Читать книгу Атеросклероз - Аурика Луковкина - Страница 2

Согласно представлениям Аничкова Н. Н. и его школы начальная стадия атеросклероза характеризуется появлением на интиме артерий пятен и полосок, содержащих липиды. Они могут быть плоскими или слегка выступать над внутренней поверхностью артерий, расположены по ходу внутренней эластической мембраны, в субинтимальном слое и внутриклеточно. В очагах скопления липидов отмечаются одноядерные клетки, проникающие из просвета артерий и из неповрежденных участков сосудистой стенки. Клетки приобретают свойства амебовидных полибластов, накапливают в цитоплазме липиды и при прогрессировании процесса погибают, образуя жировые капли.

Согласно данной точке зрения отложение липидов в интиме сосудов является начальной фазой образования атеросклеротической бляшки. Общепринятой является следующая схема развития атеросклеротического процесса, состоящая из ряда стадий: липидное пятно (включает долипидную стадию и стадию липоидоза) – фиброзная бляшка (стадия липоскле– роза) – осложненные изменения (стадии атероматоза и атерокальциноза).

В долипидной стадии создаются условия для проникновения липидов в интиму. Вначале обнаруживаются очаговые микроповреждения эндотелия и изменения межуточной ткани, волокнистых и клеточных структур. Чаще всего они появляются в местах бифуркаций и изгибов артерий или в области отхождения сосудов от аорты. Появляются признаки повышения проницаемости эндотелиальных клеток в виде их набухания, формирования кавеол и расширения межклеточных каналов, обусловливая очаговый серозно-фибринозный отек интимы. Все это способствует в дальнейшем липоидной инфильтрации внутренней поверхности артерий. По продолжительности долипидная стадия у разных людей неодинакова и зависит от способности протеолитических и липолитических ферментов, находящихся в интиме, растворять и выводить продукты нарушенного обмена. При истощении активности данных ферментов процесс переходит в следующую стадию – стадию липоидоза.

Она начинается с накопления в интиме апо-b-липопротеинов в комплексе с иммуноглобулинами, а также фибрина, образования комплексов атерогенных липопротеинов с глюкозаминогликанами межуточной ткани, что сочетается с изменением аминокислотного состава эластина и ведет к набуханию эластических волокон, фрагментации внутренней эластической мембраны, разволокнению и набуханию внутренней оболочки сосудов.

При этом активизируются гладкомышечные клетки интимы, начинающие поглощать липиды и трансформироваться в ксантомные клетки.

В этот период жировые пятна желтого, светло-желтого или белого цвета уже видны макроскопически довольно отчетливо Если внимательно осмотреть участок интимы в долипидный период, то макроскопически он будет выглядеть как полупрозрачный желатинозного вида, иногда розоватого цвета участок овальной или круглой формы, диаметром до 1,5–5 мм, располагающийся изолированно или среди жировых пятен. Микроскопически это будет отечный участок, имеющий вид пузыря; волокнистые структуры и клеточные элементы в интиме здесь оказываются разъединенными жидкостью, содержащей белок, белково-липидные комплексы, что свидетельствует об их возникновении вследствие инсудации плазмы.

Выпавшие нежные нити фибрина можно видеть гистологически в отечной жидкости. Наблюдаются изменения коллагеновых и эластических волокон: их набухание, истончение, фрагментация, контуры их делаются неровными, как бы размытыми. В зоне отека бывает умеренная пролиферация гладкомышечных клеток.

Вернемся, однако, еще раз к липоидозу артерий, то есть к липидному пятну. А. А. Мясников отмечает, что липоидные пятна появляются в артериях с раннего детства.

Так, уже в первом полугодии жизни они появляются в некоторых секционных случаях.

У детей старшего возраста липоидоз встречается чаще и становится более интенсивным и распространенным. Раньше всего липоидные пятна появляются в аорте (чаще – на задней стенке).

У детей в возрасте до 1 года жировые пятна и полосы на интиме аорты находят примерно в 50 % случаях. В венечных артериях сердца липоидоз встречается с 10–15 лет, а в артериях мозга – значительно позже, в конце третьего десятилетия жизни.

