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2. ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES DEL DIAGNÓSTICO EN ONCOLOGÍA

DANIEL ERNST Y JOSÉ PEÑA

Conceptos clave

El diagnóstico del cáncer debe evaluar al paciente en forma integral, considerando su estado funcional y comorbilidad, entre otros; asimismo, caracterizar la enfermedad neoplásica en sí, tanto del punto de vista biológico como anatómico.

Los pilares fundamentales del diagnóstico en oncología son la evaluación clínica, mediante anamnesis y examen físico, las imágenes, el laboratorio (ej. marcadores tumorales) y la anatomía patológica.

El diagnóstico de cáncer se confirma con una biopsia, que puede obtenerse por diversas técnicas. La anatomía patológica aporta tanto para confirmar el cáncer como para determinar su origen, y asimismo algunos biomarcadores predictivos (para predecir la respuesta a tratamientos) y pronósticos (para estimar la evolución del paciente a largo plazo).

La etapificación del cáncer es una estimación de la carga de enfermedad neoplásica al diagnóstico, útil para definir pronóstico y habitualmente el tratamiento. Puede hacerse en forma clínica, usando examen físico e imágenes, o patológica, usando resultados de biopsias.

El screening poblacional de cáncer tiene como objetivo detectar cánceres en población asintomática; busca diagnosticar la enfermedad en etapa temprana y así mejorar su pronóstico.

Proceso diagnóstico en cáncer

Implica evaluar tanto al paciente con cáncer como a su enfermedad neoplásica propiamente tal. Básicamente, antes de proponer un tratamiento para un paciente oncológico se debe confirmar el diagnóstico, y, asimismo, determinar la extensión de la enfermedad, no sin antes definir la factibilidad de efectivamente tratarlo, lo cual considera distintos factores enumerados a continuación.

Evaluación del paciente oncológico

Dentro del diagnóstico de cáncer, tanto para definir el manejo como para estimar el pronóstico, se debe evaluar al paciente en forma integral, considerando su edad, comorbilidades, función de órganos, red de apoyo, actitudes y preferencias, etc.

Una parte de vital importancia es estimar su capacidad funcional, vale decir para efectuar actividades de la vida diaria. Este es un factor aplicable en forma transversal a distintas neoplasias, muy importante en oncología para estimar pronóstico y para determinar factibilidad de tratamientos: mientras peor es el estado funcional, es menor la tolerancia a los tratamientos contra el cáncer y puede disminuir drásticamente la utilidad de aplicarlos. Existen varias escalas: la de Karnofsky es más rigurosa, mientras que la escala ECOG / OMS es más utilizada por su simplicidad y se muestra en la (TABLA 2-1):

TABLA 2-1.

ECOG 0	Asintomático, capaz de actividad normal.
ECOG 1	Sintomático, pero puede desempeñar trabajos ligeros.
ECOG 2	Sintomático, no puede trabajar, en cama <50% del día.
ECOG 3	En cama >50% del día, requiere ayuda para la mayoría de las actividades.
ECOG 4	En cama 100% del tiempo, requiere ayuda para todas las actividades incluida la alimentación.

Se acepta que, salvo excepciones (ej. tumores de células germinales, leucemia, linfoma), la mayor parte de los pacientes en ECOG 3 o 4 no son candidatos a recibir tratamiento con quimioterapia citotóxica y la utilidad de ciertos tratamientos con radioterapia para ellos es también discutible (ej. radioterapia para metástasis cerebrales). No obstante, algunos tratamientos antineoplásicos de baja toxicidad sí pueden indicarse (ej. terapia endocrina).

Diagnóstico de cáncer

El diagnóstico de cáncer integra múltiples factores: clínica, imágenes, laboratorio (ej. marcadores tumorales) y estudio de anatomía patológica (obtención de biopsia). Como ya se dijo, inicialmente, se debe confirmar el diagnóstico y, además, determinar la extensión de la enfermedad, definiendo la “etapa”.

I. CLÍNICA

Las manifestaciones clínicas del cáncer son producto de:

a. Extensión local y a distancia de la enfermedad: El crecimiento del tumor o de sus metástasis es la causa más frecuente de las manifestaciones clínicas del cáncer, generalmente por alteraciones mecánicas (por ejemplo: obstrucción, sangrado, masa palpable).

b. Fenómenos paraneoplásicos: Son causados por un cáncer, pero no producto del crecimiento del tumor ni de sus metástasis (Ver capítulo “Síndromes paraneoplásicos”); se explican por la liberación de sustancias bioactivas por parte del tumor (ej. hormonas, péptidos, citokinas) o bien por un mecanismo inmune, al existir reactividad cruzada entre el tumor y tejidos normales (ej. miastenia gravis). Tumores frecuentemente responsables de dichos fenómenos son el cáncer pulmonar de células pequeñas y las enfermedades linfoproliferativas (ej. linfomas). Los síntomas generales del cáncer son inespecíficos e incluyen baja de peso, fiebre, sudoración, anorexia, fatiga, etc. Habitualmente se observan en pacientes con enfermedad avanzada y tienen un mecanismo paraneoplásico de producción.

