Читать книгу Долгая жизнь с муковисцидозом - Коллектив авторов, Ю. Д. Земенков, Koostaja: Ajakiri New Scientist - Страница 8
Глава 1
Изменения в эпидемиологии: новые проблемы, связанные с МВ
3. Проблемы, связанные с большей ожидаемой продолжительностью жизни
3.2. Восстановление функции CFTR
ОглавлениеВосстановление функции CFTR нацелено скорее на причину, лежащую в основе MB, чем на последствия, и остается «святым Граалем» терапии MB. До недавнего времени это являлось основной целью исследований[56][57]. Однако появление персонализированных фармакологических потенциаторов и корректоров CFTR[58][59][60], основанных на генотипе CFTR, открывает замечательные новые возможности для всех пациентов с MB.
Ивакафтор представляет собой новый класс лекарственных препаратов (модуляторов CFTR), который недавно был лицензирован во многих регионах для лечения пациентов с MB, возраст которых составляет 6 лет и старше и у которых имеется по крайней мере одна копия «gating» («воротной») мутации G551D[61][62] или одна из восьми других мутаций (не-G551 D-gating-мутаций)[63]. В крупном 48-недельном рандомизированном контролируемом испытании, проведенном среди пациентов с MB в возрасте 12 лет и старше с по крайней мере одной копией мутации G551D, наблюдалось увеличение среднего абсолютного значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) на 10,6 % от прогнозируемого[64]. Аналогичные результаты были получены позже в других когортах[65][66]. Во всем мире это принесет пользу примерно 5 % от всех пациентов с MB, при этом согласно оценке это справедливо для 2000 пациентов в возрасте 6 лет и старше, являющихся носителями по меньшей мере одной копии мутации G551D, и для 400 пациентов в возрасте 6 лет и старше с по меньшей мере одной не-G551D-gating-мутаций. В данной когорте ключевой является проблема поддержания устойчивой клинической эффективности, безопасности и результативности. Данные недавно проведенного клинического испытания показали устойчивый эффект, сохраняющийся до 144 недель[67]; сведения из реальной практики многих центров также продемонстрировали устойчивые положительные эффекты[68][69][70].
Несмотря на продвижение вперед, проблемы остаются. Например, концепция «ненаращивания» других видов лечения была бы очень хорошо воспринята пациентами, а также медицинскими работниками, но в настоящее время эффективность этого неизвестна. Межлекарственное взаимодействие является важной развивающейся областью, поскольку одновременное назначение ивакафтора с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков) соответственно значительно повышает или снижает уровни системного воздействия ивакафтора[71]. К пациентам без gating-мутаций еще предстоит разработать персонализированный подход, а противоречивые результаты порождают важные вопросы[72][73], ключевым из которых является то, как специалисты, оказывающие медицинские услуги, оценивают и регулируют ожидания пациентов в отношении этих лечебных средств.
56
DaviesJC, Geddes DM, Alton EW. Gene therapy for cystic fibrosis. J Gene Med 2001; 3: 409-17
57
Ferrari S, Geddes DM, Alton EW. Barriers to and new approaches for gene therapy and gene delivery in cystic fibrosis. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1373-93.
58
Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.
59
DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.
60
Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (luma-caftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a 508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 527-38.
61
Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.
62
DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.
63
De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1.
64
Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.
65
DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.
66
De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1.
67
McKone E, Borowitz D, Drevinek R et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med 2014; 2: 902-10.
68
Rowe SM, Heltshe SL, Gonska X et al. Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G557D-mediated cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 175-84.
69
Barry PJ, Plant BJ, Nair A, et al. Effects of ivacaftor in cystic fibrosis patients who carry the G551D mutation and have severe lung disease. Chest 2014; 146: 152-8.
70
Harrison MJ, Murphy DM, Plant BJ. Ivacaftor in a G557D homozygote with cystic fibrosis. N Engl J Med 2013; 369: 1280-2.
71
EMA. Kalydeco (Ivacaftor) assessment report. Secondary Kalydeco (Ivacaftor) assessment report, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002494/WC500130766.pdf – 28 July 2014.
72
Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (luma-caftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a 508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 527-38.
73
MossRB, Flume PA, EibornJS,et al. WS23.6 Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis who have an R117H-CFTR mutation, the KONDUCT study. J Cyst Fibros 2014; 13: S44.
