Читать книгу Abriendo la caja negra - Leonardo Palacios Sánchez - Страница 14
ОглавлениеHistoria de las neuronas, neuroglia y mielina
En las siguientes líneas se presentan los hallazgos más relevantes en torno a la historia del tejido nervioso, iniciando por la neurona, luego con la neuroglia y finalmente la mielina.
Así como para la mayoría de las personas el cerebro es el órgano responsable de nuestras funciones mentales, la palabra ‘neurona’ es sinónimo de célula nerviosa, aquella que constituye la unidad funcional y estructural del sistema nervioso, y, en efecto, es así, pero no deja de ser interesante considerar que, hasta 1830, no se conocían estas células y solo hasta 1891 se les dio su nombre (1).
En 1838, el médico anatomista y fisiólogo prusiano Theodor Schwann (1810-1882) y el botánico alemán Matthias Schleiden (1804-1881) propusieron que las células eran la unidad estructural básica de todos los seres vivos, dando origen a la teoría celular, que sería apoyada y complementada por el médico patólogo alemán Rudolf Virchow (1821-1902) (2, 3).
Figura 2.1. Esquema de una neurona
Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Neurona.svg
Uno de los pioneros en tejido nervioso fue el anatomista e histólogo checo Jan Evangelista Purkinje (1787-1869), quien, en 1832, empezó a estudiarlo utilizando un micrótomo (que le permitía obtener cortes muy finos de este) y un microscopio compuesto. Una de sus observaciones más destacadas fue la observación de células pigmentadas en los pedúnculos cerebrales, que, posteriormente, se sabría que correspondían a neuronas dopaminérgicas, que se ven afectadas en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, su aporte más importante fue la descripción de las células del cerebelo que llevan su nombre. En el Congreso de Médicos y Científicos llevado a cabo en Praga en 1837, presentó dibujos realizados por él mismo de dichas células (2).
El anatomista alemán Otto Friedrich Karl Deiters (1834-1863) realizó, en 1869, la más precisa descripción de la célula nerviosa que se conociese hasta ese entonces. Describió en detalle el cuerpo celular y sus dos principales prolongaciones: los axones, a los que denominó “cilindro-eje”, y las dendritas, que denominó “procesos protoplasmáticos”. A su vez, postuló que las dendritas debían fusionarse para convertirse en una red, siendo el pionero de la teoría reticular del sistema nervioso. Lamentablemente murió víctima de fiebre tifoidea a la temprana edad de 29 años. Su descripción de las células nerviosas observadas en la médula espinal fue completada por el histólogo alemán Max Schultze (1825-1874) y publicada póstumamente en 1865 (1, 2).
Por la misma época, el profesor de anatomía e histología alemán Joseph von Gerlach (1829-1896), realizando observaciones de cortes de tejido cerebral, pudo identificar cuerpos celulares y algunas fibras a su alrededor, pero no lograba obtener imágenes de un tejido, como sí ocurría en muchas otras estructuras del cuerpo. Consideró la posibilidad de que las fibras que emergían de dichos cuerpos celulares se fusionaran en una red continua, en un retículo. Dicha teoría fue aceptada por muchos, y daría origen a la doctrina reticular del sistema nervioso (1).
En 1878, el médico anatomista e histólogo francés Louis-Antoine Ranvier (1835-1922), quien en ese momento era el presidente de Anatomía del Collège de France, efectuó trabajos sobre nervios ciáticos de ranas tratados con ácido ósmico, identificando en los axones unas estrangulaciones que denominó “anillos de constricción” y que, posteriormente, en honor a él, pasaron a denominarse nódulos de Ranvier (ver figura 2.1). Se trataba de unos pequeños espacios de un micrómetro (milésima parte de un milímetro) de longitud que exponen el axón al líquido extracelular. El mismo año publicó su libro Leçons sur l’histologie du système nerveux (Lecciones sobre la histología del sistema nervioso), en el cual presentó sus aportes más significativos sobre este tema (4).
