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Unión Europea: medicamentos huérfanos

En la Unión Europea, los medicamentos huérfanos son aquellos destinados al tratamiento, la prevención y el diagnóstico de enfermedades críticas y riesgosas que tienen una prevalencia no superior a cinco casos por cada 10.000 habitantes (Henrard y Arickx, 2016). En este sentido, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha desempeñado un papel muy importante en la facilitación de procedimientos para gestionar la autorización de este tipo medicamentos para enfermedades raras y con poca prevalencia, medidas que comenzaron con la aprobación del marco normativo de la designación de medicamentos huérfanos e incentivos posibles, a través del Reglamento Europeo 141/2000, implementado por el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP) (Sacristán y Torrent-Farnell, 2018; Bolislis et al., 2019).

El COMP de la EMA está conformado por una red de expertos que se encargan de revisar las solicitudes de asignación de esta clase de medicamentos en un plazo máximo de noventa días; seguidamente, la EMA envía el concepto del COMP a la Comisión Europea¹, responsable de otorgar la designación de huérfano (Nagore et al., 2008). La asignación de medicamento huérfano no es equivalente a una autorización de comercialización, la cual está a cargo del Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) (Bolislis et al., 2019).

Los interesados en obtener una designación de medicamento huérfano deben diligenciar y presentar el formulario “Application for orphan medicinal product designation”, así como justificar la indicación del medicamento, los estudios y datos clínicos ante la EMA, todo esto de forma gratuita (Unión Europea, 2019). De esta manera, los medicamentos que reciben permiso de comercialización deben tener suficiente información que demuestre el beneficio clínico en comparación con otras opciones de tratamiento disponibles (Bolislis et al., 2019).

Así, las empresas que invierten en investigación y desarrollo de medicamentos designados como huérfanos cuentan con los siguientes incentivos (Sacristán y Torrent-Farnell, 2018):

• Protocol assistance: acceso al asesoramiento científico por parte de la EMA.

• Procedimiento centralizado: reducción de las tasas para obtener autorización en la comercialización de medicamentos huérfanos designados por la EMA.

• Exclusividad de mercado durante diez años, la cual confiere protección contra fármacos similares autorizados en la Unión Europea para la misma indicación terapéutica.

Entre las excepciones se encuentran acuerdo con el sponsor, falta de suministro y si el nuevo fármaco similar demuestra ser clínicamente superior. Se añaden dos años adicionales si la indicación terapéutica autorizada está destinada a la población pediátrica.

• Incentivos nacionales en los diferentes países de la Unión Europea incluyendo estrategias de apoyo a la investigación y desarrollo, así como políticas de acceso a tales medicamentos por parte de los sistemas nacionales de salud.

• Programas de investigación comunitarios en el marco de la agenda Horizonte 2020² de la Comisión Europea.

A nivel europeo, la asignación de medicamentos huérfanos se realiza por medio de la EMA y Comisión Europea, mientras que la autorización de comercialización, asignación de precios y los reembolsos, se realizan a nivel nacional y varían de acuerdo con cada país de la Unión Europea (Young et al., 2017). En países como España, Reino Unido e Italia existe una mayor restricción al acceso de medicamentos ya clasificados como huérfanos, debido a las políticas nacionales de reembolso (Badia et al., 2019).

Dentro de este contexto cabe señalar que la Agencia Europea de Medicamentos publica el listado³ de los medicamentos asignados y retirados como huérfanos previa evaluación de la COMP. De ahí que, con corte al año 2019, la Unión Europea asignó a su historial 1654 medicamentos (European Commission, 2020).

España: medicamentos en situaciones especiales

Ahora bien, España hace parte de la Unión Europea, por tanto, la asignación de medicamentos huérfanos está a cargo de la EMA, cumpliendo, a su vez, con el procedimiento expuesto. Sin embargo, una vez autorizado el medicamento por la EMA, la compañía titular del medicamento debe solicitar asignación de código nacional (CN) ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para su comercialización en el territorio español. Según el estudio realizado por Mestre et al. (2019), de cien medicamentos que obtuvieron asignación de huérfanos por parte de la Comisión Europea entre el 2002 y el 2017, 86 contaban para ese entonces con CN, y de estos solo 54 se habían comercializado en España (Mestre et al., 2019). Asimismo, en la investigación de Badia et al. (2019) se reportó que durante el periodo 2012-2018 la Comisión Europea autorizó alrededor de 78 medicamentos como huérfanos, y en España solo se encontraban 64 medicamentos autorizados.

Por otra parte, en España, con el fin de garantizar la disponibilidad de medicamentos en situaciones específicas, como, por ejemplo, cuando exista el peligro de perder la vida y en los casos de enfermedades graves debilitantes que no fuera posible tratar satisfactoriamente con medicamentos autorizados y/o comercializados en el territorio español, se emitió el Real Decreto 1015 de junio de 2009, “por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales”. En esta línea de discusión, los medicamentos en situaciones especiales hacen referencia a aquellos no autorizados o fuera de las condiciones establecidas y, según esta norma, existen tres categorías, tal como se detalla en la tabla 1 (García y Alonso, 2010; Real Decreto 1015, 2009).

