Читать книгу Переключатель. Ускорение метаболизма с помощью интервального голодания, протеиновых циклов и кето - Джон Норкросс, Кристин Лоберг - Страница 5

Концепция переключателя родилась в моей голове в тот момент, когда я читал статью профессора Стивена Спиндлера из Калифорнийского университета в Риверсайде о том, что ограничение калорийности (ОК) рациона предотвращает развитие рака у мышей[9]. Это была, наверное, моя пятисотая статья в 2013 году на тему ОК, голодания, кетогенеза и долголетия: я был одержим идеей понять, как помочь своим родителям прожить более 100 лет, не став жертвой современных недугов: диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. На глаза попадались стандартные рекомендации: избегать сильно обработанных продуктов, особенно напичканных сахаром, жирами и солью; вести активный образ жизни; не курить; не злоупотреблять алкоголем. Но вместе с тем в недрах научных текстов я открывал для себя немало новой информации, казавшейся обоснованной и убедительной. Может показаться странным, но солидные ученые рассуждали о том, что следует предпочитать одни орехи другим, что употребление слишком большого количества белков может быть опасно для здоровья (причем ряд специфических белков животного происхождения воздействует на организм хуже всех остальных), что дробное питание – не панацея, что некоторые витамины, такие как Е, могут повышать риск развития рака, а выкуривание сигары время от времени, наоборот, способствовать долголетию!

Столкнувшись с такими данными, я захотел копнуть еще глубже и детально разобраться в устройстве нашего организма и его шансах сохранить молодость на клеточном уровне. И вот однажды меня осенило: и собственные исследования, и тонны перелопаченной научной литературы прямо указывали на существование некоего биологического механизма, запускающего один процесс, останавливая при этом другой, и наоборот. Технически, этот переключатель – протеиновый комплекс под названием mTOR, где m – это mechanistic, т. е. в переводе с английского языка «механистический» (ранее под m подразумевали mammalian, т. е. «относящийся к млекопитающим»), а TOR – это аббревиатура target of rapamycin, т. е. «мишень рапамицина». Как упоминалось выше, mTOR присутствует практически в каждой клетке (кроме клеток крови) и либо активирует в ней механизм самоочищения (аутофагию), избавляющий организм от токсичных веществ и канцерогенов, а также сжигающий жировые запасы, либо заставляет организм синтезировать больше белков, максимально запасать энергию (глюкозу и жир) и образовывать новые клетки. (Бывают моменты, когда нам действительно нужно синтезировать больше белков, запасать как можно больше энергии и образовывать новые клетки, но не за счет постоянного отключения механизма клеточного восстановления и самоочищения, см. гл. 9.) Когда эти анаболические процессы не уравновешиваются катаболическими – а при современном образе жизни так и происходит, – они провоцируют развитие различных заболеваний.

За буквой R в аббревиатуре mTOR скрывается, как ранее упоминалось, рапамицин – вещество, производимое бактерией. Чтобы в полной мере понять суть mTOR и представить себе общую картину происходящего в клетке, давайте ненадолго перенесемся в прошлое. Эта детективная история начинается с революционного изобретения – электронного микроскопа.

УВИДЕТЬ НЕВИДИМОЕ

Изобретение в первой половине XX века электронного микроскопа дало толчок к смене многих шаблонов в медицине. Такой возможностью мы во многом обязаны появлению электромагнитных линз. Используя магнитные линзы для фокусировки и направления пучков электронов, длина волны которых составляет 0,00001 длины световых волн, электронный микроскоп способен давать увеличение в 10 миллионов раз. Он позволяет нам увидеть то, что нельзя рассмотреть в обычный микроскоп: бактерии, вирусы и крошечные компоненты клеток. В 1955 году бельгийский ученый из Католического университета Лёвена Кристиан де Дюв и американский ученый из медицинского колледжа Вермонтского университета Алекс Новикофф при помощи электронного микроскопа впервые в истории обнаружили в клетках одномембранные органеллы, способные поглощать и переваривать разные молекулы. Дюв назвал эту органеллу лизосомой, т. е. «разлагающим телом», тем самым описывая ее переваривающие свойства, а в 1974 году получил за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

В 1961 году доктор Кейт Портер, пионер в области электронной микроскопии из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, и его ученик Томас Эшфорд использовали электронный микроскоп для изучения клеток печени крысы, в которые был введен глюкагон – синтезируемый поджелудочной железой гормон, помимо прочего, заставляющий печень производить глюкозу и выбрасывать ее в кровоток. Портер и Эшфорд считаются первыми учеными, увидевшими процесс аутофагии, хотя понадобились десятилетия, чтобы понять его суть.

СКАЗ О ДВУХ ГОРМОНАХ

Гормон глюкагон вырабатывается альфа-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе.

Стимулятором секреции глюкагона может быть поступление в организм белковой пищи, низкая концентрация глюкозы в крови (гипогликемия) и физическая деятельность. Ингибирует ее углеводистая пища.

Инсулин производится бета-клетками островков Лангерганса в ответ на поступление в организм пищи, особенно углеводов. Его роль состоит в снижении уровня глюкозы в крови и способствовании ее накоплению в жировых клетках, мышцах, печени и других тканях организма.

