Читать книгу Лучшая половина. О генетическом превосходстве женщин - Шарон Моалем - Страница 5
Вступление
ОглавлениеВот некоторые основные факты: женщины живут дольше мужчин. У женщин более сильная иммунная система. Женщины реже страдают от пороков развития, чаще имеют шанс увидеть мир в большем цветовом разнообразии и в целом лучше справляются с раком. Попросту говоря, женщины сильнее мужчин на каждом этапе жизни. Но почему?
Я буквально зациклился на этом вопросе одной летней ночью, когда скорая помощь везла меня в больницу после серьезной автомобильной аварии. Я лежал, подключенный к мониторам, и вдруг поймал себя на том, что размышляю о двух особых событиях, случившихся в моей жизни и оставивших по себе яркие воспоминания. Одно из них произошло, когда я лечил недоношенных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), а второе – десять лет назад, когда я сосредоточился на нейрогенетике и работал с людьми в последние годы их жизни. Эти два события были, казалось, неким образом связаны, но я долго не мог понять, каким именно.
А затем, прямо посреди всей той суматохи, которая царила тогда в скорой, меня осенило. У всех у нас в жизни бывают события, ставящие под сомнение некоторые наши базовые принципы; две вещи, о которых я думал в ту летнюю ночь, и последовавший затем момент озарения тесно переплетены с основной идеей, которую я и буду развивать в своей книге. И эта идея такова: женщины генетически превосходят мужчин.
Когда я начал заниматься научной работой в качестве нейрогенетика (специалиста по генетическим механизмам нейродегенеративных заболеваний), передо мной встала неожиданная проблема, а именно – необходимость отыскать для участия в исследованиях некоторое количество здоровых пожилых людей. У меня были идеальные исследовательские вопросы и вся необходимая финансовая поддержка для их проверки, однако я часто оказывался в безвыходном положении и вынужден был откладывать научную работу, потому что не мог найти здоровых пожилых добровольцев, подходящих по возрасту и полу. Процесс набора испытуемых грозил затянуться на годы.
Но, к счастью, рядом со мной была Сара. Саре под восемьдесят, у нее титановые протезы обеих бедренных костей, но даже с ходунками ее практически невозможно остановить. Ее еженедельное расписание включает в себя курс акварели, плавание и кардиотренировки, а также регулярные танцевальные вечера. И это еще не все: Сара едва ли не ежедневно участвует в различных мероприятиях городских центров для престарелых. Она входит в волонтерскую организацию, члены которой навещают госпитализированных одиноких пожилых людей, чтобы тем было не так тоскливо. В довершение всего она – моя бабушка.
Родственники часто просят меня уговорить Сару снизить темп. Всех волнует ее чрезмерная занятость. Мой ответ всегда одинаков: она так хорошо управляется с делами именно потому, что активна и занимается осмысленной деятельностью. Не говоря уж о том, что если она перестанет быть настолько компанейской, у меня быстро закончатся престарелые добровольцы для научного исследования.
Впервые бабушка начала помогать мне набирать людей для исследований почти двадцать лет назад, не стесняясь при этом давать разнообразные советы. «Твой белый халат с бейджиком всех пугает, и ты никогда не найдешь ни одного добровольца, который захотел бы тебе помочь, – заявила она. – Лучше бы тебе его снять. И твоей медсестры это тоже касается: никаких халатов. Они нас отпугивают. Мне, например, ваш вид напоминает об операциях, а что в этом приятного? Без халата ты будешь выглядеть как нормальный человек. Ведь ты просишь людей отдать вам, можно сказать, часть себя, а это серьезный шаг. Если ты меня послушаешься, то сразу убедишься, что желающих тебе помочь очень много».
Я так и сделал: отказался от белого халата. И это сработало. После того как я, одетый в «цивильное», выступил с презентацией перед потенциальными добровольцами, участников исследования у нас оказалось даже больше, чем требовалось. Единственная проблема заключалась в том, что нам недоставало людей из конкретной демографической группы. Нам недоставало мужчин.
Пожилые женщины в среднем переживают своих сверстников-мужчин как минимум на четыре – семь лет. И чем ближе предел человеческой жизни, тем это несоответствие заметнее. Женщин старше восьмидесяти пяти лет может быть в два раза больше, чем мужчин. Что же касается людей в возрасте от ста лет, то здесь преимущество женщин становится еще более очевидным: на сегодняшний день из ста долгожителей восемьдесят – это женщины и только двадцать – мужчины[1].