TABLA 1. Medicamento en condición especial

Medicamento en condición especial	Definición	Requisitos
Medicamentos usados en investigación o uso compasivo	Medicamentos usados en fase de investigación en pacientes que no hacen parte de un ensayo clínico	“Que no se encuentre el medicamento autorizado en España con igual composición o que esté en una forma farmacéutica que no permita el tratamiento del paciente”. “Que no exista en España medicamento autorizado que constituya una alternativa adecuada para ese paciente. Asimismo podrá autorizar el acceso a medicamentos que estando autorizados en España no se encuentren comercializados, siguiendo los procedimientos que se establecen en este capítulo” (Real Decreto 1015, 2009).
Medicamentos extranjeros	Medicamentos no autorizados en España, pero sí aceptados en otros países, no obstante, no deben cumplir con la definición de uso compasivo en investigación	“Prescripción médica, con un informe clínico que justifique la necesidad del medicamento en el tratamiento del paciente”. “Debe definir el tiempo de tratamiento”. “Cantidad solicitada”. “Documentación científica que soporte el uso indicado en la patología”. “Consentimiento informado” (Real Decreto 1015, 2009).
Medicamentos off-label	Medicamentos indicados en distintas condiciones a las aprobadas	Se autoriza excepcionalmente cuando no existe más opción terapéutica disponible, y el médico tratante justifica la necesidad del uso del medicamento. Asimismo, debe informar los posibles beneficios y los riesgos, contando con el consentimiento firmado por el paciente previa administración del medicamento (Real Decreto 1015, 2009).

Fuente: elaboración propia.

Es importante mencionar que el precio de comercialización de los “medicamentos extranjeros” es similar al precio del medicamento sustituto en España (donde aplique). Para los casos en los que exista una diferencia en el precio, los laboratorios titulares asumen la diferencia; de no ser así, se busca la oferta más baja en el mercado internacional (AEMPS, 2015).

Con respeto al proceso de fijación de precio y financiación de un medicamento en España, este comienza de modo oficial una vez que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autoriza su comercialización a través de CHMP. La Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia gestiona el proceso de fijación y financiación, y solicita que se presenten los documentos al titular de la autorización de comercialización (TAC) con el fin de iniciar el proceso. Una vez que la Dirección General toma una medida sobre la financiación de un nuevo fármaco, la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIPM) fija su precio; esta decisión será posteriormente ratificada por la Dirección General (Pinyol et al., 2015).

Cabe agregar que entre el 2008 y 2013 solo trece de 36 medicamentos clasificados como huérfanos por la EMA recibieron fijación de precio y financiación en España, con el precio más alto del promedio (Pinyol et al., 2015).

Por último, una vez consultada la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, no se evidencia lista publicada de los medicamentos que han sido autorizados bajo condiciones especiales⁴ y tampoco se observa listado de medicamentos huérfanos⁵ autorizados para su comercialización en España.

Estados Unidos: medicamentos huérfanos

En 1983, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió el acta de medicamentos huérfanos (Orphan Drugs Act; Public Law 07-414), en la cual se estableció el concepto de medicamento huérfano, de acuerdo con la incidencia de la enfermedad. Esto produjo un cambió en la política de la industria farmacéutica al incentivar el desarrollo de medicamentos para enfermedades y condiciones de salud raras (Luzzatto et al., 2018). Así las cosas, los medicamentos huérfanos en Estados Unidos se definen como aquellos empleados en enfermedades de poca prevalencia, es decir, que afectan a menos de 200.000 personas en el país, o que no serán rentables dentro de los siete años siguientes a la aprobación de la FDA (2019).

El trámite establecido por la FDA consta de una solicitud de designación de medicamento huérfano presentada por un patrocinador, quien adjunta dos copias de la información que se enlista a continuación, diligenciada, firmada y con fecha (ECFR, 2019).

• Una declaración de la designación de medicamento huérfano para una enfermedad o afección rara que debe especificarse con claridad.

• Nombre, dirección y toda la información de contacto.

• Nombre del medicamento (nombre genérico, comercial, químico y fabricante si aplica).

• Descripción de la enfermedad.

• Descripción del principio activo y todos los estudios relevantes.

• Resumen regulatorio e historial de comercialización en los Estados Unidos y en otros países.

La FDA determinará si el medicamento califica como huérfano, considerando los siguientes aspectos (ECFR, 2019):

• el número de personas afectadas para el que se desarrolla el medicamento debe cumplir con la definición de enfermedad huérfana;

• cuando se demuestre que no hay mayor expectativa en la comercialización del medicamento para compensar con los costos de investigación y desarrollo.

En efecto, para fomentar el desarrollo de este tipo de medicamento se concedieron incentivos tales como exclusividad de siete años, créditos fiscales de hasta el 50 % de los costos de investigación y desarrollo y acceso a subvenciones de investigación y desarrollo (Luzzatto et al., 2018).

Los medicamentos que cumplen con los criterios establecidos por la FDA se designan como huérfanos. En la página web de esta entidad se puede consultar el listado de medicamentos con esta asignación por el nombre genérico, por indicación, por la fecha de designación y el estatus, el cual puede ser asignado y retirado. En este punto, al finalizar el 2019, se encontraban 5223 medicamentos en el listado de la FDA⁶.

La financiación de los medicamentos huérfanos depende del tipo de modelo de sistema de salud con el que cuente el usuario. Así, por ejemplo, el sistema de salud pública en Estados Unidos es fragmentado, coexisten diferentes modelos y, en su gran mayoría, los financia y maneja el Gobierno federal y estatal; sin embargo, la mayoría de la población se encuentra en el sistema privado, en el que, dependiendo del tipo de seguro médico, se cubren o no los medicamentos. Por tanto, el sistema de seguros de salud en Estados Unidos es voluntario y puede, o no, cubrir medicamentos (Stahl, 2009).