II. IMÁGENES

Son fundamentales para la caracterización de muchos tumores, pero además pueden ayudar en la obtención de la biopsia (ej. punción bajo Tomografía Computada o TC, ver FIGURA 2-1). Las imágenes contribuyen en la etapificación clínica al diagnóstico (Ver más adelante) y asimismo para sospechar recurrencias; en ese sentido el aspecto de ciertas metástasis puede ayudar a acotar el diagnóstico diferencial: por ejemplo, lesiones hipervasculares orientan, entre otros, a cáncer renal, hepatocarcinoma y cáncer tiroideo.

Por otro lado, en pacientes con cáncer avanzado, las imágenes permiten evaluar la respuesta a los tratamientos, para lo cual uno de los sistemas más frecuentemente utilizados es el “RECIST” (Criterios para evaluación de la respuesta en tumores sólidos); este se basa tanto en el número como en las dimensiones de las lesiones que son medibles en forma reproducible. Una imagen radiológica obtenida luego de un tiempo determinado de tratamiento se compara con una imagen basal, para definir si la enfermedad está estable, ha progresado o tiene respuesta a la terapia. Para más detalles ver capítulo siguiente, “Imágenes en oncología”.

FIGURA 2-1 • PUNCIÓN BAJO TC DE LESIÓN PULMONAR SOSPECHOSA.

Imagen cortesía de Dra. Marta Campos.

III. LABORATORIO

a. El laboratorio general del paciente oncológico es inespecífico y, de ser normal, no descarta la presencia de cáncer. Dentro de los exámenes generales, la LDH y el ácido úrico altos orientan a neoplasias de alto recambio. La hipercalcemia puede verse en casos de cáncer, habitualmente metastásico, de distintos orígenes, más frecuentemente cáncer de mama, pulmón, linfoma y mieloma múltiple. Las metástasis en el hígado alteran las pruebas hepáticas, pudiendo llegar a producir insuficiencia hepática, si son masivas. Las fosfatasas alcalinas se elevan en caso de metástasis óseas en la mayoría de los tumores sólidos, pero característicamente no lo hacen en mieloma múltiple, una neoplasia del tejido hematopoyético.

b. Marcadores tumorales: Aunque tienen múltiples causas de elevación, algunas de ellas no oncológicas, los marcadores tumorales pueden ser útiles para el diagnóstico y/o seguimiento de los pacientes con algunas neoplasias, si se usan en el contexto clínico adecuado. La TABLA 2-2 muestra los más frecuentemente utilizados.

IV. TOMA DE BIOPSIA

Existen diversas opciones del punto de vista de la técnica a utilizar:

a. Punción con aguja fina para citología: Obtiene células sueltas. Es de bajo costo y simple de realizar. Los resultados son rápidos, permite orientar al diagnóstico de cáncer, pero para la mayoría de los cánceres se considera un método insuficiente al no permitir un estudio histológico acabado.

b. Punción con aguja core (tru-cut): Obtiene una muestra de tejido para estudio histológico. También es simple de realizar, pero más costosa que la punción con aguja fina. Requiere fijación de la muestra en formalina, por lo cual los resultados son más lentos. Puede hacerse guiada por imágenes, ya sea bajo ecotomografía, tomografía computada o mamótomo (“Biopsia estereotáxica” de lesiones mamarias) (FIGURA 2-2).

TABLA 2-2.

MARCADOR	TEJIDO	CÁNCER EN EL QUE SE USA
CA 19-9	Bilio-pancreático	Páncreas
Antígeno Carcinoembrionario (CEA)	Adenocarcinoma	Colon
CA 125	Serosas-epitelio celómico	Ovario
Antígeno prostático (APE)	Próstata	Próstata
Gonadotrofina coriónica humana (bHCG)	Placenta	Tumores de células germinales (TCG) Enfermedad trofoblástica
Alfa fetoproteína (AFP)	Fetal	TCG Hepatocarcinoma
CA 15-3	Mucina	Mama
Cromogranina A (CgA)	Neuroendocrino	Tumores neuroendocrinos de distintos orígenes (ej. intestinales, pulmonares, etc.)