Известно, что чаще и раньше всего липоидоз наблюдается по ходу главных стволов, позже – в разветвлениях, где он и выражен слабее. Локализация липидных пятен, в артериальной системе, таким образом, во многом зависит от гемодинамических условий: она сильнее и чаще выражена в тех местах, которые подвергаются наибольшему физическому воздействию: давление крови на артериальную стенку или растяжение последней. Очевидно, что эта связь локализации липоидных пятен с интенсивностью тока крови определенно указывает на инфильтративное происхождение пятен, то есть липиды откладываются в стенках сосудов, поступая из крови. Идея о местном образовании столь сложного продукта, как холестерин, представляется маловероятной.

После образования жировых пятен, то есть стадии липоидоза, по мере прогрессирования процесса в участках отложения липопротеидов разрастается молодая соединительная ткань – развивается липосклероз. Созревание соединительной ткани ведет к образованию фиброзных бляшек. Этому способствуют различные механизмы, в частности, вследствие функциональных или структурных нарушений эндотелия на поверхности интимы в местах скопления липидов может произойти агрегация тромбоцитов или выпадение нитей фибрина, что, вместе взятое, является началом фибропластического процесса.

Организация пристеночных отложений фибрина сама по себе часто является отправным пунктом в образовании фиброзных бляшек, тем более что в подлежащих тканях при этом имеют место также метаболические нарушения со стороны миогенных клеток и межуточного вещества интимы.

Дальнейшее прогрессирующее накопление липидов может быть обусловлено тем, что причины, его вызвавшие, не смогли быть устранены и продолжают оказывать свое действие. О этом косвенно говорит уменьшение активности, или даже полное исчезновение окислительных ферментов в области начальных жировых накоплений. Угнетение окислительно-восстановительных ферментов сопровождается также уменьшением АТФ-азной активности, связанной с транспортом, накоплением, метаболизмом липидов, что в свою очередь нарушает процесс активации жирных кислот перед их окислением. В результате этого изменяется метаболизм гладкомышечных клеток сосудов, и они теряют способность утилизировать поступающие жиры, которые по мере гибели клеток попадают в окружающие ткани, где они располагаются в основном веществе и вдоль эластических волокон. Высвободившиеся экстрацеллюлярные липиды, фибриноген, пропитывают бляшку, а выпавший фибрин оказывает фибропластическое, склерозирующее действие. Вокруг очага липоидоза возникает зона соединительной ткани, богатой клеточными элементами, вновь образованными сосудами, коллагенами и эластическими волокнами, которая, окружая зону поражения, отделяет ее от просвета сосуда. По мере созревания соединительной ткани количество клеточных элементов уменьшается, а коллагеновые волокна утолщаются, гиалонизируются. Возникает типичная фиброзная бляшка, состоящая из бедной клеточными элементами грубой соединительной ткани, эластических волокон и того или иного количества жировых масс с кристаллами холестерина в центре. Итак, отложение липоидов предшествует развитию бляшек, и по теории Н. Н. Аничкова, именно из липоидных пятен в дальнейшем развиваются соединительнотканные уплотнения (бляшки).

Стадия атероматоза характеризуется распадом в зоне бляшки липоидов, коллагеновых волокон, а также мышечных и ксантомных клеток. В результате образуется полость, содержащая жиро-белковый детрит (атероматозные массы) и отделенная от просвета сосуда прослойкой соединительной ткани, которая играет роль как бы покрышки бляшки.

Прогрессирование атероматоза приводит к осложненным поражениям сосудов – кровоизлияниям в бляшку, разрушению ее покрышки и образованию атероматозных язв. Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва – служить основой для образования тромбов. Завершающей стадией атеросклероза является атерокальциноз – отложение в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань солей кальция.

