Читать книгу Живучесть биоорганизмов - - Страница 8

Совместное проявление воспаления и окисления свойственно многим современным заболеваниям, таким, как: сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергия, артрит, колит и онкологические заболевания. Питание является критически важным фактором в процессах окисления и воспаления. Особенно усиливает эти процессы излишнее употребление провоспалительных жиров, стимулирующих воспаление, и недостаток в рационе питания растительных антиоксидантов. К сожалению, в рационе современного человека все больше преобладают провоспалительные жиры омега-6, и все меньше противовоспалительных омега-3 жиров. Если в древности соотношение употребляемых жиров омега-6 и омега-3 было примерно 1:1, то в настоящее время оно равняется 20:1 и больше. При таком дисбалансе жирных кислот активируется выработка фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ассоциированного с воспалительным процессом. Хроническое воспаление приводит к повреждению ДНК, снижению иммунитета, подавлению апоптоза, к повышенной пролиферации, ангиогенезу и к развитию онкопатологии. Чем сильнее выражено воспаление, вследствие избытка омега-6 жирных кислот, тем больше образуется побочных свободных радикалов. Чтобы избежать этого необходимо употреблять противовоспалительные продукты питания и антиоксиданты, что является обязательным как для профилактики, так и при лечении онкопатологии. Провоцируют воспаление также токсины, которые одновременно продуцируют значительное количество активных форм кислорода. Свою лепту в воспалительный процесс вносит и избыточный вес, при котором происходит интенсивное производство провоцирующего воспаление интерлейкина-6 и С-реактивного белка – основного маркера воспаления. В свою очередь, интерлейкин-6 и С-реактивный белок стимулируют выработку свободных радикалов и ослабляют антиоксидантную защиту31. Существует интересная гипотеза генезиса рака, проверить которую раньше не было возможности, а в настоящее время есть. Заключается она в следующем. В человеческом организме работает механизм, восстанавливающий ДНК после поломок (репарация) и требующий достаточно много энергии. Но хроническое воспаление может приостановить восстановление ДНК, т. к. организм направляет значительную часть энергии на борьбу с воспалением, а на восстановление поломок энергии уже не хватает. В этом случае, организм становится уязвим к онкологии и прочим заболеваниям. Хроническое воспаление порой довольно трудно обнаружить ввиду полного отсутствия симптоматики, однако оно играет существенную роль – приводит к болезням и часто является причиной смерти.

Хроническое воспаление могут вызывать курение за счет оказываемого дымом механического воздействия на ткани, токсины, радиация, а также сильные негативные эмоции – стресс, гнев, зависть, обида, депрессивные и субдепрессивные состояния. Подавленность, тревога и гнев стимулируют секрецию гормонов стресса – кортизола и адреналина, от которых зависит продуцирование воспалительных веществ, а значит, как описывалось выше, – создание подходящих для развития всех видов рака условий.

Использование в рационе питания переработанных продуктов, насыщенных сахарами, жирами, арахидоновой и линолевой кислотой, при отсутствии овощей и фруктов также может провоцировать хроническое воспаление. Переработанные продукты – это маргарин, сливочное, подсолнечное, кукурузное, соевое масло, белый хлеб, белый рис, мороженое, сладости, продукты, содержащие сахар, продукты, содержащие трансжиры, а также жирное мясо, молочные продукты, яйца и т. д.

Естественно, возникает вопрос, существуют ли продукты питания, обладающие противовоспалительным действием? Существуют, и довольно много. Это овощи, особенно чеснок, лук, авокадо, шпинат, томаты, крестоцветные, спаржа, морковь, маслины, тыква. Целый ряд фруктов и ягод имеют антивоспалительные свойства: малина, черника, клубника, смородина, виноград (особенно черный), боярышник, лимон, дыня. То же можно сказать о рыбе (дикий лосось, макрель, сардины, анчоус, тунец), орехах и семенах (бразильский орех, грецкие орехи, фундук, фисташки, льняное семя и семя расторопши). Прекрасными противовоспалительными средствами являются продукты, содержащие жирные кислоты Q₃, которые под действием энзима десатуразе превращаются в докозагексаеновую и эйкозапентаеновую кислоты, являющимися сильнейшими противовоспалительными и антикоагулянтными субстанциями.