c. Biopsia incisional: Se toma una muestra pequeña de una lesión para confirmar el diagnóstico, antes del tratamiento definitivo (ej. resección amplia, radioterapia, etc.). Como ejemplos están la resección de un trozo de tumor cutáneo para documentar su histología antes de tratarlo, o de un trozo de un tumor profundo de partes blandas, en que no se haya logrado obtener una muestra satisfactoria con aguja.

d. Biopsia excisional: Se extirpa la lesión con un margen mínimo de tejido sano. Muy importante, este tipo de biopsia no reemplaza en ningún caso al tratamiento local definitivo. Por ejemplo, una biopsia excisional que confirma melanoma debe verse seguida por ampliación de márgenes y eventual estudio de linfonodo centinela vs. disección de linfonodos regionales (Ver capítulo “Melanoma”). En ocasiones puede hacerse guiada por imágenes, como por ejemplo en sospecha de cáncer de mama, donde primero se marca bajo rayos la zona sospechosa y luego esta se reseca en pabellón (“Biopsia radioquirúrgica”, FIGURAS 2-3 Y 2-4).

FIGURA 2-2 • PUNCIÓN CON AGUJA CORE.

Imagen cortesía de Dr. Mauricio Camus.

FIGURA 2-3 • PIEZA QUIRÚRGICA DE MASTECTOMÍA PARCIAL, CON MÁRGENES IDENTIFICADOS CON HILOS, PARA QUE EL PATÓLOGO PINTE CON SEIS COLORES DISTINTOS CADA CARA DE LA MUESTRA, Y PUEDA INFORMAR LA DISTANCIA DEL TUMOR A CADA UNO DE LOS MÁRGENES.

Imagen cortesía de Dr. Mauricio Camus.

FIGURA 2-4 • MAMOGRAFÍA DE LA PIEZA OPERATORIA QUE CONFIRMA LA EXTIRPACIÓN DEL FOCO DE MICROCALCIFICACIONES, PREVIAMENTE MARCADO BAJO RAYOS. TIENE LOS MÁRGENES MARCADOS CON HILOS Y LA CINTA RADIO OPACA.

Imagen cortesía de Dr. Mauricio Camus.

Importante: al elegir el sitio de biopsia se debe tener en cuenta que, de confirmarse el diagnóstico de cáncer y requerirse cirugía resectiva oncológica de la lesión hay que incluir dicho sitio en su resección definitiva.

V. ANATOMÍA PATOLÓGICA

En la inmensa mayoría de los casos se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico y determinar el tipo de cáncer antes de empezar el tratamiento. Excepciones a esta afirmación incluyen, entre otros: lesiones compatibles con tumores de células germinales avanzados, con elevación concomitante de marcadores tumorales de origen germinal (aunque en esa situación de todas formas se realiza una biopsia en diferido), imagen hepática característica de hepatocarcinoma con AFP elevada, y leucemias agudas con estudio compatible en sangre periférica y/o mielograma (aspirado medular). Asimismo, algunas condiciones del paciente pueden determinar que se maneje su enfermedad neoplásica sin confirmación histológica (ej. paciente con expectativa de vida muy corta por comorbilidades o mal estado funcional).

Dentro de este mismo apartado, en la actualidad son muchos los cánceres en los que se piden estudios de biología molecular que funcionan como biomarcadores predictivos, es decir, que permiten seleccionar a pacientes que se van a beneficiar específicamente de un tratamiento determinado y con ello entregar una terapia más personalizada. Dicho de otra manera, un biomarcador predictivo predice la efectividad de un tratamiento oncológico. En la mayoría de los casos estos exámenes se realizan en las mismas muestras obtenidas para biopsia. En la TABLA 2-3 se muestran algunos ejemplos:

TABLA 2-3.

NEOPLASIA	MARCADOR PREDICTIVO	TRATAMIENTO AL QUE PREDICE UTILIDAD
Cáncer de mama	Expresión de receptores hormonales (estrógeno, progesterona)	Terapias endocrinas (tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, etc.)
Cáncer de pulmón no células pequeñas	Mutaciones activantes del gen EGFR	Inhibidores de tirosina kinasa de EGFR (ej. erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib)
Melanoma	Mutaciones activantes de BRAF	Inhibidores de BRAF (ej. Vemurafenib) y de MEK (ej. cobimetinib)
Cáncer colorrectal	Mutaciones activantes de RAS (K-ras y N-ras)	Los pacientes con RAS mutado no se benefician de tratamiento con anticuerpos monoclonales inhibidores de EGFR (ej. cetuximab)
Cáncer gástrico	Amplificación de HER2	Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra HER2
Linfomas y Leucemias B	Expresión de CD20	Anticuerpos monoclonales anti-CD20 (ej. rituximab)

