Читать книгу Хроническая алкогольная интоксикация - Каллум Хопкинс, Коллектив авторов, Сборник рецептов - Страница 3

Негативные эффекты этилового алкоголя обусловлены нарушениями обмена веществ в клетках различных органов, которые возникают вследствие постоянного повреждающего действия как самого яда и его метаболитов (ацетоальдегида, уксусной кислоты и алкогольных эфиров жирных кислот), так и продуктов других патологических продуктов, возникающих при действии этилового алкоголя (свободных радикалов, агрессивных молекул средней молекулярной массы и т. д.). Рассматривая злоупотребление алкоголем в прикладном аспекте, целесообразно выделить четыре компонента в повреждающем действии этих веществ:

– воздействие на внеклеточный матрикс,

– мембранный,

– лиганд-рецепторный,

– метаболический.

Подобное разделение позволяет раскрыть суть патохимических реакций, которые лежат в основе клинических проявлений хронической интоксикации этиловым алкоголем, а также объяснить новые подходы в их диагностике и лечении.

Взаимодействие с элементами внеклеточного матрикса

Всасываясь и распределяясь в организме человека, этиловый алкоголь изменяет биохимические процессы, протекающие в микроокружении клеток, в частности во внеклеточном матриксе (ВКМ). Компоненты последнего секретируются самими клетками и выполнены коллагенами, гликопротеинами и гелем, образованным водой и гидратированными в ней небольшими по размерам белковыми молекулами. В матриксе присутствуют биологически активные вещества, в том числе цитокины. Скопление биологически активных молекул в микроокружении клеток представляет собой организованную систему, которая играет роль биорегулятора, по крайней мере в пределах одногруппных кластеров клеток, и обеспечивает протекание биохимических реакций в клеточных мембранах и в самих клетках. Более того, передача биохимической информации через ВКМ имеет черты сходства с лиганд-рецепторным взаимодействием, подобным тому, которое происходит в синаптических и гормональных системах, только участники взаимодействия представлены элементами матрикса, плазматической мембраной и цитоскелетом клетки. Таким образом, образуется самостоятельная регуляторная система со своей структурно-функциональной единицей, которая наряду с другими системами организма осуществляет регуляцию его гомеостаза, в частности такие фундаментальные процессы, как деление клеток, их морфогенез, пролиферацию и т. д. (Ямсков И. А., 2001). Эта система является одной из первых мишеней для действия этилового алкоголя.

Подробности взаимодействия этанола с компонентами ВКМ мало изучены. Однако ясно то, что, по крайней мере, этиловый алкоголь может растворяться во внеклеточной воде, нарушать ее коллоидные и проводниковые свойства и приводить к изменению состава водных секторов. Молекулы этанола конкурируют с водой за связывание с различными составляющими ВКМ. В основе этой конкуренции лежит способность этанола и воды к образованию водородных связей, однако этанол является амфифильным соединением и, в отличие от воды, способен одновременно связываться с гидрофильными и гидрофобными центрами матрикса. Это приводит к вытеснению воды из внеклеточного сектора, к изменению конформационного строения молекул ВКМ и к нарушению состава супрамолекулярной организации и функции в целом. Известно также, что алкоголь нарушает активность матричных металлопротеиназ и ослабляет адгезию некоторых специфических субстратов ВКМ (Partridge, 1999).

Приведенные рассуждения имеют отношение к нескольким клиническим проблемам. Назовем две из них: особенности проведения инфузионной терапии при алкогольной патологии, а также получение и применение принципиально новых лекарственных веществ, выделенных из компонентов ВКМ, которые предназначены для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронического алкоголизма в целом. Точкой приложения здесь являются гликопротеины ВКМ (например, нейролин, гепалон и др.).