Ну, а теперь перенесемся на десять лет вперед.
…Стояла та пора ранней осени, когда листья только-только начинают менять свой цвет. И вот однажды вечером мой пейджер подал сигнал – меня вызывали в ОРИТН. Пока я мыл руки, Ребекка, дежурная медсестра, коротко ввела меня в суть дела. Речь шла о двух недоношенных малышах, поступивших несколько дней назад. Разнояйцевые близнецы Джордан и Эмили родились на двадцать пятой неделе беременности, то есть более чем за три месяца до официально ожидаемого срока. Облачившись в халат, я надел еще и синие нитриловые перчатки и маску, поскольку младенцам был абсолютно противопоказан контакт с чем-то, что я мог нечаянно занести из больничного атриума, где сидел всего несколько минут назад.
Ребекка работала в больнице уже более тридцати лет и, несмотря на все тяготы службы в ОРИТН, выглядела намного моложе своих шестидесяти с хвостиком. Ее голос и манера держаться внушали уверенность даже в самых что ни на есть трудных ситуациях. Медперсонал, включая и многих врачей, часто прислушивался к ее рекомендациям, когда требовалось изменить план помощи самым маленьким пациентам. Старшая медсестра в ОРИТН 4-го уровня, Ребекка воистину была кем-то вроде целительницы недоношенных детей. И то, что она сказала мне в тот вечер, изменило ход не только моих исследований, но и всей моей жизни.
К счастью, большинство из нас не знает, с какими трудностями приходится справляться едва появившимся на свет недоношенным детям, чтобы попросту выжить. Крошечные и хрупкие, они должны бороться за жизнь – одни-одинешеньки в своих крошечных полупрозрачных домиках-кувезах. Эти инкубаторы, задуманные как искусственные матки, служат малышам контролируемой окружающей средой до тех пор, пока они не окрепнут настолько, чтобы покинуть свое временное обиталище.
В ОРИТН 4-го уровня обычно находятся самые маленькие и больные из недоношенных новорожденных[2]. Многие здешние кувезы имеют систему фильтрации воздуха, которая снижает риск заражения, защищая детей от внешнего мира. А еще кувезы выделяют в воздух нужное количество влаги – ведь если ребенок рождается очень рано, его кожа нередко еще не до конца сформирована и не в состоянии служить барьером, предупреждающим обезвоживание.
Огромное количество технологий и человеческого капитала вкладывается в тех немногих, кто занимает эти плексигласовые вместилища. Медсестры, врачи и родственники совместно борются за то, чтобы сохранить жизнь детям, дать им возможность вырасти и преуспеть.
Никогда нельзя окончательно привыкнуть к звукам оборудования в ОРИТН. Жужжание вентиляторов, гудение мониторов и – иногда – сигнал тревоги, пронзительный до того, что нервирует даже самых закаленных медиков. Кстати говоря, исследования показали, что то светозвуковое шоу, которое неотделимо от современной медицины, может отрицательно сказаться на здоровье недоношенных детей (и врачи сейчас пытаются справиться с этой проблемой).
Мое знакомство с ОРИТН было и сложным, и стремительным. Начинал я там как студент-медик, а продолжал уже как врач, и все эти годы меня обуревали два основные чувства – чистейшее благоговение и абсолютный ужас, причем довольно часто оба они сменяли друг друга почти мгновенно, а то и владели мною одновременно.
Но основную часть рабочей смены занимало длительное ожидание. Несмотря на все медицинские достижения последних лет, эти крохотные человечки нуждаются во времени больше, чем в чем-либо ином, так как их биологии требуются вполне определенные сроки для созревания. Разумеется, дети попадают в ОРИТН по самым разным причинам, но во многих случаях они находятся там потому, что преждевременные роды ставят под угрозу мозг и легкие, которые развиваются дольше, чем другие органы.
У наиболее недоношенных детей шансы на выживание определяются степенью развития легких. Легкие таких младенцев вынуждены получать кислород и выделять углекислый газ со скоростью, совместимой с жизнью, задолго до того момента, когда они уже готовы это делать. Мы до сих пор не знаем, почему некоторые дети рождаются преждевременно, но, к счастью, вмешательства постоянно совершенствуются, и это, разумеется, увеличивает шансы младенцев на выживание.