В работе32 в параграфе, посвященном С-реактивному белку, также приведена информация о том, как с помощью целевого питания можно противодействовать воспалительным процессам и в конечном счете снижать уровень С-реактивного белка, являющегося основным маркером воспаления.

Как уже упоминалось ранее, воспаление становится опасным, когда оно переходит из острой фазы в хроническую. При наличии онкопатологии воспаление может привести к кахексии и в итоге к смерти до 80% пациентов. При кахексии онкоклетки синтезируют воспалительные цитокины, выделяющие белки из мышц и тканей33. Эти белки поступают в печень, в которой они преобразуются в глюкозу, необходимую для питания и дальнейшего роста опухоли. Именно вследствие возможного наступления кахексии онкологи настоятельно рекомендуют онкопациентам не терять вес. Однако, процесс кахексии обусловлен не недостаточной калорийностью принимаемой пищи, а нарушением метаболизма и именно поэтому с ней невозможно справиться простым увеличением калорийности питания, что и продемонстрировали многочисленные исследования. Что же необходимо предпринимать? Во-первых, учитывая, что при кахексии подавляется производство белка и ускоряется его расщепление, необходимо насытить организм значительным количеством аминокислот и во-вторых, уменьшить количество потребляемой глюкозы, которая только усугубляет кахексию, так как при кахексии не может развиваться инсулиновый ответ и рацион питания с высоким содержанием глюкозы только усугубляет разрушение тканей. Лучше всего для этих целей подходит кетогенная диета, которая, как показали исследования34, подавляет кахексию, обусловленную онкопатологией, и значительно снижает пролиферацию и рост онкоклеток. Можно ли определить начался процесс кахексии или нет? Да, возможно. Для этого необходимо оценить уровни альбумина, С-реактивного белка и белка в анализе крови. Кстати, как не парадоксально, но остановить процесс кахексии значительно проще при помощи голодания, чем при высококалорийном с значительным количеством углеводов рационе питания. Более того, в некоторых случаях определенная потеря веса даже приносит пользу, так как теряются нездоровые, провоцирующие воспаление лишние килограммы.

Как упоминалось ранее, оксидативный стресс возникает когда количество образующихся свободных радикалов значительно превышает количество антиоксидантов. Свободные радикалы крайне не стабильны, у них отсутствует один или несколько электронов и они стремятся восполнить недостающие электроны, забирая их у других молекул. Если они отнимают электроны у белков, то это приводит к повреждению тканей, нарушению клеточных структур, нарушению в деятельности гормонов и ферментов. С учетом того, что ДНК клеток каждый день подвергаются более 10000 оксидативных ударов, становится понятным необходимость употребление в рационе питания продуктов с высокой концентрацией антиоксидантов, причем количество антиоксидантов должно равняться количеству свободных радикалов. В противном случае свободные радикалы будут разрушать ДНК, митохондрии, ткани, клетки.

Больше всего свободные радикалы воздействуют на мембраны клеток, после разрушения которых они попадают внутрь клетки и разрушают митохондрии изнутри. Кроме того, митохондрии сами являются основным местом возникновение свободных радикалов и сами же в наибольшей степени подвергаются окислительным повреждениям. Чем больше повреждены митохондрии, тем в меньшей степени они могут использовать глюкозу и кислород для выработки энергии и в результате возникает потеря памяти, когнитивные нарушения, усталость. Поврежденные митохондрии не могут регулировать метаболизм, клеточный цикл и другие аспекты клеточного роста.