Взаимодействие с липидами плазматических мембран Свободно проникая к самым различным клеткам, этанол оказывает действие на их плазматические мембраны. Он легко внедряется в их липидный бислой, связывается с конгломератами липидов мембран, «разделяет» жирнокислотные цепи фосфолипидов и увеличивает внутримембранные пространства бислоя. Одним из наиболее важных клинических последствий этого процесса является обезвоживание мембраны, которое происходит за счет вытеснения молекул воды (в среднем до двух из двадцати молекул), формирующих нормальную гидратную оболочку каждого из мембранных липидов (Ulrich et al., 1994). Подчеркнем, что в наибольшей степени вытесняются те молекулы воды, которые образуют важные водородные связи с карбоксильными группами соседних липидов и во многом определяют структурные, физико-химические свойства последних и биологических мембран в целом.

Рис. 1. Взаимодействие молекул этанола с фосфатидилхолином (молекулярное моделирование по П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения: Показано типичное расположение фосфолипида и окружающих его пяти молекул этанола. Молекулы № 1, 2 и 3 образуют водородные связи (светло-серый цвет) с карбоксильными группами жирнокислотных остатков (темно-серый цвет). Отражены три из восьми возможных мест связывания этанола или воды. Молекулы этанола № 4, 5 образуют водородные связи с фосфатной частью полярной головки липидов (темный цвет). Отражены два из более чем десяти возможных мест связывания. Кислород выделен темным оттенком. Вертикальная (алкильная) цепочка липида (атомы водорода этой молекулы не показаны) уходит за нижнюю границу рисунка.

Известно, что мультислои фосфатидилхолина даже при нулевой относительной влажности содержат одну молекулу воды на один липид. При 15 % относительной влажности связываются две молекулы воды с липидом (Ивков В. Г., 1981), из них: 1,2 ± 0,3 молекулы воды взаимодействуют с фосфатной группой липида, а 0,7 ± 0,2 молекулы – с карбоксильными группами его жирнокислотных остатков. Считается, что межмолекулярные водородные связи образуются вторыми из указанных молекул воды. Выступая в роли своеобразных мостиков, они связывают карбоксильные группы соседних липидов.

При помощи молекулярного моделирования, отражающего взаимодействие одиночной молекулы фосфолипида (в данном случае – фосфатидилхолина) с молекулами этанола, П. П. Якуцени (2002) показал, что этанол также способен связываться с фосфатными группами фосфолипидов и карбоксильными группами жирнокислотных цепей (см. рис. 1). Расчеты, выполненные с помощью методов молекулярной фармакологии и квантовой механики, позволили предположить, что молекулы этанола способны вытеснять молекулы «связанной» воды из фосфолипидов биологических мембран и тем самым нарушать естественную структуру. Однако, в отличие от воды, этанол располагает только одной гидроксильной (OH) группой и не способен образовать мостика, связывающего молекулы соседних липидов друг с другом. Рабочая гипотеза П. П. Якуцени (2002) о механизме дегидратирующего действия этилового алкоголя, первично связанного со структурами липидного бислоя, подтверждена более поздними углубленными расчетами (см. рис. 2).

Рис. 2. Характерное распределение этанола в липидной мембране при концентрации алкоголя в плазме крови на уровне 1‰ (результат молекулярного моделирования П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.

Оказалось, что образование водородных связей в наибольшей степени происходит на уровне интерфазного слоя липидной мембраны, в котором имеется большое количество функциональных групп – протоноакцепторов (эфирных и карбоксильных), способных фиксировать ионы водорода, т. е. там, где расположены функционально важные полярные головки фосфолипидов (см. верхнюю часть рис. 2). В мембранах непьющих людей между этими головками существует «пояс» межмолекулярных связей, образованный молекулами водорода и воды, который обеспечивает каркас липидных головок. Постоянное присутствие этанола в плазме крови на уровне 1‰, в первую очередь, разрушает этот молекулярный «пояс» и является центральным эффектом этанола, разупорядочивающего структуру липидной мембраны. Увеличение концентрации этанола в плазме крови до 2 % и более вытесняет оставшиеся молекулы связанной с липидами воды и изменяет их гидратную оболочку. Это приводит к нарушению композиции биологических мембран клеток. Длительная алкоголизация приводит к насыщению мембран спиртом и к изменению конформаций жирнокислотных цепочек липидов, что сопровождается структурными дефектами гидрофобной части мембран клеток.