México: medicamentos huérfanos

En el caso de México, se define medicamento huérfano según el decreto emitido el 18 de enero de 2012, por el que se adicionan los artículos 224 BIS y 224 BIS 1 a la Ley General de Salud: “Artículo 224 BIS.-Medicamentos huérfanos: A los medicamentos que estén destinados a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras, las cuales tienen una prevalencia de no más de cinco personas por cada 10,000 habitantes”. No obstante, se debe señalar que esta regulación no garantiza exclusividad en el mercado (Arnold et al., 2015).

El proceso de obtención de reconocimiento se basa en estos pasos: se presenta la solicitud de reconocimiento; se realiza una evaluación de los documentos administrativos y legales (identidad, pureza y estabilidad). Después, se emite una resolución en la que se requiere, se niega o se autoriza. El otorgamiento del reconocimiento tiene una vigencia de dos años y de acuerdo con un análisis realizado por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) (Cofepris-MMHH, 2018).

En este sentido, y para garantizar el acceso a estos medicamentos, el gobierno ha dispuesto un trámite que genera la autorización de importación sin necesidad de obtener registro sanitario; trámite automático y sin costo que se realiza ante la Cofepris. Ahora bien, con la adición del referido decreto, el gobierno buscó que por medio de las secretarías de Salud se implementen las medidas y acciones que impulsen la comercialización de medicamentos huérfanos asequibles (Cofepris-MMHH, 2018).

Por consiguiente, la definición de medicamento huérfano se estableció recientemente en México, por lo que a la fecha existe ambigüedad en torno al asunto, lo cual ha permitido que algunos de estos los financie el sistema de salud, mientras que otros no. En este país se definen las listas positivas de insumos o tecnologías, en las que se incluyen los medicamentos susceptibles de ser financiados con los recursos públicos (Sourdis et al., 2018). Como se ha mencionado antes, los medicamentos huérfanos en México no cuentan con registro, solo se les otorga un reconocimiento que permite la importación, por tanto, no se encuentran susceptibles de financiación (Sourdis et al., 2018).

Al consultar la página de Cofepris⁷, no se evidencia una lista consolidada de los medicamentos catalogados como huérfanos, sin embargo, desde el 2009 hasta el 2018 se han publicado anualmente los medicamentos que han sido reconocidos como huérfanos, para un total de 89 medicamentos avalados.

Argentina: registros sanitarios bajo condiciones especiales/medicamentos no registrados

En Argentina, el Ministerio de Salud, mediante la Disposición n.° 4622 de 2012, definió las enfermedades poco frecuentes como aquellas en las que su prevalencia es igual o inferior a una en 2000 personas y para las cuales se utilizan medicamentos conocidos como huérfanos. En las consideraciones de esta disposición se manifiesta de manera explícita la necesidad que tenía el Gobierno argentino de establecer un procedimiento para tramitar las solicitudes de medicamentos seguros en el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, los cuales son autorizados bajo condiciones especiales (Disposición 4622, 2012).

Las solicitudes de autorización bajo condiciones especiales deben contar con la información que establece la Disposición 4622 de 2012 y se enlista a continuación.

• Fases de investigación tempranas (fases preclínica, fase i y/o ii), resultados de ensayos clínicos, así como evidencia fehaciente y completa de que el medicamento cuyo registro se solicita ha sido categorizado como “medicamento huérfano”, o destinado al diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de enfermedades poco frecuentes y/o enfermedades serias para las cuales no existen tratamientos disponibles, eficaces y seguros, o que estos sean inadecuados.

• Plan de monitoreo de la eficacia, efectividad y seguridad, en la que se pueda evaluar el riesgo-beneficio del tratamiento.

• Inclusión en un plan de farmacovigilancia intensiva.

• Informes periódicos ante la Dirección de Evaluación de Medicamentos de la Administración Nacional, elaborados con los registros obtenidos en el marco del Plan de Monitoreo de Eficacia, Efectividad y Seguridad del producto.

• Consentimiento informado por escrito, otorgado por el paciente o sus representantes legales sobre el alcance de los beneficios y riesgos del tratamiento.

En suma, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) puede requerir cualquier otra evidencia y/o documentación complementaria que resulte necesaria para la evaluación del trámite (Disposición 4622, 2012).

Por otra parte, ANMAT emitió, en el 2017, la Disposición DI-2017-10874-APN-ANMAT#MS, en la que se dispone aprobar el régimen de acceso de excepción a medicamentos no registrados (RAEM-NR). En esta se establece el procedimiento para la aprobación de importación de medicamentos no registrados en el país destinados al tratamiento de un paciente individual para el que no exista disponible un registro de un producto idéntico, similar o una alternativa terapéutica adecuada (Disposición 10874, 2017).

El RAEM-NR, adicional a lo mencionado, aplica también cuando el paciente se encuentra en riesgo serio de perder la vida o con posibles secuelas graves y se requiere un medicamento que se encuentre en investigación clínica avanzada con información suficiente que permita evidenciar el balance riesgo-beneficio para el paciente (Disposición 10874, 2017).