Не только митохондрии, но и ферменты цитохрома Р450 и реакции воспалительного ответа являются эндогенными источниками производства свободных радикалов. Однако, именно в митохондриях продуцируется наибольшее количество активных форм кислорода. Это объясняется тем, что митохондрии используют более 90% от общего потребления кислорода, необходимого для преобразования углеводов, жиров и белков в энергию и воду. При ограничении питания или даже при голодании снижается необходимость митохондриям трансформировать пищу в энергию, и, следовательно, будет снижаться выработка активных форм кислорода и в меньшей степени будут подвергаться деструктивным воздействиям митохондрии и ДНК клеток. Активные формы кислорода могут вырабатываться при повышенном содержании железа. Высокий уровень сахара в крови также способствует ускоренной выработке свободных радикалов, а избыточный вес, возникающий, в том числе вследствие высокого уровня сахара, повышает уровень воспаления, которое в свою очередь увеличивает выработку свободных радикалов.

Экзогенными источниками активных форм кислорода являются химические токсины, пестициды, радиация, курение, алкоголь, недосыпание, физическая активность и т. д.

Таким образом, свободные радикалы могут вырабатываться разнообразными путями, нанося значительный вред организму и повышая риск онкотрансформации клеток. Именно поэтому роль антиоксидантов, нейтрализующих негативную роль свободных радикалов, трудно переоценить.

Откуда организм может получить антиоксиданты? Антиоксиданты могут поступать из употребляемых продуктов питания, главным образом из овощей и фруктов, содержащих значительное количество фитохимических веществ. Именно фитохимические вещества придают растениям цвет, запах и вкус.

С целью защиты клеточных структур от окисления в организме существует специальная система антиоксидантной защиты. Она состоит из ферментативных и неферментативных соединений, направленных на уменьшение влияния на организм АФК. К ферментативным антиоксидантам относятся:

– супероксиддисмутаза (СОД);

– каталаза;

– глутатионпероксидаза;

– глутатионредуктаза;

– восстановленный глутатион.

Существуют три формы супероксиддисмутазы. Первая – марганцезависимая – находится в митохондриях, вторая – медь- и цинксодержащая – в цитоплазме клеток, третья форма – содержащая медь, цинк и гепарин – во внеклеточном пространстве. СОД является эндогенным антиоксидантом, так как синтезируется в организме. СОД является ферментом, превращающим супероксид в перекись водорода, обладающей меньшей окислительной способностью. Однако когда с использованием методов генной инженерии у животных создали дополнительный ген СОД, выяснилось, что уровень продуктов свободнорадикальных реакций в тканях увеличен, и одной из причин этого являлось то, что продуктом действия СОД является уже упоминавшаяся перекись водорода. Получается, что чем больше синтезируется СОД, тем больше возникает перекиси водорода, которая все-таки является источником гидроксильных радикалов. Для снижения вредного воздействия перекиси водорода существует фермент каталаза. Каталаза совместно с СОД составляют первый эшелон защиты клеток от АФК, причем надо отметить, что это очень эффективный заслон от деструктивных действий свободных радикалов.

Второй эшелон защиты составляет группа ферментов пероксидаз, которые восстанавливают гидроперекиси до гидроокисей и воды. В число мишеней для пероксидаз входит и перекись водорода. В качестве доноров для восстановления пероксидаз используется глутатион (может использоваться также восстановленный NADP). Глутатионпероксидаза превращает перекись водорода в воду при участии кофактора глутатиона, который окисляется в этой реакции, однако фермент глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион. Многие ученые склоняются считать глутатион ключевым ферментом антиоксидантной защиты в пределах клетки. Он также помогает выводить токсины из организма и обладает противораковыми свойствами. Следует отметить, что витамин С передает свободный радикал глутатиону, и он обезвреживается. Для восстановления окисленного глутатиона используются ресвератрол и антоцианины. Важно подчеркнуть, что основной фермент второго эшелона защиты глутатионпероксидаза является селензависимым. При увеличении в питании содержания селена в десять раз происходит удвоение в организме этого крайне значимого фермента, защищающего организм как от преждевременного старения, так и от рака. Особенностью глутатиона является наличие серосодержащих групп. Поскольку сера является клейким веществом, к ее молекулам могут прилипать, обезвреживаясь, токсины, тяжелые металлы, свободные радикалы. В качестве антиоксиданта глутатион работает совместно с тремя ферментами: глутатионтрансферазой, глутатионпероксидазой, глутатионредуктазой. Глутатионтрансфераза ускоряет нейтрализацию глутатионом свободных радикалов, глутатионпероксидаза восстанавливает окисленные свободными радикалами молекулы, а глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион. Глутатион производится в печени. Для его выработки используются три аминокислоты – глутаминовая кислота, глицин и цистеин. Способствуют производству глутатиона сера, магний и альфа-липоевая кислота. Некоторые ученые считают, что падение уровня глутатиона более чем на 10% от нормы создает необратимые патологические процессы в организме.