Регуляция температуры тела, а также контроль над триллионами микробов, всегда ищущих, чем бы поживиться, для некоторых недоношенных может оказаться непосильной задачей. Просто чудо, что эти дети, лишенные защитного окружения матки задолго – зачастую за месяцы – до того момента, когда их организм уже полностью подготовился бы к встрече с вызовами внешней среды, вообще могут выживать. Однако же они выживают. Умрет недоношенный младенец или останется жить – это зависит от множества факторов, например, от гестационного возраста при рождении или от совершенно непредвиденных осложнений. Но, как я неожиданно обнаружил, один из самых важных показателей потенциального успеха в борьбе с суровыми жизненными невзгодами сводится к некоей простой вещи.
После того как я осмотрел Джордана и Эмили, Ребекка провела меня по длинному коридору в тихую комнату, где я мог бы поговорить с их родителями. В больницах часто нет специальных помещений, предназначенных для того, чтобы родственники имели возможность обсудить с врачами сложившуюся тревожную ситуацию. Нам повезло: у нас такая комната была.
Я сел рядом с Сандрой и Томасом, чтобы рассказать им о плане медицинской помощи их близнецам, но они почти сразу заговорили о своем долгом пути к родительству. После целой полосы неудач (многочисленные курсы инъекций гормонов и даже экстракорпоральное оплодотворение) они почти отчаялись иметь собственных детей.
А потом это наконец произошло. Оба были вне себя от радости, обнаружив, что Сандра беременна, но поначалу старались не слишком давать волю чувствам, отлично зная, как быстро хорошие новости могут обернуться плохими. Однако шли дни и недели, и они постепенно разрешили себе поверить, что эта беременность действительно может привести к счастью. Когда УЗИ показало, что Сандра беременна не одним ребенком, а двумя, их мечта о семье наконец-то стала реальностью.
И как раз в тот момент, когда они позволили себе выдохнуть, в дверь вновь постучалась беда. От грез о жизни в уютной бруклинской квартире, полнящейся веселыми криками двух малышей, им пришлось отказаться. Теперь Сандре и Томасу оставалось лишь молиться о том, чтобы их близнецы выжили.
Ребекка вызвала меня тем поздним вечером потому, что ей не понравилось, как выглядит Джордан. Многолетний опыт и интуиция почти никогда ее не подводили. Поскольку я заботился об этих близнецах с самого момента их поступления, я всегда с нетерпением ждал встречи с ними – ведь они так быстро менялись! Немудрено, что вызов, поступивший от Ребекки, меня расстроил. Правда, после двух недель, проведенных в ОРИТН, Эмили и Джордан, к счастью, дышали самостоятельно, но я знал, что опасность еще не миновала.
Подходя к кувезу Джордана, я внимательно смотрел под ноги, боясь запутаться в куче проводов, подсоединенных к приборам, которые помогали ребенку жить. Ребекка, успевшая уже пройти через ту же, что и я, череду рутинных процедур (мытье рук, свежий халат, перчатки, маска), встретила меня у постельки малыша. Мы оба знали, что состояние таких крохотных пациентов зависит от множества непредвиденных обстоятельств. И Ребекка сразу предупредила, что в случае Джордана надо готовиться к худшему. Она оказалась права: через двенадцать часов Джордан скончался.
…Несколько лет спустя я вновь увидел Ребекку – на этот раз в больничном кафетерии. К тому времени я уже не работал в этой больнице, но меня пригласили туда прочитать лекцию. Ребекка же должна была вот-вот выйти на пенсию и с нетерпением считала дни до конца месяца, мечтая проводить побольше времени со своими семью внуками и двумя правнуками. Я сказал ей, что произошедшее с нами в ОРИТН той ночью все еще очень свежо в моей памяти.
– Да, – сказала она, – те дети никогда тебя не покинут. Я до сих пор помню каждого из них.
– Можно спросить тебя кое о чем? – решился я продолжить этот разговор. – В ту ночь в ОРИТН… как ты узнала о Джордане? Что заставило тебя подумать, что он вряд ли выживет?