Только что описанная последовательность развития атеросклероза (липоидоз с последующим образованием бляшек) оспаривается разными авторами. Так, Wilens, описывая скопление липоидов по краям бляшек, как более свежих, так и старых – обызвествленных или изъязвленных, предположил, что накопление липоидов не связано с формированием бляшек и является вторичным или параллельным процессом. Еще один, немецкий ученый Meyer, являющийся решительным противником холестериновой теории атеросклероза, указывал, что атеросклеротические бляшки располагаются в связи с местными нарушениями структуры артерий или с гемодинамическими условиями вне зависимости от предшествовавшего липоидоза интимы.

Самым серьезным возражением против взгляда, объединяющего процесс образования липоидных пятен и развития атеросклеротических бляшек, служит указание на значительный разрыв во времени между началом отложения в артериальных стенках липоидов (практически с детского возраста) и началом развития атеросклеротических бляшек (обычно в зрелом возрасте). Липоидные пятна появляются в молодые годы, отнюдь не приводят со сколько-нибудь постоянной закономерностью к реактивным соединительнотканным изменениям стенки сосудов (хотя иногда и могут ими сопровождаться); во всяком случае они могут длительное время сохраняться как липоидные инфильтраты, не превращаясь в бляшку. Более того, известно, что часто липоидные пятна, возникающие в детском возрасте, могут в дальнейшем самостоятельно рассасываться, исчезать. Учитывая этот часто отмечаемый разрыв во времени между липоидозом и атеросклерозом, Meyer утверждал, что новообразование соединительной ткани не находится в причинной связи с липоидозом, а появление липоидов в бляшках нужно считать «вторичным и соподчиненным процессом». А. Л. Мясников предполагает, что липоидоз, очевидно, можно рассматривать как одно из проявлений пре– склеротического состояния. Длительное и доброкачественное течение липоидоза с периодами ослабления, и даже обратного развития, сменяющимися новыми волнами липоидных отложений, видимо, отражает общее течение метаболических процессов в организме.

Итак, трактовка начальных изменений в морфогенезе атеросклероза неоднозначно рассматривается специалистами разных стран. И хотя более общепринятой теорией считается, что липоидоз – характерный и важнейший этап данного заболевания, остаются сомнения, обязателен ли он для формирования в целом атеросклеротического процесса.

Также до конца не ясен гистогенез фиброзной основы и покрышки бляшки, с которым тесно связаны вопросы прогрессирования атеросклероза, механизм образования атеромы. А. М. Вихерт отмечает, что несмотря на то что утвердилось мнение, будто образование атером связано с продолжающимся поступлением сюда липидов крови, остается неясным, почему и под влиянием каких механизмов происходит проникновение липидов через фиброзную покрышку бляшки, ведь в большинстве случаев следы их прохождения отсутствуют. Вызывает недоумение также тот факт, что липиды крови устремляются именно в атерому, проникая через довольно плотную фиброзную покрышку, и вместе с тем отсутствуют или имеются в незначительном количестве в низменной интиме, прилежащей к атероматозной бляшке. А. Н. Климов объяснял увеличение размеров бляшки по причине накопления в ней липидов, поступающих, видимо, из прорастающих в нее сосудов. А. М. Вихерт с соавторами возражали против такого объяснения, учитывая, что количество сосудов не может быть настолько велико, чтобы обусловить обильное накопление липидов в бляшке. Он предложил взять за основу в теории атерогенеза активный процесс, протекающий при непосредственном участии гладкомышечных клеток далее: сосудов и являющийся непосредственным продолжением начальных изменений, характерных для образования липиднофиброзной бляшки, где всегда имеются свободно находящиеся липиды, высвободившиеся при гибели перегруженных гладкомышечных клеток. Далее, к периферии эти же клетки будут находиться в разных стадиях накопления липидов. Если же в силу каких-то причин процессы пролиферации, ожирения и последующей гибели клеток гладкомышечного аппарата будут продолжаться, то соответственно, будет увеличиваться центральное ядро свободных липидов, что и приведет к образованию атеромы.