Entre los requisitos para realizar la importación en el marco del RAEM-NR se establece que el paciente se encuentre adherido al servicio de trámites a distancia. Además, con miras a la diligencia se requiere, a partir de la referida disposición, lo siguiente:

• original de la receta médica firmada y sellada;

• resumen de la historia clínica dirigida al tratamiento solicitado;

• declaración jurada firmada por el médico tratante;

• consentimiento informado;

• curriculum vitae del médico del paciente debidamente firmado;

• prospecto del medicamento con el cual se comercializa en el país de origen;

• en el caso en el que la aplicación del medicamento requiera efectuarse en un establecimiento asistencial, debe adjuntar el formulario de Conformidad de la Institución Sanitaria;

• declaración de conflicto de intereses firmada por el médico tratante;

• después de la primera autorización, con cada nueva solicitud deberá adjuntar la factura de origen en la que figure lote y fecha de vencimiento, así como retiro de aduana del medicamento importado en la solicitud inmediatamente anterior.

La duración del estudio del trámite en la ANMAT es de siete días desde su ingreso, el trámite no tiene costo y la autorización tiene una vigencia de 45 días para ser presentada en la aduana (Ministerio de Salud y Desarrollo Social, 2018).

Con respecto a la financiación de medicamentos, Argentina cuenta con la Política Nacional de Medicamentos, en la cual se establecen los elementos de regulación, generación y difusión de información y provisión gratuita, únicamente de medicamentos esenciales. Los medicamentos no cubiertos por el sistema de salud argentina son financiados por gastos de bolsillo (Dondo et al., 2016). Para el 2014 se implementó el Sistema de Tutelas de Tecnologías Sanitarias Emergentes de Reembolso, condicionado al resultado del tratamiento. Este sistema no solo aplica en el caso de los medicamentos huérfanos, sino para cualquier medicamento (Arnold et al., 2015).

Al consultar la página de ANMAT⁸ no se evidencia un listado consolidado exclusivo de los medicamentos con registros sanitarios bajo condiciones especiales/medicamentos no registrados.

Chile: Ley Ricarte Soto/medicamentos importados

En el 2016 se promulgó la Ley Ricarte Soto como sistema de protección económica para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades poco comunes, las cuales se encuentran definidas en un listado. Inicialmente, se incluyeron once problemas de salud, sin embargo, al finalizar el 2019, se contaba con un total de 27 patologías⁹ (Minsal, 2019a). En este marco, esta la ley fue planteada con el fin de buscar una cobertura sostenible para pacientes afectados por enfermedades raras y costosas (Arnold et al., 2015). Así, a fin de que el paciente cuente con los beneficios de la ley, el médico tratante que sospecha la patología debe llenar un formulario de sospecha fundada que será sometido a un comité de expertos, quienes confirmarán o descartarán la suposición. En caso de confirmarse, el médico tratante informará la decisión confirmando la patología y diligenciará un formulario de constancia en el que emite las indicaciones para iniciar el tratamiento. Por último, se le indica al paciente los centros aprobados para su tratamiento y seguimiento. En este caso, acorde a la Ley Ricarte Soto, el 100 % del tratamiento será asumido por el Estado, dinero a su vez suministrado por el Fondo Nacional de Salud (Fonasa) con cargo al Fondo de Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850, 2019).

Aunque la Ley Ricarte Soto demuestra un avance con respecto al reconocimiento de las enfermedades raras y de alto costo por parte del Estado chileno, algunos críticos mantienen opiniones muy diversas en cuanto al funcionamiento y la acogida de esta ley. En el ensayo “Ética de la protección y Ley Ricarte Soto: de heridas y parches” (Medina y Kottow, 2015), los autores señalan cómo este sistema de protección financiera, que entre otras cosas se planteó a raíz del fallecimiento de un reconocido periodista, no es suficiente para cubrir la demanda de medicamentos de alto costo y/o huérfanos. El centro de estudios públicos (CEP) indicó en su momento que este proyecto de ley, aunque partió de una necesidad, carece de transparencia, objetividad y participación para definir los tratamientos que debe financiar el fondo. Es claro que el espíritu de esta normatividad es la protección y la garantía de la salud pública para aquellos pacientes con enfermedades raras y de alto costo, de acuerdo con principios de universalidad y equidad que permitan contrarrestar las diferencias sociosanitarias; no obstante, la Ley Ricarte Soto no ofrece una protección frente a la fragilidad ocasionada por tratamientos de alto costo, sino que es el Estado el que se hace cargo parcialmente del problema de salud (Medina y Kottow, 2015).

Recientemente, el Ministerio de Salud de Chile, en la última versión del Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano, publicada el 20 de diciembre del 2019, incluyó en el Decreto 50 la importación de productos farmacéuticos para uso exclusivo del importador (Minsal, 2019b). Dentro de las estrategias políticas se busca fomentar la importación con miras a disminuir el precio de los medicamentos (Miranda y Parada, 2019). En este marco regulatorio, el Instituto de Salud Pública (ISP) creó el Sistema Electrónico Importación Provisional y Clasificación de Mercancías (Sipro), el cual permite realizar solicitudes de importación de productos farmacéuticos, cosméticos y dispositivos médicos para uso individual (ISP, 2020). En suma, para su aprobación el isp solicita la presentación de los siguientes documentos (ISP, 2020): formulario correctamente diligenciado, documento de transporte, retención aduanera, receta médica, factura o boleta, poder y cédula de ciudadanía o pasaporte.

La solicitud se puede realizar por vía electrónica y de manera presencial en el isp, después de cancelarse la tarifa correspondiente.

Los medicamentos requeridos para tratar las patologías incluidas en la Ley Ricarte Soto los financia el sistema de salud chileno, mientras que los medicamentos importados para uso exclusivo del importador los asume el interesado y no son específicos para tratar enfermedades raras o huérfanas. Por este mecanismo es posible importar cualquier tipo de medicamento, siempre que sea autorizado por el ISP.