Camilo Golgi (1843-1926), médico e histólogo italiano de la Universidad de Pavía, había ideado en 1873 un método de tinción que designó reazione nera (reacción negra) utilizando nitrato de plata, lo que permitió observar de manera aún más nítida las células nerviosas. No obstante, a pesar de visualizar neuronas y sus prolongaciones, no podía predecir donde terminaban estas. Combinó su trabajo con el que previamente había realizado minuciosamente Karl Deiters, coincidiendo con él en que estas células parecían estar fusionadas en una estructura reticular única (1, 2, 5). Describió su hallazgo en una publicación en italiano titulada “Acerca de la estructura de la materia gris del cerebro” y, posteriormente, publicó otro artículo titulado “Acerca de la estructura de los bulbos olfatorios” (5).
Llevó a cabo estudios extensos sobre el cerebelo, los hipocampos y la médula espinal. Describió las fibras paralelas de la capa molecular en el cerebelo, al igual que una descripción más detallada, que la que se había hecho hasta ese entonces, de las células de Purkinje. Una excelente compilación de sus trabajos se encuentra en su libro Opera omnia, publicado en 1903 en Milán. En 1906 ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Santiago Ramón y Cajal (5, 6).
Catorce años más tarde, en 1887, Santiago Ramón y Cajal (1852-1934), médico, anatomista e histólogo español, hizo modificaciones a la técnica ideada por Golgi. Entre ellas, la doble impregnación, mediante tinción más intensa y la realización de cortes más gruesos. El método marcaba solo el 1 % de las células, lo que permitía realizar el estudio morfológico de estas microestructuras una a una. Pudo así ver con nitidez el cuerpo celular, axones y dendritas. Concluyó, en 1888, que la terminación axonal terminaba en la superficie de otra neurona, sin que existiera una red difusa de estas (3, 5). Tomó, además, la decisión de estudiar el sistema nervioso de embriones y de animales jóvenes cuyas estructuras nerviosas no estuvieran aún bien mielinizadas y la preparación permitió ver mucho mejor las neuronas.
Ramón y Cajal fue autor de muchas obras, entre las se destacan la Histología del sistema nervioso del hombre y los vertebrados, publicada inicialmente en español (1899-1904) y luego en francés (1909-1911) notablemente aumentada, la cual es considerada como uno de los más importantes aportes a la neurociencia (3). Dado que era un excelente pintor, trazó dibujos de extraordinaria calidad ejecutados con impecable técnica en tinta china que ilustraban sus obras (7).
Ramón y Cajal pudo demostrar que las prolongaciones que emergían de cada cuerpo celular no se fusionaban entre ellas, sino que eran estructuras físicas independientes, similares a ramas de árboles en un tupido bosque. Fue enfático en señalar que el tejido nervioso no era un retículo y que cada célula era una unidad absolutamente autónoma, sentando los principios de la teoría neuronal (1).
En octubre de 1889, Ramón y Cajal llevó al congreso de la Sociedad Anatómica en Berlín sus láminas, su microscopio y sus dibujos para presentarlos a los más destacados histólogos de la época. No hablaba alemán, pero dominaba aceptablemente el francés. Sus hallazgos ocasionaron sorpresa entre los asistentes, algunos de los cuales se mostraron escépticos, pero, entre los participantes al congreso, se encontraba el destacado histólogo suizo Rudolf Albert von Kölliker (1817-1905), quien no solo apreció el enorme valor de los descubrimientos de Ramón y Cajal, sino que se convirtió en un ferviente defensor de la teoría neuronal. El anatomista e histólogo alemán Wilhelm Waldeyer (1836-1921) propuso, en 1891, denominar estas células “neuronas” y promulgó la “doctrina neuronal”. Afirmaba que estas células eran totalmente independientes desde el punto de vista estructural, en su desarrollo y patología (3).
En 1889, el embriólogo e histólogo suizo Wilhelm His (1831-1904) denominó “dendritas” a las ramificaciones cortas y numerosas de las neuronas, y, en 1896, Von Kölliker acuñó el término axón para las prolongaciones más largas que emergían desde los cuerpos celulares (1, 2).