– Как бы тебе объяснить… после стольких лет работы у меня развилось чутье. Очень многое строится на субъективном ощущении, пускай даже идущем вразрез с лабораторными анализами или обследованием. Возможно, это просто интуиция. Однако кое-что я знаю наверняка: в ОРИТН мальчикам почти всегда приходится гораздо тяжелее, чем девочкам. Да и не только в ОРИТН… Я потеряла мужа двенадцать лет назад, и большинство моих подруг тоже вдовы.
Какое-то время я молчал, размышляя об услышанном. Я не мог не подумать о своей бабушке и о недостатке мужчин среди людей, подходивших к пределу жизни. Результаты всех моих многолетних исследований и клинических испытаний словно бы сошлись воедино, и я сумел наконец четко сформулировать очень важный вопрос.
– Меня всегда учили, что мужчины – это сильный пол. Но подобное утверждение явно противоречит моему собственному опыту клинициста и ученого-генетика. Как же вышло, что на самом деле мужчины являются слабой половиной человечества? – спросил я.
– По-моему, это неправильный вопрос, – задумчиво произнесла Ребекка, помешивая остатки кофе. – Вместо того чтобы говорить о мужской слабости, ты должен был бы спросить – что делает женщин более сильными?
Ответ на вопрос Ребекки я получил шесть лет спустя. Стоял прекрасный летний день, идеально подходящий для поездки на пляж. После нескончаемой зимы и очень дождливой весны наконец-то выглянуло солнце. Я пообещал своей жене Эмме выкроить время, которое мы могли бы провести вместе, и, не ожидая в тот день никаких вызовов, даже выключил телефон. Последнее, что я помню, – ее рука в моей руке, и мы едем по почти пустой улице, подпевая песне, под которую когда-то впервые танцевали: Dance Me to the End of Love Леонарда Коэна.
Свидетели позже рассказывали, что лихач-водитель сначала проехал на красный свет, а потом, на скорости более семидесяти километров, врезался в нас. Наша машина перевернулась дважды. Удар был настолько сильным, что крыша автомобиля вдавилась внутрь, так что ни одна из подушек безопасности не сработала. Кинувшиеся нам на помощь люди были готовы увидеть чудовищно искалеченные тела, однако мы, к счастью, выжили.
Мы оба были в синяках и порезах – ведь на нас дождем посыпались осколки стекла, разлетевшегося вдребезги, когда машина перевернулась, – но, с учетом случившегося, можно было сказать, что мы пострадали незначительно. Наши с Эммой травмы были похожи, хотя ей все же досталось больше. А знаете, о чем я думал, пока меня, привязанного к спинальному щиту в задней части кареты скорой помощи, везли в больницу? Я думал о том, какое это счастье, что Эмма – генетическая женщина с двумя Х-хромосомами.
Я вспоминал слова Ребекки, предлагавшей ответить на вопрос, почему женщины сильнее мужчин как в начале жизни, так и в ее конце. Годы практики подсказывали мне, что будь даже у нас с женой совершенно идентичные травмы, она почти наверняка оправилась бы от них быстрее, чем я. И ее раны скорее всего не загноятся, потому что женская иммунная система совершеннее мужской. Короче говоря, ее прогноз был лучше моего.
Это объясняется тем, что организм Эммы использует две Х-хромосомы, в то время как мой – только одну. Взглянем на основные хромосомные различия между полами: клетки всех генетических женщин имеют две Х-хромосомы, а клетки генетических мужчин – одну Х-хромосому и одну Y-хромосому[3]. Когда надо справиться с угрожающей жизни травмой, у генетических женщин – в отличие от генетических мужчин – есть выбор.
Две половые хромосомы даются нам биологическими родителями еще до нашего появления на свет. Генетическое превосходство моей жены зародилось задолго до того, как мы с ней встретились. Когда Эмма, всего-то двадцатинедельная, пребывала в утробе матери, она уже имела передо мной преимущество в выживании – и это не изменится на протяжении всего цикла наших жизней. Так будет, даже если учесть факторы риска, связанные с образом жизни и поведением, – например, профессиональные вредности или самоубийства. То есть я вправе предполагать, что она проживет дольше меня, невзирая на любые уготованные нам судьбой сюрпризы.