Представленный процесс является элементом физико-химического механизма адаптации организма человека, возникающей при хронической интоксикации этиловым алкоголем.

В контексте рассматриваемой проблемы нарушение гидратной оболочки липидной части мембран клеток приводит к двум клиническим последствиям:

– сдвигу водных секторов между вне– и внутриклеточным пространством и развитию дисгидрии, порой жизнеопасной;

– изменению чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Специфику дегидратации при ААС необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии, а изменение фармакодинамики лекарственных веществ – в проведении медикаментозной терапии таких больных.

В мембранах клеток рецепторы и ферментные комплексы фиксированы липидами, как якорями. Если белки не закреплены в мембране, то они «плавают» в ее липидном бислое, как льдинки в воде. В результате постоянного присутствия этанола некоторые из них «тонут» и становятся неспособными взаимодействовать со своими эндогенными лигандами (или лекарственными препаратами).

В мембранотоксическом действии этанола есть еще одна особенность, затрагивающая деятельность клеток всех типов. Липидный слой плазматических мембран представлен гликолипидами, холестерином и фосфолипидами. Последних – большинство, и они играют наиболее важную роль в обмене веществ в нейронах, глие, гепатоцитах, миокардиоцитах и других клетках. В состав фосфолипидов входят фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, сфигномиелин и другие вещества, которые при ферментативном распаде образуют ряд важнейших биологически активных соединений или их предшественников. Например, из фосфатидилинозита образуются два вторичных посредника, инозитол-3-фосфат и диацилглицерин, необходимые для передачи медиаторных, гормональных и других информационных сигналов клеткам. Фосфатидилхолин (лецитин) служит предшественником синтеза холина, ацетилированная форма которого (ацетилхолин – медиатор) осуществляет нейротрансмиссию в нервной системе и защищает ее от избыточных адренергических воздействий. Это свойство лецитина интенсивно изучается с целью поиска способов фармакологической защиты печени, мозга и сердца от повреждений, возникающих при алкоголизации.

Удельный вес компонентов липидного бислоя в семействах различных клеток варьируется. Изменения, возникающие в них под действием этилового спирта, развиваются в соответствии с их биохимическим составом. Попадая в кровь, продукты деградации липидов могут индуцировать некоторые ферменты (например, усиливать активность фосфотидилэтаноламинметилтрансферазы) и служить источниками образования эндоперекисей, пагубная роль которых при алкогольной болезни в последние годы убедительно доказана.

Чем длительнее прием алкоголя, тем боульшие повреждения в мембранах он вызывает, вплоть до полного исчезновения определенных субстратов в некоторых из них. Например, сравнительный морфологический анализ липидного состава биомембран, проведенный на препаратах большого мозга и мозжечка неалкоголиков и алкоголиков, показал отсутствие у последних плазмалогенов в плазматических мембранах головного мозга (Leasch, 1972). (Плаз-малогены – липидные соединения, входящие в состав миелина глиальных клеток и обеспечивающие изолирующие свойства их отростков.) Возможно, поэтому проведение инфузионной терапии больным с абстинентным синдромом натрийсодержащими растворами может сопровождаться активацией демиелинирующих процессов в нервной ткани и приводить к инвалидизации таких больных (Illowsky et al., 1987).

В результате нарушаются матричная и транспортная функции мембран клеток, страдает трансмембранный перенос веществ в клетки и координация деятельности последних в целом.

Липиды мембран являются липофильными веществами, поэтому в водной среде они агрегируют за счет гидрофильных воздействий и Ван-дер-Ваальсовых сил. Жирорастворимость этанола резко снижается по мере его разбавления водой, вплоть до 50 % при 40 %-ной концентрации. Сопоставление этих двух факторов позволяет сделать вывод о том, что чем крепче спиртные напитки, тем большее мембраноповреждающее действие они оказывают. Особенно это касается напитков более крепких, чем водка.