Para ese momento la doctrina neuronal se basaba en los siguientes principios:
1. La neurona era la unidad fundamental, estructural y funcional del sistema nervioso.
2. Las neuronas eran células independientes, no se encontraban fusionadas con otras.
3. Las neuronas tenían tres componentes: cuerpo celular, axón y dendritas.
4. La información fluía unidireccionalmente (2).
Ramón y Cajal fue obteniendo cada vez mayores reconocimientos y premios y, en octubre de 1906, mientras se desempeñaba como profesor e investigador de la Universidad de Madrid, fue informado desde Estocolmo que le había sido concedido el Premio Nobel en conjunto con Camilo Golgi. Recibieron de manos del rey Óscar II de Suecia la medalla y el diploma. Los extraordinarios aportes de Santiago Ramón y Cajal hacen que sea considerado el padre de la neurociencia moderna (2, 6).
A su vez, el médico y neurofisiólogo británico sir Charles Sherrington (1857-1952), quien fue profesor de las universidades de Cambrigde y de Oxford, inició sus investigaciones trabajando en la fisiología de la médula espinal. Rápidamente empezó a realizar relevantes hallazgos en relación con los reflejos y publicó un importante número de artículos sobre el particular. Durante el año de 1897, buscó la colaboración de un experto en lenguas clásicas para que le ayudara a dar una denominación a uno de sus hallazgos más célebres, el minúsculo espacio existente entre una neurona y otra. El neologismo, que hoy en día pronunciamos y escribimos con tanta frecuencia, es “sinapsis” (8, 9).
Sherrington fue invitado en 1903 a la Universidad de Yale a dictar un curso denominado The Silliman Lectures. Las conferencias fueron publicadas en 1906 en un libro titulado The integrative action of the nervous system (La acción integrativa del sistema nervioso), que tuvo una reimpresión en 1947 (10). En dichas lecturas, Sherrington formuló el concepto de sinapsis con la implicación que tiene en relación a la conducción del impulso nervioso, aportando este nuevo término a la neurociencia (10). Definió además el concepto de “vía final común”, introdujo el término motoneurona y observó que no todas las sinapsis son excitadoras, ya que también hay inhibidoras (3, 6). Sherrington obtuvo el Premio Nobel de Fisiología en 1932, compartido con el neurofisiólogo británico Edgar Douglas Adrian (1889-1977), “por sus descubrimientos acerca de las funciones de las neuronas” (11).
El médico y fisiólogo británico Edgar Douglas Adrian se dedicó a investigar la neurofisiología y la función de los órganos sensitivos. Su primer trabajo de investigación fue realizado en asocio con su colega Keith Lucas en la Universidad de Cambridge. El laboratorio en el cual trabajaron fue dirigido por Adrian a partir de 1919. Lucas había postulado el principio de “todo o nada” en el músculo estriado y Adrian probó que también se producía en los nervios (12).
En 1925 inició el estudio de los órganos de los sentidos introduciendo una nueva técnica que le permitió amplificar señales provenientes de los nervios hasta 500 veces. Lo anterior le permitió visualizar y registrar potenciales que previamente no se podían ver. Durante el mismo año, en colaboración con Yngve Zotterman de Estocolmo, logró hacer registros de fibra única, que permitieron efectuar estudios más detallados (6).
En 1928 demostró que las señales eléctricas generadas en el cerebro tenían una cierta dimensión que no se alteraba a pesar de que se produjera un aumento en la intensidad del estímulo (12).
Estas células fueron descubiertas a mediados del siglo XIX por un grupo de científicos entre los que se destacan Rudolf Virchow, Heinrich Müller, Otto Karl Deiters, Camilo Golgi, Santiago Ramón y Cajal, Pío del Río Hortega y Wilder Penfield (13, 14).
Se mencionan a continuación los principales aportes de cada uno de ellos:
Virchow señaló que el tejido nervioso, además de neuronas, tenía otro tipo de células. Propuso denominarlas “neuroglia” (pegamento neuronal) en su libro Patología celular de 1856. Sin embargo, su preeminencia en el campo de la biología glial fue cuestionada por otro científico, Heinrich Müller (1820-1864), quien hizo los primeros dibujos y descripciones de las células gliales el mismo año de la publicación de la obra de Virchow (13, 15).
Otto Karl Deiters, a quien nos referimos en los párrafos dedicados a la historia de la neurona, las había identificado y consideró que una célula nerviosa que no tuviese axón (el término utilizado en la época era cilindro-eje) no era una neurona. Como indicamos previamente, su obra fue publicada póstumamente, en 1865, y en ella menciona dos tipos de células de tejido conjuntivo en el sistema nervioso que corresponden a células gliales, durante un tiempo estas unidades fueron denominadas células de Deiters (15).
