апоптоз, вызывает стабильный интерес у ученых (Martin, 1999). Но здесь мы приведем только несколько комментариев к этому термину. Во-первых, вся концепция клеточной гибели часто представлена в виде выбора «один-или-другой» между некрозом и апоптозом, но подобная концепция не может применяться в отношении взрослой ЦНС. Показано, что глутаматергическая нейротоксичность может обладать морфологическими характеристиками в континууме некроза-апоптоза, в том числе «промежуточными формами», наделенными свойствами обоих режимов клеточной гибели (Portera-Cailliau et al., 1995). Во-вторых, в соответствии с общим опытом нейропатологов, исследовавших случаи БАС, классические апоптозные тела (подобные тем, которые рутинным образом встречаются в образцах опухоли мозга) не видимы. Напротив, наличие небольших сжатых моторных нейронов широко описывается в патологических отчетах по БАС, и они являются намного более вероятным кандидатом для морфологической «предыстории» итоговой или окончательной нейрональной гибели. Дальнейшее подтверждение возникновения нейронального сжатия, которое происходит до момента нейрональной гибели, подкрепляется работами с периферическими нервами: количественный анализ выявил систематическое сокращение аксональных диаметров, сжимающихся от крупных до средних калибров, что является более значимым и выраженным, чем общее падение абсолютной численности аксонов в нейронах моторных нервов при БАС. Данное наблюдение коррелирует с изменениями в вентральном (переднем) роге и подразумевает, что по мере того, как общая совокупность нейрональных телец (neuronal somata) сжимается, диаметры их аксонов также пропорционально сокращаются («аксодендритическое обрезание») (Martin, 1999).

Большинство исследований, пытавшихся количественно подсчитать утрату нижних моторных нейронов в поясничном утолщении, показывают среднюю потерю в 50% по сравнению с контрольными участниками сопоставимого возраста (Ince et al., 1995). Наиболее всеобъемлющие данные были собраны по 11 случаям, изучаемым группой B.E. Tomlinson и коллегами (данные были опубликованы в монографии Amyotrophic Lateral Sclerosis под редакцией R.H. Brown, V. Meininger, M. Swash, 2000). Эти случаи были подобраны в соответствии с локализацией патологического процесса в пояснично-крестцовом утолщении, используя 20 мкм срезы, которые в дальнейшем были подсчитаны из расчета на каждые 100 мкм (например, каждый пятый срез). Результаты представлены по оценкам общего количества нижних моторных нейронов по спинальному уровню L4, в сравнении с данными, полученными тем же методом по 65 контрольным случаям, в возрасте между 25 и 95 годами.

Здесь важно отметить следующее. Во-первых, данные по контрольным участникам изначально были опубликованы с анализом, указывающим, что нейрональное выпадение при естественном старении не начиналось до 65-летнего возраста (Tomlinson et al., 1977). Повторный анализ этого массива данных, выполненный с помощью компьютеризированного математического моделирования, показывает, что данные недостаточно убедительны, чтобы допускать разграничения в любой функции, задействованной для того, чтобы соответствовать данным. Таким образом, изначальная двухфазовая интерпретация обладает не большей достоверностью, чем, например, простая линейная модель, где нейрональная гибель начинается в третьем десятилетии жизненного цикла (Ince, Appleton, наблюдения не опубликованы). По этой причине контрольный массив данных показан с 95-процентными доверительными интервалами, с использованием метода простого линейного приближения к данным. Во-вторых, данные по БАС показывают очевидную обратно пропорциональную зависимость от возраста. Эти данные не достигают статистической значимости на уровне 95%, но могут указывать на то, что более молодые больные имеют тенденцию к более длительной выживаемости, что сопровождается пропорционально более высокой нейрональной гибелью, что, в свою очередь, обусловлено более высоким общим уровнем «приспособленности» на момент начала заболевания. Тот факт, что у некоторых больных сохраняется численность нейронов, сопоставимая с нормальными значениями, также иллюстрирует то, насколько переменна и изменчива может быть местная региональная вовлеченность в патологический процесс всего спинного мозга. Больные могут умереть от респираторной дисфункции в результате бульбарной или цервикально-торакальной патологии на той стадии, когда они еще могут передвигаться и поражены минимальной пояснично-крестцовой слабостью. Напротив, некоторые больные предстают с признаками патологии нижних конечностей, и у них развивается центростремительный паттерн спинальной вовлеченности, при котором рано развивается паралич нижних конечностей. При аутопсии региональная интенсивность гибели нейронов коррелирует с паттерном клинического заболевания, однако разграничений в отношении клеточной или молекулярной патологии у больных в пределах данного спектра не существует.

По-видимому, нет разницы в восприимчивости моторных нейронов и конечностей по сравнению с более медиально расположенными аксиальными моторными нейронами вентральных (передних) рогов. Однако две группы типичных во всех иных отношениях моторных нейронов характерным образом сохраняются в большинстве случаев:

a) крестцовое моторное ядро Онуфа-Онуфровича (ядро Онуфа), которое иннервирует мышцы тазового дна и причастные к ним сфинктеры (Ivata, Hirano, 1978); подобное патологическое сохранение коррелирует с задержкой мочевой и фекальных функций как с типичным клиническим проявлением на всем протяжении заболевания; и

b) моторные нейроны 3-й, 4-й и 6-й пар черепно-мозговых нервов, иннервирующих внешние окулярные мышцы, которые также характерным образом сохраняются. Это приводит к задержке здорового движения глаз, которая также является типичным признаком заболевания.