Взаимодействие с рецепторами биологических мембран различных клеток

Помимо поражения плазматических мембран клеток, этиловый алкоголь оказывает действие на их рецепторы. Последние представлены интегральными белками, иногда очень сложными по своей структуре. Они регулируют прохождение ионов и биологически активных веществ через мембраны нейронов и клеток исполнительных органов (так называемые ионотропные рецепторы) и участвуют в обмене веществ в клетках, осуществляя эволюционно закрепленные каскадные биохимические реакции, которые начинаются в мембранах клеток (так называемые метаболотропные рецепторы). В организме человека рецепторы синтезируются, транспортируются к своим «местам узнавания» – в мембраны клеток и органелл. Этот процесс контролируется определенными генами, следовательно, плотность белков-рецепторов в пределах своих локусов закреплена наследственно и является различной у разных людей. С этим обстоятельством связывают предрасположенность людей к алкоголизму, поскольку определенные медиаторные системы головного мозга и их рецепторы участвуют в нейроадаптивном сдвиге, возникающем в организме человека при частом употреблении им спиртных напитков.

Действие алкоголя приводит к нейрохимическим изменениям в пределах локусов мозга с наибольшей плотностью тропных к нему рецепторов, таких как НМДА-, дофамин-, опиатергических, серотониновых и др. Однако последствия возбуждения рецепторов могут быть компенсированы еще пока не нарушенными метаболическими реакциями, протекающими в цитоплазме и ядрах клеток (например, глюконеогенез, гликолиз, синтез НАД, эвакуация ионов водорода, нейтрализация эндоперекисей и др.). Каждая группа рецепторов координирует определенные функции в организме человека. Постоянное возбуждение рецепторных систем может приводить к нарушению этих функций. Некоторые их них представлены на рисунке 3.

Продолжающаяся алкоголизация вызывает изменения, превышающие «систему надежности» организма, что влечет за собой развитие самых различных нарушений.

Изучение механизмов формирования алкогольной мотивации является одной из наиболее важных проблем в нейрохимии и нейробиологии алкоголизма, сложность решения которой заключается в разнообразии методических подходов для ее решения и трудностях в интерпретации психобиологических, психофизиологических и нейрохимических взаимосвязей, возникающих при такой патологии.

Рис. 3. Взаимодействие этанола с некоторыми рецепторами

Разнонаправленные исследования, выполненные в этой области знаний, указывают на то, что в формировании мотивации к употреблению алкоголя и появлении аддиктивного поведения, характеризующегося непреодолимой тягой человека к приему спиртного, главная роль принадлежит медиаторным системам головного мозга. Подчеркнем, что подавляющее большинство лекарственных веществ, применяемых в современной терапии алкоголизма, направлено на восстановление нейрогенной адаптации или нормоергии между многообразием возбуждающих и тормозных структур ЦНС.

В процессе развития зависимости от этанола в наибольшей степе ни изучена роль опиоидных, катехоламин-, серотонин-, ГАМК-, НМДАергических систем головного мозга человека. Уже на ранних стадиях ее формирования возникает разлад в сбалансированной работе возбуждающих и тормозных медиаторных систем. Возрастает активность НМДА-рецепторов в определенных структурах ЦНС (преимущественно в миндалине, гиппокампе, n. accumbens), увеличивается выход дофамина и норадреналина из соответствующих нейронов, а высвобождение ацетилхолина, серотонина и ГАМК в определенных участках мозга снижается.

Каждому из перечисленных медиаторов свойственно контролировать определенную совокупность процессов, протекающих в головном мозге и в периферических функциональных системах организма человека. Сбой равновесия на уровне нейрональных цепей изменяет взаимосвязи медиаторов с другими аутокоидами ЦНС, что влияет на состояние самого головного мозга и других систем организма, таких как сердечно-сосудистая, эндокринная, дыхательная и т. д.