И моя жена выигрывает не только «на поле» общего долголетия. Скажем, риск возникновения злокачественных опухолей в органах, которые есть у нас обоих, у нее ниже, чем у меня. И если у Эммы разовьется злокачественное новообразование, то шансов выжить у нее больше, поскольку исследования показывают, что женщины лучше, чем мужчины, реагируют на лечение. Конечно, рак молочной железы у женщин возникает чаще, чем у мужчин, но в целом от рака в год по-прежнему умирает больше мужчин, чем женщин.
Цена, которую женщины платят за более агрессивную иммунную систему (ту, что лучше борется как с вторгающимися микробами, так и со злокачественными клетками), – это самокритичность последней в иммунологическом плане. Иммунная система генетических женщин гораздо более склонна атаковать собственный организм, что и происходит при таких заболеваниях, как волчанка и рассеянный склероз. Так что единственный плюс, который у меня остается, – это более низкий шанс на развитие аутоиммунного заболевания.
В ту ночь, когда мы мчались в больницу, я знал, что клетки моей жены уже начали делиться, подвергаясь процессу клеточного отбора, чтобы справиться с микробами, которые наверняка проникли в ее организм при ударе. Клетки начали использовать свою коллективную генетическую мудрость для восстановления тканей. И в каждой части тела Эммы клетки (будь то лейкоциты, являющиеся частью иммунной системы, или эпителиальные клетки, которые составляют кожу) будут проходить через мощный и гибкий генетический процесс отбора. У моего же тела, состоящего из генетически идентичных клеток, такой возможности не было.
Хотя каждая генетическая женщина в любой из своих клеток имеет по две Х-хромосомы, каждая клетка использует только одну из них. Клетки моей жены используют Х-хромосому, унаследованную либо от отца, либо от матери, в то время как моим клеткам подобная роскошь недоступна. Каждая из моих клеток вынуждена прибегать к помощи одной и той же Х-хромосомы, которую я унаследовал от своей матери, а моя Y-хромосома помочь мне после аварии не в силах, так что ей остается лишь растерянно за всем наблюдать.
Способность использовать разные Х-хромосомы – одна из главных причин генетического превосходства моей жены. Пока нашу больничную палату заполняли воздушные шары с надписью «Скорейшего выздоровления!», клетки в теле Эммы продолжали быстро делиться, используя разные X-хромосомы. Поначалу их шансы были равны: пятьдесят процентов клеток, использующих X-хромосому от матери, и пятьдесят процентов клеток – от отца, но затем ситуация стала быстро меняться, и вскоре уже использовалась лишь одна конкретная X-хромосома – та, которая выполняла требуемую работу эффективнее.
Первые спасатели не успели еще даже прибыть на место аварии, а многие из лейкоцитов уже делились, используя какую-то одну из Х-хромосом. И, ради скорейшего исцеления, подобная клеточная конкуренция за использование только лучшей X-хромосомы происходила во всем организме моей жены. А вот если бы вы заглянули в мою кровь, надеясь увидеть аналогичную картину, вас ждало бы разочарование.
Обладание двумя Х-хромосомами делает женщин генетически более разнообразными. И именно благодаря возможности прибегать к помощи этой многообразной генетической информации женщинам всегда удается оказаться первыми. Будь то выживание грудной девочки в ОРИТН, способность женщины бороться с инфекциями или сниженный у генетических женщин риск Х-сцепленной задержки умственного развития – все сводится к единственному простому факту: женщины обладают определенной генетической гибкостью, которой не хватает мужчинам.
Хотя мы принадлежим к одному виду и у нас больше сходств, чем различий, женщины более генетически одарены. И тому есть веская причина. Женщинам предназначена жизнь долгая настолько, чтобы им хватило времени на обеспечение выживания потомства, то есть – всех нас. На протяжении миллионов лет женщины имели полное право именоваться сильным полом, ибо, с точки зрения генетики, как раз благодаря их силе человечество и сумело выжить.
Мои собственные генетические и клинические исследования, мой жизненный опыт, новаторская работа моих коллег, открытия ученых-первопроходцев, осмелившихся бросить вызов догмам своего времени, привели к неоспоримому заключению: женщины – это сильный пол.
В «Лучшей половине» я рассмотрю ключевые проблемы, с которыми приходится сталкиваться человеку на протяжении всей жизни, и покажу, как генетические женщины справляются с ними, оставляя мужчин позади, когда дело касается долголетия, способности восстанавливаться, интеллекта и выносливости. Я расскажу о том, как вышло, что медицина и почти все прочие науки отвергали этот факт.
