Читать книгу Бонусные годы. Индивидуальный план продления молодости на основе последних научных открытий - Дмитрий Веремеенко - Страница 13

Гренландская полярная акула (рис. 9) – холоднокровная рыба, которая обитает в водах Северной Атлантики, максимальная зарегистрированная длина представителя этого вида составляет 6,4 м [119, 120].

Рис. 9. Гренландская акула [121]

Эта самая холодолюбивая из всех акул обитает в самых северных широтах. Температура в местах ее обитания от -0,6 до +12 °C. Наблюдения показали, что средняя продолжительность жизни гренландской полярной акулы достигает как минимум 272 лет, что делает ее долгожителем-рекордсменом среди позвоночных. Возраст самой большой акулы (длиной 502 см) исследователи оценили в 392 ± 120 лет [122, 123]. В 2010–2013 годах ученые проводили измерения длины туловища и радиоуглеродный анализ хрусталика глаза 28 гренландских акул. Оказалось, что самая длинная из них (более 5 м) родилась 272–512 лет назад (гренландская акула, как считается, в среднем растет каждый год на 1 см). Такую высокую продолжительность жизни акул объясняют низким метаболизмом (например, половой зрелости самки достигают в 150 лет), в том числе из-за проживания в очень холодной среде обитания [122].

Взглянув на список животных-долгожителей, можно обнаружить климатическую закономерность. Большинство из них живут в холоде. Это справедливо в первую очередь для холоднокровных животных, например моллюска Arctica islandica и гренландской акулы, которые не умеют регулировать температуру тела изнутри. Но даже теплокровные позвоночные, казалось бы, специально научившиеся постоянно себя подогревать, все равно будто стремятся найти место похолоднее, чтобы жить дольше. В качестве примера можно вспомнить гренландского кита. Или того же голого землекопа, который почти стал холоднокровным, зарывшись обратно глубоко под землю. Теперь его постоянная температура тела около 33 °C, что значительно ниже, чем у его родственников-грызунов [124].

Возможно, это вдохновит кого-либо искать способ жить в более холодной среде – раздеваться в холодном помещении, спать без одеяла и одежды, закаляться в надежде жить дольше. Задам вопрос читателю, не хочет ли он подождать, пока эффективность проживания в холодном помещении для увеличения продолжительности жизни человека проверят в клинических исследованиях?

Кто-то подумает, что нет времени ждать доказательств, и так все очевидно. Сидит человек, мерзнет. И тут прилетают достоверные результаты исследования не про акул, а про людей с заключением, что продление жизни холодом отменяется. Все напрасно?

Давайте порассуждаем. Человек относится к млекопитающим, у которых температура тела относительно постоянная. Например, стандартная температура поверхности тела лабораторных мышей колеблется в пределах 20–26 °C. Это ниже комфортной для этих животных температуры 30–31 °C. В лабораторных условиях мыши испытывают умеренный хронический холодовой стресс, активирующий теплообразование для поддержания нормальной температуры тела, он подавляет противоопухолевый иммунный ответ и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125]. Как проживание в прохладном помещении отразится на продолжительности жизни людей и на риске развития рака, пока непонятно. Но очевидно, что без проверки нельзя транслировать связь условий проживания и продолжительности жизни холоднокровных животных на человека.