Таким образом, ферментативные антиоксиданты направлены на восстановление активных форм кислорода и других окислителей до стабильных и нетоксичных продуктов.

Среди неферментативных антиоксидантов значимую роль играют хелаторы ионов металлов переменной валентности, в первую очередь железа. К ним относятся ферритин, трансферрин (белок, переносчик железа), гемосидерин, лактоферрин, которые образуют комплексы с этими металлами, что препятствует их взаимодействию с кислородом и образованию его активных форм, а церулоплазмин и металлотионеины соединяются с ионами тяжелых металлов.

Большая часть процессов перекисного окисления липидов происходит в липидах клеточных мембран, где ключевую роль играют неферментативные средства антиоксидантной защиты. На первый план здесь выступают жирорастворимые молекулы, которые способны забирать неспаренные электроны на себя с образованием стабильных свободных радикалов, которые не способны разбивать электронные пары других молекул и продолжать цепную реакцию. Они замыкают цепи свободнорадикальных реакций друг на друга и прерывают весь свободнорадикальный процесс. Они также могут передавать неспаренные электроны во все более гидрофильные соединения, выводя в водную среду и нейтрализуя ферментными антиоксидантами путем окисления глутатиона. Среди неферментативных жирорастворимых антиоксидантов самыми известными являются витамин Е (альфа-токоферол), витамины А и К, альфа-липоевая кислота, убихинон, стерины, сквален, каротиноиды. Жирорастворимые антиоксиданты находятся в основном объекте воздействия свободных радикалов – клеточных мембранах и липопротеинах крови, причем основной их мишенью являются полиненасыщенные жирные кислоты. Жирорастворимые антиоксиданты защищают от повреждений погруженные в липидный слой белки, а также фосфолипиды. Среди жирорастворимых антиоксидантов главную роль играет альфа-токоферол, который взаимодействует с гидроксильным радикалом и блокирует синглетный кислород, инактивирует супероксидный радикал и ингибирует липидные радикалы, блокирует продуцируемые токсическим воздействием озона радикальные реакции. После обезвреживания свободных радикалов витамин Е (альфа-токоферол) сам становится свободным радикалом. Однако он перерабатывается коэнзимом Q10, селеном, витамином С и снова становится антиоксидантом. Из каротиноидов наиболее известен бета-каротин, являющийся предшественником витамина А. Как и все каратиноиды, он является ловушкой синглетного кислорода. Основными объектами защиты ретиноидов являются биологические мембраны, хроматин клеточного ядра, синтез и метаболизм гликопротеинов. В основном каротиноиды содержатся в оранжевых и красных фруктах и овощах. Единственным жирорастворимым антиоксидантом, синтезируемым в клетках и непрерывно регенерируемым из окислительной формы с помощью ферментных систем организма, является убихинон (коэнзим Q), который обладает очень высокой антиоксидантной активностью, основанной на окислительно-восстановительной системе убихинол-убихинон. Основная часть внутриклеточного убихинона находится в митохондриях, что крайне важно, так как именно там идут наиболее активные окислительные процессы и постоянно образуются свободные радикалы. Небольшое количество убихинона находится также в лизосомах, аппарате Гольджи, ядрах клетки, эндоплазматическом ретикулуме. Больше всего убихинона содержится в сердце, печени и почках, т. е. в органах с высокой метаболической активностью. Восстановленный коэнзим Q осуществляет защиту белков, ДНК, липидов мембран от повреждающего действия АФК. Он препятствует образованию алкильных радикалов, что в конечном счете обуславливает обрыв цепи перекисного окисления липидов. Он участвует в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента. Еще одна важная роль убихинона – восстановление витамина Е путем взаимодействия с его токофероксильным радикалом.