Учась в медицинском колледже, я априори полагал, что большинство моих будущих пациенток станет жаловаться на бесчисленные побочные эффекты от назначаемых лекарств. На лекциях мне объясняли, что вероятная причина этого кроется в поведении: женщины гораздо чаще «проговаривают» любые свои проблемы и обычно посещают врачей охотнее, чем мужчины.
Но каким образом простое желание пообщаться с доктором соотносится с тем фактом, что множество женщин страдает от серьезных побочных эффектов, требующих серьезного медицинского вмешательства? Как показал проведенный Главным контрольно-финансовым управлением США анализ десяти убранных с рынка лекарственных препаратов, восемь из них изъяли, поскольку они были признаны опасными для женщин. Кроме того, именно женщины чаще – по вине стремящихся им помочь врачей! – страдают от непреднамеренной передозировки медикаментов.
Хотя медикам уже много лет известно, что женщины более чувствительны к химическим соединениям (таким, например, как алкоголь), мы по большей части продолжаем назначать лекарства обоим генетическим полам так, как будто они совершенно одинаковы. Это необходимо изменить. Почти двадцать лет назад Институт медицины Национальной академии наук США опубликовал доклад, где утверждалось следующее: «То, кем именно является человек – мужчиной или женщиной, – представляет собой фундаментально важную переменную, которую следует учитывать». Что ж, так давайте ее учтем.
Если оставить за скобками акушерство и гинекологию, то выяснится, что почти всеми невероятными достижениями современной медицины, которыми мы пользуемся, мы обязаны исследованиям с участием только лишь добровольцев-мужчин, экспериментам над подопытными животными-самцами, а также опытам с мужскими тканями и клетками. Из-за исключения из экспериментов подопытных животных-самок, а также «неучастия» женских тканей и клеток в доклинических испытаниях лекарств большинству врачей приходится чуть не на глазок прикидывать или – в худшем случае – просто угадывать, какая именно доза медикаментов или какое лечение лучше подойдут их пациенткам.
Разрабатывая методику исследований по проверке микробоцидной силы антибиотика, который я открыл почти двадцать лет назад, я вспомнил о том, с какой наивностью относился некогда к вопросу включения женщин в исследования – как в фундаментальные, так и в клинические. Намереваясь еще раз проверить действие одного из открытых мною препаратов, я связался тогда с компанией, специализирующейся на проведении независимых экспериментов, чтобы подтвердить или опровергнуть свои выводы. Разрабатывая методику исследований, которые должны были проводиться от моего имени, я простодушно предполагал, что компания станет использовать равное количество мышей-самцов и мышей-самок.
Но я ошибался. Она использовала только самцов мышей. И, как я узнал, не она одна. Все остальные делали то же самое. Когда я спросил, почему так, мне ответили, что самцов использовать проще (и дешевле): у самок мышей иммунная система гораздо более сильная, а это может запутать результаты эксперимента, в котором инфекции у обоих полов лечатся одинаково.
Мы слишком долго неправильно трактовали физические способности женщин и недооценивали их генетическую силу. В книге «Лучшая половина» я расскажу о том, как должны измениться наше восприятие, а также здравоохранение и культура исследований. От этого зависит будущее медицины и наше выживание как вида.
1
Раньше считалось, что фактор, объясняющий разницу в продолжительности жизни у разных полов, по природе своей поведенческий. Например, для мужчин типично погибать чаще, потому что они служат в армии, да и в целом выбирают для себя более опасные профессии. Однако теперь мы знаем, что преимущество в продолжительности жизни у генетических женщин может быть связано с биологическими факторами. – Это и последующие примечания, кроме особо оговоренных, авторские. – Прим. редактора.
2
В неонатологии существует четыре уровня интенсивной терапии. Чем выше уровень, тем тяжелее состояние новорожденного и выше уровень интенсивности лечения. – Прим. научного редактора.
3
Большинство людей наследует две половые хромосомы, что формально записывается как 46, XX или 46, X Y. Можно унаследовать и множество других вариаций половых хромосом, включая 45, XO, 47, XXX, 47, XXY и 47, XYY.