Иначе говоря, согласно этой гипотезе, формирование атеромы не является массивным накоплением липидов из тока крови, а обусловлено и связано с активной деятельностью гладкомышечных клеток, пролиферация которых с последующим накоплением липидов является, очевидно, исходной в атеросклеротическом процессе. Условно процесс формирования атеромы можно рассматривать как своеобразную секреторную деятельность гладкомышечных клеток артериальной стенки с гибелью их в финальной стадии.

О причинах возникновения этого явления выдвигались разные теории. Вот некоторые из них. R. Jachison и H. Gotto пытались решить эту проблему на молекулярном уровне. Они считали, что под влиянием холестерина изменяется плотность клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к изменению мембранного и клеточного метаболизма и является стимулом к пролиферации этих клеток и усилению связывания липопротеидов.

Другой механизм размножения гладкомышечных клеток предложили R. Rоss и J. H. Glomset. Как основу процесса пролиферации данных клеток они предложили рассматривать различные повреждения эндотелия артерий с последующим осаждением в этом месте тромбоцитов. Закрывающие повреждения эндотелия тромбоциты высвобождают вещество, стимулирующее размножение гладкомышечных клеток медии с последующим проникновением их в интиму. Эти гладкомышечные клетки, проникшие в интиму, образуют на ограниченных участках последней скопления в виде «подушек». В последующем гладкомышечные клетки подвергаются ожирению с образованием липидного пятна.

Авторы, открывшие это вещество, назвали его фактором размножения из тромбоцитов; он выделен, и установлена его белковая природа. Данные R. Ross и J. H. Glomset были подтверждены как в условиях эксперимента на животных, так и в опытах in vitro в культуре тканей другими исследователями.

Немалый интерес вызвала так называемая «мутагенная моноклональная теория», выдвинутая E. P. Benditt и J. M. Bеnditt. Они исходили из того, что гладкомышечные клетки фиброзных бляшек всегда гомозиготны и гомогенны по своему клеточному составу и, очевидно, происходят из одного клона клеток, а возможно, из одной-единственной гладкомышечной клетки и являются моноклональными (и действительно, подтверждено, что 80 % гладкомышечных клеток являются моноклональными). В связи с этим очевидно предположение, что под влиянием каких-либо повреждений происходит мутация одной гладкомышечной клетки и начинается пролиферативный процесс, приводящий к фиброзной бляшке. Здесь авторы проводят аналогию между опухолями доброкачественной природы (таких как леймомиома) и фиброзной бляшкой, считая, что их гипотеза может объяснить многие неясные вопросы атеросклероза, в частности несовпадения в локализации липидных пятен и фиброзных бляшек; позволяет также рассматривать некоторые факторы риска с точки зрения их мутагенного воздействия.

Рис. 1. а) Здоровая артерия: 1 – внутренний проход крови, 2 – мышечная оболочка артерии, 3 – наружный слой артерии; б) Артерия со значительным отложением холестерина на стенках и с узким проходом крови

Но несмотря на общие теории, так или иначе пытающиеся объяснить противоречия и неоднозначность этапов единого атеросклеротического процесса, все они требуют дальнейшего тщательного изучения и обоснования, так как ни одна из них до конца не выявляет механизма пролиферации гладкомышечных клеток, как и не дает абсолютного ответа на вопрос о причинах повреждения эластических элементов стенок сосудов.

А по всей видимости, именно эти два слагаемых – повреждение эластики и пролиферация гладкомышечных клеток артерий являются основой единого процесса перестройки сосудистой стенки, что и играет первостепенную роль в атерогенезе; накопление же липидов в ней является вторичным и не облигатным процессом.

Таким образом, подытоживая все выше перечисленное, можно думать, что сущность атерогенеза на данный момент может рассматриваться как слагаемое различных факторов, действующих в первую очередь на эластический каркас артерий, вызывая расщепление или деструкцию его, а также на гладко-мышечные клетки, пролиферация которых часто является репаративной, или компенсаторной реакцией на повреждение эластики. Заканчиваются эти нарушения отложением липидов, которые по еще не до конца ясным причинам начинают накапливать пролиферирующие гладкомышечные клетки. То есть, некоторые неясные вопросы морфогенеза данного заболевания еще ждут своего разрешения.