Вероятно, каждый наблюдал, как пожилые люди любят тепло. А если молодой человек недостаточно тепло одет в холодное время года, то они волнуются. Может, это не напрасно? А может быть, закалять бабушек? Глядишь, и болеть меньше станут, здоровье улучшится. На самом деле организм наших бабушек и дедушек так защищает себя от смерти. Они себя так лучше чувствуют, и вот почему. В процессе старения артерии человека теряют эластичность из-за деградации внеклеточного матрикса (среда, которая окружает клетки организма). Теряется их способность достаточно растягиваться. У пожилых людей в отличие от молодых утрачивается способность адекватно регулировать артериальное давление в прохладном помещении из-за более жестких артерий. Вероятно, это один из факторов того, что в холодные зимние месяцы наблюдается максимальная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно среди пожилых. Для проверки данной гипотезы сотрудники Института сердца и сосудов штата Пенсильвания провели эксперимент. Был использован специальный костюм, который покрывал все тело испытуемых за исключением рук, ног и головы. Костюм наполняли водой с помощью насоса. Сначала температура воды в костюме была на уровне 35 °C в течение 6 минут. Эта температура немного выше температуры поверхности кожи в термонейтральном помещении. Затем воду охлаждали до 15–18 °C в течение 20 минут. Охлаждение было мягким, не вызывало дрожательного рефлекса, снижения внутренней температуры тела, а охлаждало только кожу. Ни один испытуемый не назвал процесс охлаждения болезненным. Для участия в данном эксперименте взяли две группы людей. Все испытуемые были здоровыми, не курили, с нормальным артериальным давлением (менее 140/90 мм рт. ст.), не принимали никаких лекарственных препаратов: в первой группе было 12 человек, средний возраст которых составлял 25 лет, во вторую группу вошли 12 человек со средним возрастом 65 лет.

Поверхностное охлаждение кожи вызывало повышение систолического артериального давления у всех участников. Замечено, что у пожилых пациентов повышение систолического артериального давления было в 2 раза выше, чем у молодых, – в среднем на 20–25 мм рт. ст. Анализ результатов этого эксперимента показал, что у людей с возрастом наблюдается более выраженная реакция на снижение внешней температуры тела из-за того, что их артерии становятся более жесткими. Это также может помочь объяснить, почему симптомы и тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний усиливаются в ответ на воздействие холодом [126].

Вот и получается, как в анекдоте. «Мой дед в свои 90 лет каждое утро и зимой, и летом в одних трусах выходил на пробежку, а потом два ведра холодной воды на себя выливал, мы с бабкой замучились его лечить».

Хотя уже известный нам австралийский биолог и профессор генетики Дэвид Синклер, вероятно, не согласится с тем, что холод может сократить продолжительность жизни человека. В своей книге он описывает эксперимент с мышами, которым понизили температуру тела, внедрив в их гипоталамус (структура мозга) копии гена UCP2, который кодирует белки, участвующие в регуляции температуры [127]. В результате температура в гипоталамусе повысилась, в ответ температура тела снизилась на полградуса. В результате продолжительность жизни самок увеличилась на 20 %, в то время как самцов – только на 12 %. Дэвид Синклер в своей книге «Жизненный план, или Революционная теория о том, почему мы стареем и возможно ли этого избежать» советует мерзнуть [128]. Однако он описывает исследования на мышах, температуру тела которых понижали с помощью генетических вмешательств. Как мы рассматривали выше, если поместить нормальных мышей в среду с пониженной температурой, то температура тела не снижается, поскольку включаются компенсаторные механизмы поддержания ее постоянства. Это сопровождается холодовым стрессом и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125], а также может повышать риск фиброза сердечной мышцы и смерти от узелкового периартериита у крыс [129–131]. Узелковый периартериит – воспалительное поражение стенки артерий с образованием расширений, ведущее к прогрессирующей недостаточности органов. Мыши и крысы относятся к теплокровным животным, как и человек. Их тело вырабатывает тепло, система терморегуляции поддерживает постоянство температуры тела в значительной степени независимо от условий окружающей среды. Температура тела теплокровных животных остается практически неизменной на протяжении всей жизни.

То есть если бы Дэвид Синклер предложил генную терапию для снижения температуры тела человека, то в этом была бы логика. Но попытка немного померзнуть не даст эффекта увеличения продолжительности жизни, поскольку температура тела человека благодаря системе терморегуляции все равно не снизится, если, конечно, не допустить переохлаждения. А вот риск для здоровья при переохлаждении не исключен. При этом Синклер и сам пишет в своей книге: «Я понятия не имею, полезно ли это для меня самого».