Глюкагон – это антагонист инсулина. Он оказывает мощное противодействие активности инсулина, повышая концентрацию глюкозы в крови за счет стимулирования распада гликогена (в форме которого глюкоза хранится в печени, мышцах и жировых клетках) и активации синтеза глюкозы из аминокислот и глицерина в печени. Этот процесс называется глюконеогенезом. Повышая концентрацию глюкозы в крови, глюкагон отвечает за поддержание ее нормального уровня во время голодания и физической активности.

Высокий уровень инсулина – другого гормона поджелудочной железы – в крови сигнализирует о наличии глюкозы, сообщая инсулинозависимым клеткам, что ее можно забрать и сжечь в качестве топлива. Это происходит в клеточных митохондриях. (Как вы узнаете чуть позже, митохондрии – это важные внутриклеточные органеллы, отвечающие за выработку энергии.) Инсулин и глюкагон тесно взаимосвязаны, но противоположны по действию; кто из них вступит в игру, зависит от уровня глюкозы в крови: если он слишком низкий, начинает синтезироваться глюкагон, чтобы стимулировать производство глюкозы; когда уровень глюкозы в крови повышается, поджелудочная железа начинает производить инсулин. При помощи электронного микроскопа Эшфорд и Портер смогли рассмотреть внутри клетки мембраны на разных стадиях разложения. Незадолго до этого их внимание привлекла появившаяся в медицинской литературе информация о том, что глюкагон таким же способом расщепляет протеины. В следующем году, прочитав о немецких ученых, заметивших в поврежденных или голодающих клетках маленькие специализированные структуры под названием «органеллы», которые занимались расщеплением мембран, Дюв придумал термин «аутофагия» для описания процесса образования мембранной структуры, поглощающей и переваривающей другие внутриклеточные компоненты.

И лишь 10 лет спустя другое открытие пролило свет на один из ключевых клеточных механизмов, участвующих в отключении аутофагии, – mTOR. Этим открытием мы обязаны счастливой случайности и почве далекого острова, длина которого составляет всего 24 км, а ширина – 12 км.

ОБНАРУЖЕНИЕ ПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЯ

Остров Пасхи расположен в юго-восточной части Тихого океана, имеет вулканическое происхождение и в 1-м тысячелетии был заселен полинезийцами, которые называли его Рапануи. Остров удален более чем на 3500 км от побережья Южной Америки и на 2075 км – от ближайшего полинезийского соседа, острова Питкэрн, где в XIX веке прятались мятежники со знаменитого военного британского корабля Bounty. В определенный момент численность населения острова Пасхи превышала 15 тысяч человек, но, когда он был обнаружен голландским путешественником Якобом Роггевеном в Пасхальное воскресенье 1722 года, на нем осталось всего несколько тысяч полинезийцев. В честь праздника Роггевен назвал находку островом Пасхи. Сегодня он является объектом Всемирного наследия ЮНЕСКО и принадлежит Чили. Остров знаменит своими археологическими развалинами, а также почти девятью сотнями каменных истуканов – моаи, – созданных местными жителями в период с XIII по XVI столетия.

В 1972 году канадские ученые из Университета Макгилла взяли на острове образцы почвы и обнаружили в них Streptomyces hygroscopicus – разновидность бактерий, секретирующих особое вещество, подавляющее рост грибка, с которым они конкурируют за питательные вещества. Исследователи назвали это вещество рапамицином в честь местного названия острова Пасхи. Рапамицин демонстрирует сходные с антибиотиком свойства, имеет выраженное антибактериальное, противогрибковое и иммуносупрессивное действие. Доктор Сурен Сегал из исследовательской лаборатории Ayerst в Монреале, где в том же году был выделен рапамицин, заметил, что это вещество обладает противораковыми свойствами – он отправил образец в Национальный институт онкологии США[10]. Рапамицин оказался настолько эффективным в подавлении роста некоторых разновидностей раковых клеток, что Национальный институт онкологии возвел его в ранг приоритетных препаратов для разработки.

В начале 1980-х годов лаборатории занялись исследованием рапамицина, и следующие 10 лет были отмечены потоком научных статей о его ингибиторном действии на рост клеток дрожжей, плодовых мушек, круглых червей, грибков, растений и, что самое для нас важное, млекопитающих. (Только в 1994 году ученые наконец обнаружили TOR млекопитающих благодаря работе Дэвида Сабатини и его коллег из медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Мемориального онкологического центра имени Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке[11].) Во всех этих организмах ингибиторное действие рапамицина основано на связывании со специфическими белками, имеющими общее название «мишень рапамицина» (TOR). Проще говоря, рапамицин и TOR стыкуются между собой, словно замок и ключ, и активность белка-мишени подавляется. (Примечание: в целях данной дискуссии я буду использовать более точный термин mTOR, где m означает «механистическая», поскольку именно так данный комплекс именуют в научной литературе, а мы говорим преимущественно о том, как TOR действует в организме человека.)

Открытие рапамицина и последующее обнаружение mTOR позволило ученым начать исследование сигнальных путей, ведущих к активации либо, наоборот, подавлению комплекса mTOR и к наступающим в результате эффектам. В ходе одного из таких исследований было замечено, что при активации mTOR аутофагия подавляется, а при его деактивации – усиливается. В определенном смысле таким способом можно контролировать клеточные процессы анаболизма (роста) и катаболизма (самоочищения). Можно сказать, что mTOR