Por otro lado, los factores pronósticos predicen la evolución de la enfermedad independiente del tratamiento; ayudan a la toma de decisiones en cuanto a diagnóstico y terapia. Algunos derivan del paciente (ej. edad, comorbilidad, estado funcional), y otros de la enfermedad propiamente tal (ej. biología, carga de enfermedad, etc.); dentro de estos, algunos pueden obtenerse de la anatomía patológica (ej. compromiso linfonodal, grado histológico, etc.).

Finalmente, durante los últimos años se ha desarrollado la llamada “Biopsia líquida”, que ya se está usando en clínica. En ella se buscan alteraciones genéticas (ej. mutaciones, rearreglos, etc.) en el material genético liberado por las células tumorales, ya sea a sangre periférica u otros líquidos (ej. pleural). Puede ser útil con fines diagnósticos, por ejemplo, cuando no existe un sitio accesible para tomar una biopsia en tumores sólidos (ej. pulmón, donde pueden buscarse mutaciones de EGFR, Capítulo “Cáncer pulmonar”); hoy en día también puede usarse para monitorizar la respuesta al tratamiento en algunas neoplasias del tejido hematopoyético. Su uso en tumores sólidos está en expansión.

Extensión del cáncer, locorregional y a distancia

El cáncer tiene una extensión locorregional, determinada por el crecimiento del tumor primario y su diseminación a linfonodos regionales y, asimismo, una extensión sistémica, dada por el desarrollo de metástasis a distancia. Ambas se consideran a la hora de indicar el tratamiento y ambas pueden determinar la aparición de síntomas, pero la enfermedad sistémica es particularmente importante, pues en muchos casos determina que el cáncer se haga incurable, y puede, además, por sí misma, causar morbilidad significativa o amenazar en el corto plazo la vida del paciente (ej. metástasis cerebrales, compresión medular, etc.).

Concepto de etapificación, sistema TNM

La etapificación del cáncer es una estimación de la carga de enfermedad neoplásica al diagnóstico, útil para definir pronóstico y habitualmente el tratamiento, incluyendo su intención (curativa vs. paliativa, ver capítulo siguiente). El sistema de etapificación más utilizado es el TNM, por “Tumor” (tamaño y extensión), “Nodes” (compromiso de linfonodos) y “Metastasis” (metástasis a distancia). En términos generales, mientras más carga de enfermedad, peor es el pronóstico. Existe un sistema específico para cada cáncer, que está siendo revisado periódicamente.

Las principales formas de etapificación son:

a. Clínica: Mediante examen físico y métodos diagnósticos no invasivos (ej. imágenes, marcadores tumorales). Muchas veces es útil para iniciar un tratamiento antes de la obtención de material suficiente para la etapificación patológica, por ejemplo cuando va a hacerse un tratamiento neoadyuvante antes de resecar un tumor (Ver capítulos “Cáncer de mama” y “Cáncer Colorrectal”).

b. Patológica: Utiliza resultados de biopsias, ya sea tomadas de sitios sospechosos de metástasis, o bien de una pieza obtenida tras cirugía (ej. biopsia obtenida de colectomía informa extensión del tumor de colon y compromiso de linfonodos regionales). Se considera más precisa para definir el pronóstico que la contraparte clínica (FIGURA 2-5).

FIGURA 2-5 • TOMOGRAFÍA COMPUTADA DE ABDOMEN MUESTRA METÁSTASIS HEPÁTICAS EN UN PACIENTE CON CÁNCER COLORRECTAL.

Imagen cortesía de Dra. Marta Campos.

Rol de radiología en oncología (VER CAPÍTULO SIGUIENTE)

Diagnóstico y etapificación de cánceres frecuentes

La evaluación siempre comienza con anamnesis y examen físico, que permiten en algunos tumores caracterizar el tumor (ej. mama). El estudio propuesto en este cuadro se considera como un mínimo, debiendo agregarse estudios adicionales en casos seleccionados para caracterizar el tumor (ej. RM de mama) o bien para descartar metástasis si hay alteraciones de laboratorio o síntomas que orienten a ellas. Como ejemplo, se debe tomar una neuroimagen en caso de síntomas que sugieran una metástasis cerebral (ej. cefalea, déficit focal, etc.) TABLA 2-4.

TABLA 2-4.

* En general, para pacientes con tumores sólidos metastásicos, la biopsia se obtiene por la vía menos invasiva posible.