En la última década del siglo XIX, Camilo Golgi describió unas células nerviosas en forma de estrella en 1871, que fueron denominadas “astrocitos” por el médico anatomista e histólogo húngaro Michael von Lenhossek (1773-1840) (1).
A su vez, Wilhelm His sostuvo, en 1899, que las prolongaciones de la glía radial servían como guía para la migración de neuroblastos durante el período embrionario (15).
Hacia 1913, Ramón y Cajal anotaba que además de neuronas y neuroglia existía un “tercer elemento”, células sin prolongaciones (15). El tercer elemento de Ramón y Cajal eran los oligodendrocitos descubiertos por Pío del Río Hortega (1882-1945), médico español, graduado de la Universidad de Valladolid y discípulo de Ramón y Cajal, quien en 1912 trabajó con otro discípulo de Ramón y Cajal, Nicolás Achúcarro (1880-1918) en el Laboratorio de Histología Normal y Patológica. Allí pudo estudiar en profundidad la neuroglia, aprendiendo técnicas de impregnación de metales preciosos. Realizó pasantías en París, Berlín y Londres, lo que lo llevó a desarrollar el famoso método de carbonato de plata, que finalmente le permitió visualizar muy bien el “tercer elemento” de Ramón y Cajal. En 1921 reveló dos nuevos tipos de células que llamó microglía y oligodendroglía. Los oligodendrocitos recibieron dicho apelativo porque tenían menos ramas y más pequeñas que los astrocitos (1, 4). Los oligodendrocitos se conocieron durante un tiempo considerable como células de Hortega (15).
El gran neurocirujano canadiense de origen estadounidense Wilder Penfield llevó a cabo en 1928 una pasantía en Madrid durante la cual trabajó con Pío del Río Hortega. Unos de los productos de dicha experiencia fueron un artículo publicado en 1924 en la revista Brain en el cual se refiere en detalle a los oligodencrocitos y la edición, en 1932, del libro Cytology & cellular pathology of the nervous system (Citología y patología celular del sistema nervioso), con la participación de varios autores, en el que Del Río Hortega presentó la microglía (finalmente aceptada por Ramón y Cajal), mientras que Penfield hizo precisiones sobre los oligodendrocitos (nunca aceptados por Ramón y Cajal). Además, Penfield, comparó los oligodendrocitos con la neuroglia clásica, en ese entonces restringida a los astrocitos, relación que facilitó su aceptación como un nuevo tipo de célula (4).
Las células gliales se encuentran en el sistema nervioso en un número cercano al de las neuronas, 85 000 millones comparado a 86 000 millones de neuronas. Durante muchos años se les atribuyó funciones de soporte, protección, nutrición y ayuda a la conducción nerviosa, pero en los últimos 40 años se han descrito muchas más e importantes, por ejemplo:
• Se demostró su papel de la interacción neurona-glía, en la formación de axonomielina, que se tratará en los siguientes párrafos, en el soporte a los neuroblastos durante la migración neuronal, en la inmunidad, y su función en la formación de la barrera hematoencefálica mediante astrocitos perinodales.
• Intervienen además en la formación del andamiaje necesario para la arquitectura neuronal, participan en la conducción nerviosa y regulan la liberación de neurotransmisores.
• La microglía tiene la función de retirar y digerir células muertas y restos celulares.
• Elimina acúmulos de beta-amiloide y otras proteínas vinculadas con la demencia tipo Alzheimer e interviene en la poda sináptica que ocurre durante el desarrollo cerebral (13, 15).
Como fue mencionado en el capítulo 1, en el cerebro se habían identificado dos sustancias: la gris y la blanca. Hoy sabemos que la gris está compuesta por cuerpos celulares y la blanca, por sus prolongaciones (axones y dendritas). En la blanca existe una capa grasa que envuelve los axones, llamada mielina, denominación propuesta por Rudolf Virchow en 1853.
Se atribuye a Andrés Vesalio (1514-1564), padre de la anatomía moderna, la descripción de la sustancia blanca y la sustancia gris en el cerebro en su monumental obra, La fábrica humana, que, como se comentó en el capítulo sobre la historia del cerebro, fue publicada en 1543.