Изменение активности медиаторных систем сопровождается нарушением динамики трансмембранных ионных потоков и кинетики биохимических реакций в клеточном окружении и в самих клетках (с изменением ионного состава которых связывают многие побочные эффекты лекарственных веществ, применяемых в период детоксикации). Некоторые ионы выполняют функцию коферментов в метаболических циклах. По вреждение рецепторов, как и повреждение мембран, вносит свой вклад в нарушение обмена веществ в клетках за счет сдвига ионного равновесия и изменения водных секторов во вне– и внутриклеточных пространствах. С нарушением ионного баланса связывают осложнения хронического алкоголизма и клинические состояния, возникающие при ААС, такие как судороги, дегидратация, демиелинирующие процессы в нейронах и др. Тяжелое течение ААС, осложняющееся делирием, также объясняют изменением транспорта ионов и аутокоидов через мембраны нейронов (Wettering et. al., 1994).

Продолжение приема спиртных напитков сопровождается стабилизацией дисбаланса центральных возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем, однако постепенно плотность НМДА-рецепторов и их чувствительность к глютамату-медиатору увеличиваются. Если в нормальном состоянии НМДА-рецепторы обеспечивают некоторые пластические процессы в нейронах головного мозга (Tabakoff, 1994), то при увеличении их количества и активности могут возникать нежелательные явления, такие как нарушения когнитивных функций вплоть до тяжелого их поражения. Порой могут иметь место такие жизнеопасные нарушения, как ишемия мозга и судороги.

Действие метаболитов этилового алкоголя

Выделенный метаболический аспект токсического действия этилового алкоголя связан с его биотрансформацией, продукты которой являются «четвертой силой», разрушающей клетки изнутри.

Этанол блокирует гексокиназную ферментную систему, которая обеспечивает проникновение глюкозы в клетки и переход ее в глюкозо-6-фосфат. Глюкозу потребляют клетки всех тканей, поэтому при ее недостатке возникает гипогликемия и создаются предпосылки для снижения интенсивности гликолиза и цикла Кребса. Головной мозг и эритроциты особенно чувствительны к гипогликемии, поэтому в организме человека существуют дополнительные источники получения глюкозы на случай чрезвычайной ситуации. Такими источниками являются депо гликогена в печени и ресинтез глюкозы из ее предшественников: аминокислот, лактата и глицерина, которые имеются в каждой группе клеток. Подчеркнем, что все же главным источником поступления глюкозы в организм является пища.

Метаболические последствия в виде гипогликемии, возникающей даже после умеренного однократного приема этилового спирта, частично компенсируются перечисленными биохимическими механизмами. Острая интоксикация этанолом вызывает «биохимическую бурю», а частое употребление спиртных напитков можно сравнить с постоянно действующей чрезвычайной ситуацией для промежуточного обмена веществ.

Во-первых, принятая с пищей глюкоза не усваивается из-за блокады гексокиназы, «да и есть не особенно хочется», поскольку 1 г этанола поставляет около 7 Ккал (для сравнения: это калораж, затрачиваемый на 150 м пути, если грести по воде сидя в лодке). Однако «алкогольные» калории не аккумулируются в макроэрги-ческих связях и дают только тепло.

Во-вторых, при биотрансформации этилового алкоголя в рассматриваемых условиях дополнительные источники получения глюкозы либо блокируются (как, например, глюконеогенез), либо истощаются (как, например, гликогенолиз). В-третьих, при активации перечисленных метаболических путей гормонами, на фоне постоянного присутствия этанола в плазме крови даже в незначительных количествах, образуются агрессивные субстраты, которые депонируются в печени, миокарде, головном мозге и нарушают их функции.

Представленная цепь событий отражает суть возникающих нарушений только в общих чертах. Более глубокий анализ патохимических нарушений при хронической алкоголизации позволяет выделить их ключевые звенья, на которые могут быть направлены усилия фармакотерапии.