А вот еще один аргумент в пользу того, что результаты удачных экспериментов на животных нельзя автоматически применять к человеку: обычно в отличие от исследований среди людей качество экспериментов на животных значительно хуже контролируется. В результате открывается еще больше возможностей для фальсификаций и повышается вероятность нарушений при проведении таких экспериментов. В итоге более 70 % исследователей пытались и не смогли воспроизвести эксперименты других ученых и более половины исследователей не смогли воспроизвести свои же собственные эксперименты [132]. Как думаете, почему?

А что, если все же рискнуть? Если у человека, например, рак крови и некогда ждать проверки эффективности и безопасности потенциального лекарства на людях, а уже есть хорошие результаты лечения животных? Вещество под кодовым названием 1ТСМ1412, разработанное немецкой компанией TeGenero, было перспективным для лечения рака крови, ревматоидного артрита и других заболеваний, связанных с нарушением работы иммунной системы. Исследования на мышах и макаках не выявили никаких побочных эффектов [133, 134]. В 2006 году шесть добровольцев в испытании I фазы препарата 1ТСМ1412 были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в тяжелом состоянии [133]. У них наблюдались сильный жар и боль во всем теле – цитокиновый шторм (потенциально смертельная реакция иммунной системы) [135]. Их лица распухли, пальцы рук и ног почернели и начали отмирать, одному из пострадавших пришлось впоследствии их ампутировать. У одного добровольца отказали сердце, печень и почки, и он больше двух недель пролежал в коме. Позже были найдены неизвестные ранее различия в работе иммунных систем человека и макаки [136].

Другое средство, ВИА 10-2474, разрабатываемое португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. S. A., должно было пополнить класс обезболивающих лекарств. В 2016 году во время клинического исследования I фазы у одного из добровольцев констатировали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был причинен необратимый ущерб [137–140]. ВИА 10-2474 было проверено в исследованиях на разных животных, и опасных побочных эффектов не было отмечено. Основной механизм действия вещества ВИА 10-2474, вызвавшего острое поражение нервной системы, по состоянию на 2017 год оставался неизвестным [141]. Расследование комитета Национального агентства по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения Франции показало, что в доклинических исследованиях несколько обезьян все же умерли [142, 143], что не было зафиксировано в протоколе исследования [144].

Допустим, перспективное лекарство уже успешно прошло I фазу клинических исследований на безопасность. Каковы шансы, что средство пройдет испытания на эффективность и безопасность во II и III фазах и будет зарегистрировано как новое лекарство? В среднем это один шанс из пяти. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности среди пожилого населения. Если проводят испытание перспективного лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у человека, то его шансы пройти регистрацию равны 8,7 % [103].

После успешного прохождения III фазы клинических испытаний препарат может быть зарегистрирован и продаваться как лекарство. Но на этом история не заканчивается.

Существует IV фаза клинических испытаний – постмаркетинговые исследования, которые проводятся после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности уже при длительном применении в различных дозировках у различных групп пациентов. Часто лекарство, показавшее хороший профиль безопасности в клинических исследованиях, оказывается не таким уж безопасным по итогам постмаркетинговых исследований.

Например, препарат, угнетающий работу иммунитета, даклизумаб был одобрен в 2016 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Рассеянный склероз – это заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон клеток головного и спинного мозга. Однако уже в марте 2018 года специалисты Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора и Европейского агентства по лекарственным средствам приступили к срочному пересмотру данных о безопасности даклизумаба. Решение было принято после анализа 12 сообщений о развитии у принимавших его пациентов тяжелых воспалительных заболеваний головного мозга [145]. Было предписано немедленно остановить распространение и отозвать лекарство с рынка, а также связаться с пациентами, его принимающими, чтобы остановить прием и предложить альтернативное лечение [146].

И все же если нет времени ждать доказательств эффективности и безопасности лекарства, то стоит ли рискнуть? Вероятно, если есть альтернативное лечение, а также если заболевание не смертельно с вероятностью, близкой к 100 %, то рисковать не стоит. Иное дело, если терять нечего, а лечение дает шанс, – тогда риск может быть оправдан.