El primero en describir fibras mielinizadas fue Anton van Leeuwenhoek (1632-1723), considerado el padre de la microbiología. Observó al microscopio nervios, a los que denominó “tubos”, y señaló en 1717 que estaban envueltos por una fina capa de vasos extraordinariamente delgados (4).
El físico y naturalista Felice Gaspar Fontana (1730-1805) pudo determinar la estructura básica del nervio señalando que estaba compuesto por canales o hilos simples, con cilindros muy pequeños, que denominó “cilindros nerviosos primitivos”. Utilizando lentes que permitían aumentar hasta 800 veces lo que estaba observando, apuntó que los cilindros tenían una envoltura externa menos transparente y compuesta por hilos extremadamente finos (4).
Robert Remak (1815-1865) comenzó a observar en el sistema nervioso periférico “bandas primitivas” que correspondían a axones y señaló que algunas tenían una capa de células nucleadas alrededor, lo que corresponde a fibras mielinizadas y otras no, denominadas hoy en día fibras amielínicas. Se le atribuye, así mismo, haber sido el primero en advertir que los nervios no eran tubos huecos (1, 2).
Como se anotó en el capítulo 1, las primeras observaciones del cerebro mencionaban que tenía una cubierta a la que se denominó corteza y, de una manera genérica, su interior fue denominado médula. No obstante, Theodor Schwann no estaba de acuerdo con la denominación “médula” para el tejido que se observaba por debajo de la corteza cerebral y propuso llamarla “sustancia blanca”. Observándola al microscopio, se refirió a una membrana que rodea los axones como “cono medular”, en la que distinguió células nucleadas (4). Louis Ranvier, en 1871, nombró dichas unidades “células de Schwann” y el término fue utilizado posteriormente por Ramón y Cajal en su monumental obra (13). Es importante anotar que la palabra mielina fue acuñada por el patólogo alemán Rudolf Ludwig Virchow en 1853, siendo muy bien recibida y llevando a que la denominación “cono medular” entrara en desuso (1, 4).
En 1868 el padre de la neurología moderna, Jean-Martin Charcot (1825-1893), estableció criterios clínicos e histológicos para el diagnóstico de la esclerosis múltiple, que denominó esclerosis en placas. Se refirió a la mielina (myéline) y, desde el punto de vista histológico, a la desmielinización al observar acumulación de gotas medulares o gránulos grasos que destruyen progresivamente la mielina (4).
A mediados del siglo XIX se sabía que los nervios transmitían electricidad, como se señaló en el capítulo precedente. Rudolf Virchow formuló que la función de la mielina sería servir como “una masa aislante” que limita la electricidad dentro del nervio en sí (4).
En 1925, Francis Otto Schmitt (1903-1995), utilizando luz polarizada pudo determinar que la mielina tenía dos capas de lípidos, lo cual se denominó “membrana de bicapa lipídica” (4).
Composición de la mielina
En relación con su composición, Von Kölliker apuntaba que tenía componentes proteicos muy similares a la fibrina muscular y grasas de diversos tipos, y, a finales del xix, Johann Ludwig Thudichum (1829-1901) caracterizó parcialmente muchos lípidos de la mielina, incluido su galactocerebrósido (4).
A comienzos del siglo XX, Ramón y Cajal señalaba en su obra Histología del sistema nervioso del hombre y los vertebrados que la mielina era considerada una sustancia semilíquida albúmina-grasa, con una composición química compleja que incluía colesterina, protagon, lecitina, cerebrina y neuroqueratina (4).
William Norton, en la Facultad de Medicina Albert Einstein en Nueva York, publicó, en 1973, un trabajo de la mayor importancia que reveló que la mielina contiene un 70 %-85 % de lípidos y un 15 %-30 % de proteínas, y que existen grandes diferencias en la composición lipídica entre el sistema nervioso central y el periférico (4).
Debemos tener en cuenta que una de las más notables funciones de la mielina es la transmisión saltatoria del impulso nervioso, saltando de un nodo de Ranvier a otro. Esta fue sugerida por primera vez en 1925 por el canadiense Ralph Stayner Lillie (1875-1952), profesor de Fisiología General en la Universidad de Chicago. Por la misma época, Ichiji Tasaki (1910-2009), biofísico en la Universidad de Keio en Tokio, demostró también la conducción saltatoria publicando sus estudios justo antes del inicio de la Segunda Guerra Mundial (4).