Colombia: medicamentos vitales no disponibles, Decreto 481 de 2004

En Colombia se adoptó la definición de enfermedad huérfana como aquella que es crónicamente debilitante, pone en peligro la vida y su prevalencia es menor a uno de cada 5000 personas (Arnold et al., 2015). Aunque no existe definición para medicamentos huérfanos, en el 2004 se emitió el Decreto 481 de 2004, “por el cual se dictan normas tendientes a incentivar la oferta de medicamentos vitales no disponibles en el país”. En esta disposición se establecen los criterios, las modalidades y los requisitos que permiten la importación y facilitan el acceso a estos medicamentos definidos como aquellos indispensables e irremplazables para un paciente o grupo de pacientes.

La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora¹⁰ del Instituto Nacional de Medicamentos y Alimentos (Invima) define y actualiza periódicamente un listado de medicamentos que deben estar en normas farmacológicas¹¹ y cumplir con los tres criterios estipulados en el artículo 4 del Decreto 481 de 2004:

• que no se encuentre en fase de investigación;

• que no se comercialice en el país o, en su defecto, se encuentre en condición de desabastecimiento;

• que no cuente con alternativas disponibles en el país.

De igual manera, en el decreto se determinó que, para los medicamentos vitales no disponibles, se concede la exención del registro sanitario y se permite la importación bajo tres modalidades diferentes: para paciente específico, uso exclusivo en casos de urgencia clínica y para más de un paciente. Los requisitos en cada uno de los tipos de solicitudes se describen en la tabla 2.

TABLA 2. Requisitos para importación de medicamentos vitales no disponibles

TIPO DE SOLICITUD	REQUISITOS
Artículo 8: autorización de importación para un paciente especifico	• Solicitud expresa. Carta en la que se manifiesta la intención de importación del medicamento y se describe la información general de la solicitud. • Copia del documento de identidad del paciente. • Principio activo, concentración y presentación. • Fórmula médica y resumen de la historia clínica, en la que se indica la dosis, el tiempo de duración del tratamiento y el nombre del medicamento. La fórmula debe estar firmada por el médico tratante, con la indicación y el número de la tarjeta profesional. • Copia del recibo de consignación acorde a la tarifa establecida por el Invima.
Artículo 9: autorización de importación de medicamentos vitales no disponibles para uso exclusivo en casos de urgencia clínica	• Bastará la sustentación médica del medicamento solicitado. • Copia del recibo de consignación acorde a la tarifa establecida por el Invima.
Artículo 10: autorización de importación para más de un paciente de medicamentos vitales no disponibles	• Solicitud expresa. Carta donde se manifiesta la intención de importación del medicamento; se describe la información general de la solicitud. • Certificado de venta libre (CVL) o certificado de producto farmacéutico. • Certificado de existencia y representación legal del solicitante. • Certificado de análisis. • Copia del recibo de consignación acorde a la tarifa establecida por el Invima.

Fuente: Decreto 481, 2004.

Aunque, según el artículo 9, los requisitos sean menores en las solicitudes presentadas para uso exclusivo en casos de urgencia, en la práctica estos requerimientos se presentan cumpliendo los requisitos establecidos en el artículo 8 del mismo decreto. Además, a diferencia de las solicitudes de autorización de importación para un paciente, los requerimientos para más de un paciente no puede radicarlos una persona natural; en este caso, lo podrá realizar cualquier entidad pública o privada que se encuentre legalmente constituida, en atención a los requisitos dispuestos en el artículo 10.

En el 2013 el Invima emitió la circular dg-100-00022-13, “Autorización de importación de medicamentos vitales no disponibles para más de un paciente”. En esta se aclara cuál es el propósito de las solicitudes para más de un paciente y se resalta que el Invima puede ejercer acciones de inspección, vigilancia y control, por lo que los importadores deben conservar la información y documentación sobre la importación, la comercialización y la distribución de los medicamentos vitales no disponibles, tales como:

• listado de pacientes o criterios identificadores del grupo de pacientes;

• ciudad en que se ubican los pacientes;

• instituciones prestadoras de servicios de salud (IPS) que atienden los pacientes;

• datos de médico tratante;

• demás información que permita la trazabilidad.

En esta línea de discusión, a partir del año 2016 el Invima solicita como requisito adicional en las tres modalidades, el identificador único del medicamento (IUM) reglamentado en la Resolución 3166 de 2015, “por medio de la cual se define y se implementa el estándar de datos para medicamentos de uso humano en Colombia”. En complemento, el 29 de diciembre del 2018, el Ministerio de Salud y Protección Social y el Ministerio de Comercio, Industria y Turismo emitieron el Decreto 2498 de 2018, “por el cual se determina la permanencia de un reglamento técnico en materia de medicamentos vitales no disponibles en el país”. De esta manera, la publicación se realiza en atención al artículo 2.2.1.7.6.7 del Decreto 1074 de 2015, “por medio del cual se expide el Decreto Único Reglamentario del Sector Comercio, Industria y Turismo”. En este documento se exige una revisión por parte de la entidad regulatoria de las normas emitidas, con el fin de determinar su permanencia, modificación o derogatoria, al menos una vez cada cinco años, y así verificar si existe algún cambio conforme a las causas que dieron origen a la norma (Decreto 1074, 2015).

