Читать книгу Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать - Артем Благодатский - Страница 30

Внеклеточный матрикс – динамический внеклеточный компонент организма, который постоянно изменяется в ответ на различные стимулы. Он подвержен существенным трансформациям в ходе старения организма. Его компоненты регулируют различные процессы, включая пролиферацию, выживание, дифференцировку и миграцию клеток.

Внеклеточный матрикс состоит из множества белков. Самые распространенные из них – коллаген и эластин. Они долгоживущие и, как следствие, особенно чувствительны к накоплению неферментативных модификаций и разрушению в результате ферментативного расщепления.

По современным представлениям, большинство продуктов посттрансляционных модификаций матричных белков в итоге превращаются в КПГ. Но остается еще много неясного о самом характере изменений, происходящих в матриксе. Например, продукт карбамилирования белков матрикса, гомоцитруллин, также часто встречается в стареющем матриксе и вносит свой вклад в изменение его функций⁶⁷. По мнению некоторых ученых, этот процесс может быть таким же весомым, как и гликирование⁶⁷.

Изменения белков матрикса в процессе старения очень сильно влияют на его функции, воздействуя на другие биологически активные молекулы. Так, активация сигнальных каскадов после взаимодействия КПГ с рецепторами RAGE приводит к многочисленным нарушениям функционирования клеток, в том числе к воспалительным и окислительным процессам с формированием порочных кругов.

Все эти изменения в старом внеклеточном матриксе могут напрямую влиять на его механическую и структурную роль. Запускаются такие процессы, как истощение пула стволовых клеток, клеточное старение, нарушение межклеточной коммуникации, возникают геномная нестабильность и дисфункция митохондрий.

Кроме того, возрастная дисфункция матрикса напрямую связана с такими патологиями, как нарушение целостности кишечного и гематоэнцефалического барьеров, фиброз, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. Предполагается, что старение внеклеточного матрикса может быть даже более важным, чем старение самих клеток, так как внутри клетки, в отличие от матрикса, существуют более эффективные механизмы восстановления и удаления поврежденных белков и органелл.

Состояние внеклеточного матрикса можно считать биомаркером старения. Образование в нем сшивок и КПГ – признак того, что возраст наступает на пятки. Хотя на данный момент маркеры старения широко не используются, КПГ (глюкозепан и др.) довольно перспективны с точки зрения оценки возрастного состояния организма. Созданное недавно командой Дэвида Шпигеля (David Spiegel) антитело, связывающееся с глюкозепаном, представляет собой еще один инструмент идентификации в организме КПГ¹³⁹.

Какие пути противодействия негативным последствиям старения матрикса предлагают ученые? На сегодняшний день их несколько. Это, например, разработка комбинации ингибиторов⁴¹ КПГ, которые синергетически работают на разных стадиях их образования. Сюда могут входить:

– соединения с трансгликирующей активностью – амадорины¹³⁴ и амадориазы¹³¹;

– хелаторы^{140, 141} (препараты по связыванию избытка ионов металлов);

– соединения, содержащие О-ацетильную группу для защиты белков от гликирования^{136, 137, 138}.

Также необходимо сфокусироваться на разработке разрушителей основного КПГ в внеклеточном матриксе – глюкозепана. Идеально было бы синтезировать небольшую молекулу или фермент, способные проникать между фибриллами коллагена и достигать своей цели – сшивок КПГ.