Во внеклеточном пространстве организма, в его биологических жидкостях, которые должны оставаться достаточно жидкими, и в тканях, которым противопоказана слишком большая подвижность макромолекул, возможности ферментативных средств защиты от свободных радикалов ограничены. И здесь на первый план вновь выходят неферментативные антиоксиданты, но уже растворимые в воде. Среди них витамины С, В6, РР, серотонин, мочевая кислота, SH-содержащие соединения. Основную роль в антиоксидантной защите среди водорастворимых неферментативных антиоксидантов выполняют витамин С и система глутатиона. Витамин С играет ключевую роль в защите нейронов головного мозга. Глутатион, относящийся к тиоловым соединениям и содержащий SH-группу, является восстановителем в глутатионпероксидальной реакции. Очень важна его роль и в восстановлении, и переводе витамина С в активную форму, а тиоловые соединения, присутствующие в каждой клетке, даже в небольшом количестве осуществляют мощную защиту от окисления витамина С. Кстати, витамин С так же, как и мочевая кислота, может осуществлять антиоксидантную защиту и в клетках тоже. Высокую антиоксидантную активность проявляют также группа биофлавоноидов, содержащихся в водных экстрактах некоторых растений. Такие биофлавоноиды как катехин, рутин, эпикатехин являются ловушками гидроксил-радикала. Квертицин, подобно супероксиддисмутазе, подавляет продукцию супероксиданион-радикала, а биофлавоноид морин не влияет на вышеперечисленные радикалы, но также демонстрирует антиоксидантные свойства. Антиоксидантными свойствами обладают ряд гормонов – таких как тироксин, стероидные гормоны, эстрадиол.

Перечисленные средства защиты являются наиболее важными в обычных условиях. Однако в экстренных ситуациях организм может мобилизовать еще и дополнительные эндогенные средства, такие как белки пероксиредоксин, метионинсульфоксидредуктаза, тиоредоксин, металлотионенин и т. д. Эти средства синтезируются, например, при гипероксии, при отравлении веществами, катализирующими формирование дополнительных АФК.

Принимая во внимание, что антиоксиданты разрушаются при взаимодействии со свободным радикалом, как правило, терапевтический эффект достигается при достаточно больших концентрациях антиоксидантов. Однако также известно, что антиоксиданты имеют и обратный эффект – при превышении некоторой пороговой величины (которую, правда, очень сложно определить) они становятся прооксидантами. В этой ситуации крови. На основе вышесказанного можно сделать важный вывод, что полезнее получать вместе с пищей как можно больше антиоксидантов, а не просто принимать витамины, ибо в пище содержится много различных антиоксидантов, а они «командные» игроки, создающие синергетический эффект. Таким образом, только комплексное использование правильно подобранных антиоксидантов позволяет добиться максимального защитного эффекта при меньшей концентрации антиоксидантов. Всемирная организация здравоохранения с целью получения необходимого уровня антиоксидантов рекомендует увеличить ежедневную дозу принимаемых фруктов и овощей с пяти до восьми-десяти порций, что особенно важно для профилактики раковых заболеваний. Однако не все фрукты и овощи обладают одинаковыми антиоксидантными свойствами. На Западе для оценки оксидативных свойств продуктов используют показатель способности абсорбции радикалов кислорода ORAC (oxygen radical absorbency capacity). Это показывает насколько эффективно принимаемый продукт справляется с окислением. Рекомендуется потреблять не менее 6000 единиц ORAC в день. В таблице нутриентов, разработанной Департаментом сельского хозяйства США35, каждая порция содержит около 2000 единиц. Прием минимум трех из этих продуктов обеспечивает в день 6000 единиц ORAC.