Первым метаболитом этанола является ацетоальдегид, который превосходит по токсичности исходную молекулу. Ацетоальдегид преимущественно образуется в гепатоцитах при участии алкоголь-дегидрогеназ (см. рис. 4).

Рис. 4. Образование ацетоальдегида и дефицита НАД⁺

Условные обозначения:

НАД⁺ – никотинамиддинуклетотидфосфат;

НАДН – никотинамиддинуклетотидфосфат (восстановленная форма).

Второй протон при восстановлении НАД⁺ высвобождается в среду. Дефицит НАД⁺ и одновременное накопление ионов водорода создают условия для развития ацидоза.

Нужно сказать, что все дегидрогеназы переносят электроны и протоны, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях, поэтому они нуждаются в ко-ферментах, т. е. в промежуточных переносчиках функциональных групп. Наиболее важным из них является НАД⁺-амидникотиновой кислоты, который передает восстановительный эквивалент в дыхательную цепь и участвует в аккумуляции энергии в макроэргах. В результате образования ацетоальдегида НАД⁺ восстанавливается в НАДН + Н+3, таким образом в ходе реакции биодеградации этилового спирта НАД⁺ потребляется.

Далее из ацетоальдегида образуется уксусная кислота. Реакция ее образования также протекает с участием альдегиддегидрогеназ, что означает повторное потребление НАД⁺.

Следовательно, в результате двух метаболических реакций, которые претерпевает этанол в клетках печени, дважды снижается концентрация НАД⁺.

Дефицит НАД⁺ сопровождается: блокадой глюконеогенеза; замедлением гликолиза и цикла Кребса; остановкой бета-окисления и отложением жира в печени; изменением поляризации клеточных мембран различных органов за счет сдвига соотношения НАДН/ НАД⁺.

В результате этого углубляется гипогликемия и возникает дефицит энергии. Клиническими эквивалентами этих изменений являются: слабость, разбитость, «плохое самочувствие» в целом, чувство тяжести в области сердца, головная боль, озноб, гипергидроз, нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

С целью компенсации уровня глюкозы плазмы крови распадается гликоген печени. Однако его запасы даже у здоровых людей невелики. Всего лишь на несколько часов гликогенолиз покрывает расход глюкозы нейронами мозга и эритроцитами крови (самыми энергоемкими потребителями), после чего его депо истощаются.

У голодных людей, у лиц, находящихся на диете, у больных диабетом, принимающих гипогликемические средства (за исключением толбутамида), у пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты (парацетамол, изониазид, альдомет, фенотиазины и т. д.), бета-адреноблокаторы или средства для снижения массы тела, а также при повторном приеме алкоголя, – запасы гликогена в печени снижены, поэтому гипогликемия у них развивается стремительно, является тяжелой и длительной (Ионин М. Л., 1998). У алкоголиков запасы гликогена в печени снижены почти до нуля.

У здоровых, сытых и трезвых людей существует мощный механизм защиты от гипогликемии. Это синтез глюкозы de novo в печени и в почках. Он осуществляется из глюкогенных аминокислот, лактата и глицерина. Этот процесс называется глюконеогенезом, и его мощность составляет до 250 г глюкозы в сутки. Подчеркнем, что глюконеогенез является самым главным источником питания нейронов и эритроцитов, которые полностью зависят от постоянного интенсивного снабжения глюкозой. Однако для осуществления глюконеогенеза необходим НАД⁺, запасы которого у лиц, систематически употребляющих спиртное, истрачены на биотрансформацию этилового алкоголя. В этих условиях НАД⁺ отчуждается от других, порой «недублируемых», биохимических реакций (например, из реакций электронотранспортной цепи флавопротеинов), и они «останавливаются». Это усугубляет дефицит энергии и создает основу для гипоксии различных тканей.

Гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки погибнут. Однако продолжающийся прием спиртного нарушает декарбоксилирование кетокислот и замыкает гликолиз на выходе. Тогда источником образования энергии становятся жиры (триацилглицериды). Они распадаются на жирные кислоты и глицерин. У человека жирные кислоты не могут трансформироваться в глюкозу, они поступают в кровь в неэстерифицированном состоянии (НЭЖК). Жирные кислоты – биохимически агрессивные субстраты – являются источником образования свободных радикалов, стимулируют высвобождение биологически активных веществ, поэтому существует путь их быстрой утилизации в печени, где они превращаются в ацетилкоэнзим-А. Концентрация последнего в печени резко увеличивается, его избыток конденсируется в ацето-уксусную кислоту, из которой образуются 3-гидроксибутират и ацетон, т. е. кетоновые тела. Возникают предпосылки для развития алкогольного кетоацидоза, опасного, рецидивирующего состояния, несвоевременное лечение которого может приводить к летальному исходу.

В свою очередь глицерин также не может трансформироваться в глюкозу (как это происходит у нормальных людей), поскольку этот процесс также катализируется дегидрогеназой, для работы которой также нужен НАД⁺. В этих условиях в печени вновь синтезируются нейтральные жиры, которые депонируются в гепатоцитах и создают предпосылки для развития их жировой дистрофии.

Таким образом, в условиях гипогликемии, спровоцированной этанолом, «сгорания жиров в пламени углеводов» не происходит, из них образуются кетоновые тела и депозиты жира в печени, ее границы увеличиваются, а функции угасают. Синтетические процессы, происходящие в ней в нормальном состоянии, изменяются, снижается антитоксическая функция печени, что приводит к появлению в крови большого количества аутокоидов, способных вызывать различные нарушения в организме больного.

В попытке повысить уровень глюкозы в плазме крови увеличивается содержание гормонов, регулирующих ее концентрацию, таких как кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, и снижается секреция инсулина. Гормональные сдвиги практически не влияют на уровень глюкозы, так как ее неоткуда взять. Однако они усиливают липолиз, стимулируют дальнейшее отложение жира в печени и предоставляют материал для дальнейшего образования кетонов.

Сдвиг равновесия НАДН+Н⁺/НАД⁺ влево изменяет поляризацию мембран клеток. Потенциал клеточных мембран становится более негативным по сравнению с исходным потенциалом, что еще больше нарушает транспорт ионов через них. Страдают функции транспортных насосов, в том числе тех из них, которые призваны эвакуировать отработанные продукты обмена веществ. Снижение интенсивности обменного транспорта в системе К⁺/Н⁺ (антипорт «калий – водород») сопровождается накоплением избытка ионов водорода в клетках. К кетонемическому ацидозу присоединяется внутриклеточный метаболический ацидоз.

В совокупности все это приводит к срыву функции органов, который проявляется в соответствии с их физиологической ролью (нарушения ритма сердца, декомпенсация функций печени, органические дисфункции головного мозга ит. д.).

Однако представленная патохимическая драма не исчерпывается явлениями, связанными с дефицитом НАД⁺. Сами метаболиты этанола – ацетоальдегид и уксусная кислота, образующиеся при его биотрансформации, – завершают ее финал. Несмотря на то, что ацетоальдегид вырабатывается эндогенным путем во многих биохимических реакциях, превышение его концентрации в головном мозге оказывает выраженное нейротропное и гепато-токсическое действия (Зиматкин С. М., 1993). Ацетоальдегид необратимо связывает белки синаптосом в трофотропных системах ЦНС (например, в ГАМКергических), влияет на продукцию эндогенных опиатов, угнетает транспортные АТФазы мембран нейронов головного мозга (Багров А. Я., 1996), наконец, ацетоальдегид угнетает синтез ацетилхолина – главного функционального антагониста катехоламинергических (возбуждающих) систем головного мозга, индуцирует цитохром СУР 2Е1.