Sir Andrew Fielding Huxley (1917-2012) compartió el Premio Nobel con Alan Hodgkin (1914-1998) en 1963 por su descubrimiento, en el axón del calamar gigante, del proceso y generación de corrientes eléctricas a través de la membrana plasmática de las neuronas, que se denominó potencial de acción (16). Los dos científicos británicos realizaron una investigación en la Universidad de Cambridge en la década de 1950 que sentó las bases para la electrofisiología moderna (4, 17).
Una explicación más detallada de la arquitectura molecular de la mielina esperaba técnicas más poderosas. Esto fue logrado por Francis Otto Schmitt (1903-1995) en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT). La difracción de rayos X reveló un patrón concéntrico en la mielina y confirmó que tanto la mielina del sistema nervioso central como la del sistema nervioso periférico están formadas por cristales fluidos orientados, cuyas cadenas largas de lípidos tenían un espesor de 171 Å, equivalente a la diez mil millonésima parte de un metro (4).
Trabajos llevados a cabo por Betty Ben Geren, neuropatóloga, y por el bioquímico James David Robertson (1922-1995) demostraron mediante la utilización de microscopía electrónica que la mielina es realmente una espiral alrededor del axón dentro del citoplasma de células de Schwann (4).
Aún faltan elementos para comprender completamente los mecanismos moleculares de esta increíble estructura biológica, que ha sido estudiada en los últimos tres siglos y que permite el adecuado funcionamiento del sistema nervioso.
1. Jabr F. Know your neurons: the discovery and naming of the neuron. Scientific American. 2012. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://blogs.scientificamerican.com/brainwaves/know-your-neurons-the-discovery-and-naming-of-the-neuron/
2. Costandi M. The discovery of the neuron. Neurophilosophy. 2006. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://neurophilosophy.wordpress.com/2006/08/29/the-discovery-of-the-neuron/
3. Hernández JM. La naturaleza química de la transmisión sináptica, un largo camino hacia el neurotransmisor. Actualidad en Farmacología y Terapeútica. 2008;6(1):50-6.
4. Boullerne A. The history of myelin. Exp Neurol. 2016;283:431-45.
5. Gonzáles Álvarez J. Breve historia del cerebro. Barcelona: Editorial Crítica; 2010.
6. Grant G. The Nobel Prizes in the field of neuroscience. From Camillo Golgi and Ramón y Cajal to John O’Keefe and May-Britt Moser and Edvard I Moser. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: http://www.nobelprizemedicine.org/selecting-laureates/history/the-nobel-prizes-in-the-field-of-neuroscience/
7. Palacios L, Vergara LD, Liévano JP, Guerrero A. Santiago Ramón y Cajal, neurocientífico y pintor. Acta Neurológica Colombiana. 2015;31(4): 454-61.
8. Bennet MR. The early history of the synapse: from Plato to Sherrington. Brain Res Bull. 1999;50(2):95-118.
9. Valderas JM. Charles Scott Sherrington, sinapsis y reflejos. Investigación y Ciencia. 2017;(87).
10. Nobel Prize Organization. Sir Charles Sherrington. Biographical. 2019. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1932/sherrington/biographical/
11. Nobel Prize Organization. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1932. 2019. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1932/summary/
12. Nobel Prize Organization. Edgar Adrian. Biographical. 2019. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1932/adrian/biographical/
13. Ndubaku U, de Bellard M. Glial cells: old cells with new twists. Acta Histochem. 2008;110(3):180-95.
14. Toro G, Román G, Uribe C. Neurociencia, contribución a la historia. Bogotá: Instituto Nacional de Salud-Imprenta Nacional de Colombia; 2006.
15. Alonso JR. Blog de José Ramón Alonso. 2016. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://jralonso.es/2016/01/26/historia-de-la-glia/
16. Schwiening CJ. A brief historical perspective: Hodking and Huxley. The Journal of Physiology. 2012;590(11):2571-5.
17. Nobel Prize Organization. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1963. 2019. [citado 2019 jun 17]. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1963/summary/