En este decreto también se determina la permanencia del reglamento técnico para el Decreto 481 de 2004, lo cual denota que no se requiere ningún tipo de modificación porque la salud pública del país, en lo que concierne a la importación y comercialización de medicamentos vitales no disponibles, no ha cambiado en catorce años o, sencillamente, se advierte que no se dio el espacio propicio para revisar la norma con los diferentes actores involucrados.

Aunque en el decreto señalado no se estipula qué dependencia debe realizar el estudio de las solicitudes de medicamentos vitales no disponibles, es necesario señalar que de acuerdo con el numeral 5 del artículo 23 del Decreto 2078 de 2012, “por el cual se establece la estructura del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-Invima y se determinan las funciones de sus dependencias”, la Dirección de Operaciones Sanitarias es la encargada de tramitar, estudiar y emitir el concepto sanitario sobre licencias y autorizaciones de importación, esto en conformidad con la normatividad vigente. Por tanto, estas solicitudes son radicadas ante el Invima y estudiadas por el grupo de autorizaciones y licencias para importación y exportación de la Dirección de Operaciones Sanitarias.

Una vez se reciben las solicitudes de autorización de importaciones, el profesional a cargo del estudio del trámite determina si esta cumple con los requisitos establecidos en el Decreto 481 de 2004, acorde al tipo de petición presentada por el interesado y, de modo simultáneo, se verifica si el medicamento está incluido en el listado de medicamentos vitales no disponibles¹². De ser así, el trámite únicamente lo estudia la Dirección de Operaciones, y en caso contrario, esta dependencia requerirá pronunciamiento de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. Luego del análisis, al margen de los dos casos, el grupo de autorizaciones determina si la solicitud se puede autorizar, negar o si se necesita información adicional para continuar con el estudio (Invima, 2018). En consecuencia, a corte del 2019 había un total de 249 medicamentos incluidos en el listado de medicamentos vitales no disponibles.

En el caso de que una solicitud requiera información adicional, el solicitante cuenta con treinta días calendario, prorrogables, para presentar la respuesta ante la dependencia encargada del estudio, según lo establecido en el Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo (Ley 1437, 2011). Así, el solicitante puede o no presentar respuesta satisfactoria y, dependiendo de esto, se determina si se autoriza o se niega la solicitud. Es importante indicar que en ocasiones los interesados desisten o abandonan su pretensión. En estos casos se genera una resolución de negación por desistimiento expreso o tácito según corresponda (Invima, 2018).

En el diagrama de flujo de la figura 1 se detalla el proceso de autorización de importación de medicamentos vitales no disponibles.

FIGURA 1. Solicitudes de medicamentos vitales no disponibles

Fuente: elaboración propia.

Ahora bien, las autorizaciones concedidas deben ser presentadas ante la ventanilla única de comercio exterior (VUCE). El interesado debe cumplir diligenciando la licencia de importación acorde con lo establecido en la guía de diligenciamiento de intenciones de importación ante la VUCE, disponible en la página web del Invima (2019).

Según lo estipulado por el artículo 15 de la Ley Estatutaria de Salud (Ley 1751, 2015), el sistema de salud no cubre tecnologías en salud si no existe evidencia científica acerca de su seguridad y eficacia clínica, o sobre su efectividad clínica. No obstante, el parágrafo tercero del mismo artículo establece: “Bajo ninguna circunstancia deberá entenderse que los criterios de exclusión definidos en el presente artículo, afectarán el acceso a tratamientos a las personas que sufren enfermedades raras o huérfanas”. Aunque algunos medicamentos para enfermedades raras se encuentran incluidos en el Plan de Beneficios con cargo a la unidad de pago por capitación (UPC)¹³, en el caso en el que el paciente requiera un medicamento no incluido, el médico debe hacer la prescripción por el sistema Mipres¹⁴ (Minsalud, 2017). Además, en caso de ser autorizado el medicamento o haberse obtenido por orden judicial, lo financia la Administradora de los Recursos del Sistema General de Seguridad Social en Salud (Ley 1955, 2019). En lo que respecta al régimen de exceptuados y/o especiales (Fuerzas Armadas, universidades, magisterio y demás) y quienes no hacen parte del sgsss, la financiación viene de los recursos de cada régimen (Vargas-Peláez et al., 2019).

Análisis comparativo de las legislaciones sobre medicamentos huérfanos o vitales no disponibles de los países incluidos en el estudio

Una vez revisadas las normas a nivel internacional y nacional, en la tabla 3 se establecen las diferencias y semejanzas que existen en la legislación colombiana con respecto a las estructuradas en las agencias sanitarias mencionadas (EMA, AEMPS, FDA, Cofrepris, ANMAT, ISP, Invima).

TABLA 3. Comparación de la normativa internacional y la colombiana sobre medicamentos para enfermedades huérfanas