Физиологические пределы колебаний концентрации ацетоальдегида очень малы, его избыток должен немедленно утилизироваться в биохимических реакциях. Однако некоторые продукты биотрансформации ацетальдегида также оказывают повреждающее действие на ткани: например, при деградации ацетальдегида ксантиноксидазой или альдегидоксидазой образуются свободные радикалы. Связывание ацетальдегида с цистеином или глютатионом вызывает увеличение их оборота и потерю пула серосодержащих аминокислот (что также сопровождается накоплением пероксидов и повреждением митохондрий). Длительная алкоголизация и накопление ацетальдегида вызывают снижение пула эндогенного метионина и его активной формы S-аденозилметионина, который участвует в синтезе глютатиона (S-аденозилметионин является наиболее важным агентом в реакциях трансметилирования, которые обеспечивают пластический обмен веществ).

Вместе с тем ацетоальдегид способен усиливать активность ионотропных глицинергических рецепторов (Mascia, 2001). Продукты конденсации ацетоальдегида с норадреналином, серотонином, эндорфинами, такие, как сальсолинол, гармалин и другие, способны конкурентно взаимодействовать с рецепторами указанных лигандов и изменять характер нейро– и котрансмиссии в головном мозге. Возникает хаос в рецепторконтролируемых ионных каналах мембран нейронов.

Это обстоятельство влияет на многие системные процессы, включая функции ВНД, такие как мышление, эмоционально-волевые и другие реакции.

В последние годы установлено, что ацетоальдегид является мощным стимулятором продукции «медиаторов воспаления» интерлейкиновой (IL) группы цитоксинов: IL-6 (фактора некроза опухолей альфа), IL-8 и IL-1, локальные и системные эффекты которых связывают с прямым гепатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста, нейро– и гемопоэза (см. действие на органы), и с развитием демиелинизирующих процессов в головном мозге (Rothwell, 1995).

Уксусная кислота также агрессивна, и поэтому существует механизм ее быстрой утилизации при переходе в ацетилкоэнзим-А, который происходит в митохондриях печени. Реакция его образования высокоэнергетична и сопряжена с экзоэргическими процессами (после приема спиртного всегда становится жарко).

При хроническом алкоголизме метаболический переход ацетальдегида в ацетат снижается. Избыток ацетальдегида в полной мере проявляет представленные выше виды действия.

Еще раз подчеркнем, что избыток ацетилкоэнзима-А блокирует бета-окисление жирных кислот, а также усиливает синтез холестерина и тормозит скорость парциальных реакций цикла Кребса. Это способствует еще большему депонированию жира в печени.

Наряду с дегидрогеназами в биотрансформации этанола принимают участие каталаза и стимулированная этанолом микросомальная оксидаза (система МЭОС с участием цитохромов Р-450). Эти пути биотрансформации этанола «включаются» по достижении его уровня в плазме крови, – в среднем от 1‰ (100 мг%), и они служат способом дополнительной элиминации этого яда из ор га низ ма.

Негативные последствия биотрансформации этанола в системе МЭОС включают:

дополнительное образование ацетоальдегида;

деградацию ксенобиотиков и лекарственных препаратов;

продукцию свободных радикалов и усиление ПОЛ;

избыточный синтез коллагена;

образование аутоантител к продуктам деградации этанола.

При сформированной зависимости от этанола система МЭОС работает наравне с дегидрогеназной системой, увеличивая образование продуктов биотрансформации этилового спирта, т. е. биохимические нарушения в организме усугубляются.

Недегидрогеназная (неокислительная) биодеградация этанола приводит к образованию алкогольных эфиров жирных кислот – биологически активных метаболитов, которые появляются в плазме крови и во внутренних органах при длительной алкоголизации субъекта. Эти вещества оказывают токсическое действие на клетки органов, в которых они образуются.

Чем дольше длится алкоголизация, тем более глубокими являются представленные патохимические нарушения: нарастает функциональная недостаточность различных органов, т. е. возникает полиорганная недостаточность.