Screening de cáncer

El screening tiene como objetivo detectar cánceres en población asintomática; busca diagnosticar la enfermedad en etapa temprana y así mejorar su pronóstico en términos de morbimortalidad. Se utilizan distintos tipos de exámenes dependiendo del tipo de cáncer (sangre, imágenes, examen físico, muestras de tejido, etc.). No todos los cánceres tienen screening y algunos solo se usan en personas con factores de riesgo específicos. Dentro de los factores de riesgo se incluyen la edad, sexo, antecedentes familiares, o exposiciones (tabaco), entre otros.

Los exámenes de screening no llevan a diagnóstico, sino que identifican a personas que requieren más evaluación (ej. tomar una biopsia). Dentro de las ventajas que podrían obtenerse con el screening están evitar que se lleguen a producir síntomas por el tumor, reducir la morbilidad de su tratamiento (tumores precoces se tratan en general menos agresivamente) y asimismo disminuir la mortalidad por la enfermedad detectada.

Por otro lado, dentro de las desventajas del screening están los falsos positivos (generando ansiedad y procedimientos innecesarios), el sobrediagnóstico (detectar condiciones que pueden no ser relevantes clínicamente), y que, si bien la mayoría no son muy invasivos, sí existe riesgo de complicaciones serias por hacer el examen de screening (ej. perforación de colon por colonoscopía) o por los estudios complementarios que determina un resultado positivo (ej. sangrado tras biopsia prostática por APE elevado). Finalmente, no todos los métodos de screening disponibles han demostrado mejorar el pronóstico, y se asocian a consumo de recursos.

Todos estos factores deben considerarse al solicitar el examen y, muy importante, discutirse con el paciente. Teniendo esto en cuenta, algunas recomendaciones para los principales métodos de screening en personas de riesgo promedio se describen en la TABLA 2-5. Se debe destacar que la frecuencia de estos exámenes puede variar en caso de resultados anormales (ejemplo: la colonoscopía se repite antes de diez años si se encontraron lesiones premalignas).

TABLA 2-5.

TIPO DE CÁNCER	EJEMPLOS DE ALGUNAS RECOMENDACIONES DE SCREENING POBLACIONAL
Mama	Examen clínico cada 3 años desde los 20 y anual desde los 40 (como parte del examen habitual de salud). Mamografía anual en mujeres desde los 40 o 50 años.
Cuello uterino	Papanicolaou (PAP) cada 3 años en mujeres de 21 a 29 años. Test de detección del ADN de Virus Papiloma humano (VPH) en conjunto con PAP cada 5 años en mujeres entre 30 y 65 años; si se hace PAP sin VPH repetir cada 3 años. En mujeres mayores de 65 años se puede interrumpir el screening si han tenido 3 PAP o 2 VPH negativos consecutivos, o si han sido histerectomizadas.
Colon	Se considera en mayores de 50 años, existiendo varias alternativas: Colonoscopía cada 10 años. Sigmoidoscopía flexible cada 5-10 años. Test de hemorragia oculta de alta sensibilidad en deposiciones o prueba inmunohistoquímica fecal anual, en pacientes mayores de 50 años. Enema baritado de doble contraste cada 5 años. Colonografía por tomografía computarizada cada 5 años.
Pulmón	En personas de 55 a 74 años, fumadoras o exfumadoras (tabaquismo suspendido desde hace menos de 15 años), con un IPA ≥ 30: TC de Tórax de dosis baja, anual.
Próstata	Se recomienda tomar Antígeno prostático específico y tacto rectal anual en hombres desde los 50 años con una esperanza de vida mayor a 10 años.

En general, el screening en población de alto riesgo (por historia personal, familiar, o resultados de test genéticos) tiene un inicio más precoz, intervalos de examen menores, y, si están disponibles, se usan técnicas más sensibles. Como ejemplo, en mujeres portadoras del gen BRCA mutado o que recibieron radioterapia torácica se recomienda mamografía y RM de mamas anual desde los 30 años.

Finalmente, no existe un límite superior de edad claramente establecido para dejar de hacer screening; la práctica habitual es dejar de hacerlo cuando sus resultados ya no vayan a influenciar las decisiones diagnósticas ni terapéuticas en el paciente particular.

PARA SABER MÁS

1. “Pathophysiology” de CM Porth, 8va edición. Capítulo 8: Neoplasia.

2. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C y cols. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1553-1568. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706. PubMed PMID: 29860482; PubMed Central PMCID: PMC6248091.

3. Cancer screening. Doctor-approved patient information from ASCO. Accedido el 3.3.20.