PAÍS	UNIÓN EUROPEA	ESPAÑA	ESTADOS UNIDOS	MÉXICO	ARGENTINA	CHILE	COLOMBIA
AGENCIA SANITARIA	Agencia Europea de Medicamentos (EMA)	Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)	Food and Drugs Administration (FDA)	Comisión Federal para Protección Contra Riesgos Sanitarios-(Cofepris)	Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologías- (ANMAT)	Instituto de Salud Pública (ISP)	Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima)
AÑO DE EMISIÓN	2000	2009	1983	2012	2012/2017	2016 /2019	2004
NORMA	Reglamento (CE) no 141/2000	Real Decreto 1015	Orphan Drug Act (public law 07-414)	Por el que se adicionan los artículos 224 BIS y 224 BIS 1 a la Ley General de Salud	Disposición 4622/Disposición di-2017-10874	Ley Ricarte Soto; Ley 20.850 Decreto 50	Decreto 481
TÉRMINOS	Medicamentos huérfanos	Medicamentos huérfanos; medicamentos en situaciones especiales (medicamentos utilizados en investigación o uso compasivo, medicamentos extranjeros, medicamentos off label).	Medicamentos huérfanos	Medicamentos huérfanos	Especialidades medicinales cuyo registro será concedido “bajo condiciones especiales/medicamentos que no cuentan con registro en el país”.	Tecnologías sanitarias para enfermedades o patologías de alto costo/importación de medicamentos para uso exclusivo del importador.	Medicamentos vitales no disponibles
FINALIDAD	Establecer un procedimiento comunitario para declarar determinados medicamentos como medicamentos huérfanos y establecer incentivos para fomentar la investigación, el desarrollo y la comercialización de los medicamentos declarados huérfanos.	Reducir la carga burocrática para el solicitante y la agencia durante la solicitud de medicamentos no autorizados o no comercializados a nivel nacional (Real Decreto 1015, 2009).	Establecer los fundamentos legislativos para incentivar el desarrollo de medicamentos para enfermedades y afecciones poco conocidas, denominados como medicamentos huérfanos, a través de la reducción de costos y los estímulos financieros en la producción y el desarrollo.	Implantar medidas y acciones para impulsar y fomentar la disponibilidad de medicamentos huérfanos, a través de medicamentos más asequibles, mediante el fomento de la investigación y el desarrollo.	Establecer un procedimiento operativo para tramitar solicitudes de especialidades medicinales o medicamentos destinados a la prevención, el diagnóstico y/o el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, o enfermedades sin tratamientos disponibles a nivel nacional.	Crear un sistema de protección financiera para diagnóstico y tratamiento de alto costo/facilitar el acceso.	Determinar la base normativa para la identificación de los medicamentos vitales no disponibles y establecer los incentivos para la investigación, el desarrollo, la producción, la importación y la comercialización de los medicamentos mencionados.
INCENTIVOS O FLEXIBILIDADES	Exclusividad de mercado por diez años; protocolo de asistencia y seguimiento; tarifas regulatorias reducidas.	Se acoge a la EMA.	Exclusividad de mercado por siete años; protocolo de asistencia y seguimiento; tarifas regulatorias; crédito fiscal en ensayos clínicos.	Exención registro sanitario.	Exención registro sanitario.	N/A	Exención de registro sanitario.
FINANCIACIÓN EN EL SISTEMA DE SALUD	Designación de huérfanos a nivel europeo y autorización de comercialización y reembolsos se realizan a nivel nacional.	Exige un proceso de fijación de precios y financiación, pero no cobija a todos los medicamentos; unos los asume el sistema y otros no (gastos de bolsillo).	Dependiendo del tipo de modelo de seguridad, este lo asume el seguro médico o el paciente (gasto de bolsillo).	Falta de regulación, por lo que en su gran mayoría son asumidos por gastos de bolsillo.	Reembolso condicionado al resultado del tratamiento. En algunos casos gasto de bolsillo.	Los medicamentos establecidos en los protocolos de las dieciocho patologías son asumidos 100 % por el sistema de salud.	Son asumidos por el sistema de salud
LISTADO DE MEDICAMENTOS AUTORIZADOS ACTUALIZADO A 2019	1654 medicamentos	No refiere	5223 medicamentos	89 medicamentos reconocidos al año 2018	No refiere	27 patologías y sus protocolos	249 medicamentos

Fuente: elaboración propia

Diferencias en la fecha de emisión

La primera diferencia son las fechas de emisión de las legislaciones relacionadas con los medicamentos huérfanos, objeto de este trabajo. Estados Unidos reconoce hace 37 años a los medicamentos huérfanos, seguido por la Unión Europea con veinte años. Mientras que en América Latina, en los países estudiados en esta investigación, aparece Colombia como pionera.

A pesar de no contemplar en su legislación el término medicamentos huérfanos, Colombia tuvo la iniciativa de regular los medicamentos vitales no disponibles, dentro de los cuales se incluyen aquellos indicados en el tratamiento de enfermedades raras desde el año 2004. México, Argentina y Chile establecieron sus regulaciones solo en la segunda década del siglo XXI. Esta diferencia temporal puede estar relacionada con el hecho de que los mercados farmacéuticos de los países no despiertan el mismo interés de la industria para la comercialización de sus productos, por tanto, la presión tecnológica que sufren los sistemas de salud para cubrir estas tecnologías, mediante las prácticas de marketing de la industria farmacéutica, no se produce al mismo tiempo (Ramírez y Oliver, 2018; Vargas-Peláez et al., 2014; Vargas-Peláez et al., 2019).

Otros factores que pueden explicar esta diferencia temporal son el fortalecimiento y la mayor visibilidad de las organizaciones de pacientes, algunas veces financiadas por la industria farmacéutica; un mayor reconocimiento de los pacientes de la garantía del acceso a este tipo de medicamentos como garantía de su derecho fundamental a la salud por parte de los Estados, y la acción del poder judicial para atender las demandas de estos pacientes, fenómeno que se ha documentado en los países latinoamericanos incluidos en este estudio y que ha tenido un mayor desarrollo en la década de 2010 (Ramírez y Oliver, 2018; Vargas-Peláez et al., 2014; Vargas-Peláez et al., 2019).