Считается, что в тех фруктах и овощах, где более насыщенный цвет и в которых «больше вкуса», содержится и наиболее высокий уровень антиоксидантов. Черника, малина, клубника, голубика, ежевика содержат очень высокий уровень антиоксидантов – антоцианов. По содержанию бета-каротина на первом месте стоит артишок, затем морковь, горох, шпинат и т. д. В черном шоколаде содержатся сразу два флавоноида, обладающих мощными антиоксидантными свойствами – галловая кислота и эпикатехин, которые замедляют старение организма.

Однако, несмотря на использование диеты с высокой ORAC в некоторых ситуациях (таких как возраст более 50 лет, болезненное состояние и т. д.) полезно применять дополнительно определенное количество добавок и поливитаминов. Английский диетолог Патрик Холфорд рекомендует следующую комбинацию:

– Бета-каротин (про-витамин А) – 7 мг;

– Витамин Е (d-альфа-токоферол ацетат) – 100 мг;

– Витамин С – 1000—1500 мг;

– Кофермент Q10 – 10 мг (или 90 мг, если вы принимаете статины);

– Альфа-липоевая кислота – 10 мг;

– Селен – 50 мкг;

– L-глутатион (редуцированная форма) – 50 мг;

– Ресвератрол – 20 мг.

В дополнение он также рекомендует принимать ежедневно витамин А (3000 мкг) как из ретинола, так и из бета-каротина, витамин С (1500—2000 мг), витамин Е (100 мг) и селен (30—100 мг), а также витамины группы B, цинк и магний. Однако прежде чем принимать решение об употреблении тех или иных добавок и витаминов, необходимо оценить степень оксидантного стресса в организме, так как антиоксидантная система здорового человека полностью самостоятельно поддерживает безопасный уровень свободных радикалов. Основными маркерами окислительного стресса являются малоновый диальдегид, производные тирозина, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, а также отношения глутатиона восстановленного к окисленному, убихинола к убихинону, цистеина к цистину (при окислении цистеин переходит в цистин), восстановленной формы мочевой кислоты к окисленной (мочевая кислота может находиться в енольной форме и в кетонной форме, в енольной мочевая кислота является антиоксидантом), аскорбиновой кислоты к дезоксиаскорбиновой кислоте. Как правило при болезнях окислительно-восстановительный баланс организма нарушается. Несмотря на то, что в организме человека, как показано ранее, имеется многоуровневая антиоксидантная система защиты от свободных радикалов, при воздействии неблагоприятных факторов количество свободных радикалов может значительно возрасти и стать избыточным. Это свидетельствует о том, что антиоксидантная система не справляется с нейтрализацией АФКА, окислительный стресс нарастает, и требуется принятие дополнительных мер с помощью антиоксидантной терапии.

В работе36 показано, что использование определенных пищевых продуктов способствует не только предотвращению, но и лечению онкозаболеваний. Выявлено, что антиоксиданты могут: уменьшать воспаление, оказывать цитотоксическое воздействие на онкоклетки, регулировать работу иммунной системы, препятствовать ангиогенезу, инициировать апоптоз, предотвращать метастазирование, поддерживать процесс метилирования.

Широко известная фраза «кто может контролировать воспаление, может контролировать рак» лишний раз подчеркивает значимость борьбы с хроническим воспалением. Прекратив воспалительный процесс можно предотвратить окисление и наоборот. Следовательно, необходимо сконцентрироваться на продуктах, как обладающих противовоспалительными свойствами, так и насыщенными антиоксидантами. Перечень этих продуктов приведен в работе37.