Diferencias en el término establecido

La segunda diferencia entre las regulaciones es el término establecido en cada país. Entre estos se encuentran “medicamentos huérfanos”, “medicamentos en situaciones o condiciones especiales”, “tecnologías en salud para enfermedades” o “patologías de alto costo” y “medicamentos vitales no disponibles”. Se destaca que en el caso de Colombia el término es más amplio, pues abarca no solo aquellos que se requieren para patologías raras, sino que también incluye medicamentos que no se encuentran disponibles por desabastecimiento. Lo mismo se observa en países como España, México, Argentina y Chile, cuya regulación, además de otorgar reconocimiento de medicamentos huérfanos o necesarios para tratar enfermedades poco frecuentes dentro del territorio nacional, también ofrecen mecanismos que permiten la importación de medicamentos no disponibles en ese país, promoviendo así el acceso a estos.

En lo que concierne a España, los autores García y Alonso indicaron cómo con el Real Decreto 1015/2009 se proporcionó en este país una amplia cobertura legal a los medicamentos no legislados hasta ese momento, tales como las preparaciones galénicas de productos que no se comercializan por falta de interés comercial (García y Alonso, 2010).

Diferencias en la finalidad normativa

Por otra parte, en el caso de la finalidad de cada normatividad, se observa que mientras en Estados Unidos y la Unión Europea el principal objetivo es fomentar la investigación y el desarrollo sobre enfermedades raras, en las regulaciones de España, México, Colombia, Chile y Argentina el principal objetivo es facilitar los trámites para la importación de los productos, teniendo como incentivo o flexibilidad la exención de registro sanitario. Aunque la regulación mexicana y colombiana mencionan que entre sus fines está el fomento de la investigación y del desarrollo, en estos países no se realiza este tipo de actividades, pues normalmente se llevan a cabo en países desarrollados (p. ej. la UE y E. E. U. U.) (Schuhmacher et al., 2016). En el caso de Chile se destaca la Ley Ricarte Soto, cuyo principal objetivo es la cobertura de los tratamientos de algunas enfermedades huérfanas por parte del sistema de salud.

Financiación

La financiación de los medicamentos huérfanos ha sido un desafío importante para los sistemas de salud debido a sus altos costos, así como por la incertidumbre en torno a su eficacia y seguridad, pues los ensayos clínicos usualmente son de corto espectro. A la fecha, ningún sistema de salud ha tenido la capacidad de asumir el 100 % de la financiación de todos los medicamentos huérfanos (Stawowczyk et al., 2019; Mayrides et al., 2020; Hughes-Wilson et al., 2012). En los países latinoamericanos, aunque algunos sistemas cubren medicamentos específicos, en el caso en que el medicamento no esté incluido, el paciente puede recurrir al poder judicial para obtener acceso (Stawowczyk et al., 2019; Mayrides et al., 2020; Hughes-Wilson et al., 2012).

Listados de medicamentos

En relación con la publicación de medicamentos aprobados como huérfanos o medicamentos vitales no disponibles, Estados Unidos lidera la cantidad autorizada; lo siguen la Unión Europea, Colombia y México. En Argentina no hay una publicación o un listado en los que se indique los medicamentos autorizados o aprobados como huérfanos. Chile, por su parte, tiene un listado en el que se señalan las enfermedades con sus respectivos protocolos de atención, además de los medicamentos que se requiere para tratar la patología.

Por otro lado, la diferencia en la cantidad de aprobaciones entre Estados Unidos y la Unión Europea puede ser el resultado de aspectos tales como los criterios para definir si una enfermedad es huérfana (si es por prevalencia o por número de pacientes en el país), pero también por la rigurosidad del examen de las solicitudes. En el segundo caso, se puede citar el ejemplo de la designación por parte de la FDA del remdesivir como medicamento huérfano en marzo del 2020. El remdesivir es un fármaco que actualmente puede ser alternativa de tratamiento para la infección por Covid-19. La decisión se basó en que en el momento de la solicitud de Gilead (laboratorio productor), esta enfermedad afectaba a menos de 200.000 personas en Estados Unidos. No obstante, debido a la presión mediática y social, Gilead desistió de esta designación, la cual en caso de comprobarse que el remdesivir es efectivo para el Covid-19, habría generado grandes barreras de acceso (Fang y Lerner, 2020; Mancini et al., 2020; Owens, 2020).

Características de los requisitos

Algunas similitudes encontradas entre las regulaciones se refieren al requisito de contar con el consentimiento informado firmado por el paciente para tramitar la solicitud de importación en España, Argentina y Chile, así como la posibilidad que existe de tramitar solicitudes de medicamentos que se requieren con urgencia en Argentina y Colombia. Estos aspectos reflejan la preocupación de los reguladores frente a la satisfacción de la necesidad en salud de los pacientes, y que cuenten con la información necesaria sobre los riesgos del tratamiento. De esta manera, la responsabilidad es compartida entre el médico prescriptor, el paciente y la entidad sanitara, la cual es la que finalmente autoriza el trámite.

Por último, llama la atención que solo en la regulación de Argentina se contempla la necesidad de que el paciente sea vinculado a un programa de farmacovigilancia, de modo que se pueda hacer seguimiento a los resultados del tratamiento, así como la necesidad de que el médico presente una declaración de conflicto de interés en cuanto mecanismo para controlar los efectos del marketing farmacéutico sobre los hábitos de prescripción que han sido documentados (Jacob, 2018), de modo que se garantice que la utilización del medicamento corresponda a la necesidad del paciente.