Читать книгу Азбука долгожителя - Валерий Новоселов - Страница 18

Если человек и все его клетки стареют, но ребенок всегда рождается с нулевым возрастом и обнуленным «счетчиком» биологического времени, то не может быть такого, чтобы природа не позволила ему сломаться. Ведь должен же быть при всем многообразии ее узоров и такой вариант!

Да, и он есть. К нему относят гетерогенную когорту больных прогерий. Это крайне редкая и одновременно неоднородная группа синдромов ускоренного старения. К ней относятся аутосомно-доминантные заболевания, синдром Хатчинсона – Гилфорда (или Гетчинсона – Гилфорда), или детская прогерия. Пару лет назад в мире было лишь 156 случаев этой болезни (официально подтвержденных). К подобным заболеваниям также относят синдром Вернера, или прогерию взрослых.

Пик интереса к данным патологиям был во всем мире в конце 1980-х. Чтобы вы почувствовали редкость подобных заболеваний, приведу следующий пример: когда я учился в аспирантуре АМН СССР, осенью 1991 года тоже решил выяснить, сколько пациентов с прогериями в нашей стране. И для этого я просмотрел все истории болезней, конечно, только главный лист, в архиве медико-генетического научного центра. Естественно, тогда архивов в виде компьютерных баз еще не было. И только на такой просмотр пыльных документов я затратил три полных дня. И как вы думаете, сколько я нашел случаев? Только одного пациента с синдромом Вернера. И это в стране, где было 296 млн человек.

Синдром Вернера, или прогерия взрослых – это очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Сегодня создан международный банк данных этой патологии, который предоставляет собой центральное хранилище материалов в Вашингтоне. У таких людей наблюдается ускоренное развитие возрастзависимых заболеваний, при этом мы видим все типичные клинические признаки поздней старости: тяжелую гипертоническую болезнь, различные клинические формы атеросклероза, остеопороз, катаракту и гипогонадизм[56]. Такие люди седеют, а лицо быстро покрывается морщинами. Пациенты с взрослой формой прогерии умирают от острого инфаркта миокарда или злокачественных новообразований, и это происходит заметно раньше, чем у прочих людей.

Фото пациента с детской прогерией. Типичный внешний вид

Пациенты с синдромом Хатчинсона – Гилфорда – это совсем другая история. Такие дети внешне резко отличаются от здоровых. Они имеют очень характерный облик: большие глаза, заостренный нос и маленькую нижнюю челюсть. Ребенок перестает расти и очень резко отстает от своих сверстников по весу.

Причина детской прогерии – мутация в гене LMNA. Ген отвечает за синтез белка преламина А. Это соединение участвует в формировании внутренней оболочки ядра клетки. Если в LMNA появляется дефект, то вместо преламина А формируется его поврежденный аналог, называемый прогерином. Он не способен стать частью оболочки ядра, что ослабляет ее, и она в результате не может оказать ядру необходимую структурную поддержку, из-за чего клетки теряют способность нормально делиться. Если взять фибробласты[57] кожи больных с прогериями, то вместо 50 у молодого человека (так называемый предел Л. Хейфлика), клетки пациентов сделают до 12 делений.

Важно отметить, что при этом заболевании наблюдается аномальное укорочение концевых участков хромосом, которые защищают гены от повреждений, вызываемое концевой недорепликацией. Теломеры, колпачки, не несущие никакой важной информации, были открыты еще в 1930-х годах. Они образуются из специализированной линейной ДНК со специфическими повторами, которые состоят у человека из шести нуклеотидов TTAGGG и вместе с белками составляют единый нуклеопротеидный комплекс.

При старении теломеры человека, как и прочих видов, становятся все короче при каждом делении. Естественно, этот процесс не может продолжаться бесконечно. В какой-то момент они становятся слишком короткими, чтобы эффективно защищать ДНК от повреждений. Гипотезу концевой недорепликации при старении выдвинул Алексей Матвеевич Оловников, выдающийся российский геронтолог в 1971–1972 годах.

Вывод о теломерном механизме ограничения числа делений клетки в 1998 году подтвердили американские ученые, преодолевшие предел Хейфлика методом активации теломеразы. Оказалось, что улучшить состояние клеток с мутацией LMNA можно и после такого воздействия, причем это повлияло даже на различные маркеры клеточного старения.

Конечно, старение человека устроено сложнее, чем механизмы истинных прогерий. Наверное, все, что растянуто во времени, имеет более сложную организацию по сравнению с более короткими процессами. Тут имеют место стохастические повреждения макро- и микромолекулярных структур, недорепарация ДНК, заданное в онтогенезе изменение профиля работы генов, их эпигенетического профиля, уменьшения пула стволовых и накопление сенесцентных клеток, воспаление, гипоксический ответ и гормональная недостаточность. И все это образует клубок, который мы почему-то называем одним словом «старение».

Под моделью для исследования этого вопроса часто подразумевают возрастзависимые заболевания, которые тесно связаны с механизмами старением. К ним можно отнести атеросклероз, болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет второго типа, онкологические образования, остеопороз, старческую саркопению и саркопеническое ожирение и даже COVID-19.

В увеличении продолжительности жизни пациентов с прогериями уже есть успехи. Если еще 30 лет назад людей с синдромом Вернера доживали только до 40–45 лет, то сегодня их средняя продолжительность жизни около 55 лет. Но отмечены единичные случаи дожития и до возраста старше 60 лет. В детской прогерии также отмечен рост продолжительности жизни – например, один пациент прожил 26 лет при средней продолжительности жизни таких людей лишь 12–13 лет.

Среди больных детской прогерией есть даже известные люди, которыми они успели стать, несмотря на то, что длительность их жизни составляет только около 15–20 % от периода существования обычного человека. В 2013 году был снят документальный фильм о пациенте с детской прогерией «Жизнь с точки зрения Сэма». Герой картины Сэм Бернс (1996–2014) так прокомментировал этот фильм: «Я показываю вам свою жизнь не для того, чтобы вы жалели меня. Вам не нужно меня жалеть, потому что я лишь хочу, чтобы вы узнали меня поближе, узнали о моей жизни». Да, проблема этих людей именно в том, что путешествие, которое подарила им природа, оказалось слишком коротким. Они фактически не успевают выйти на тропу жизни.

Но прогресс продолжается, и 20 ноября 2020 года появилась новость, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лонафарниб («Зокинви») для лечения детской прогерии[58]. Это ингибитор фарнезилтрансферазы, которая предотвращает накопление прогерина. Эффективность препарата подтверждена на 62 пациентах, что очень много для такого крайне редкого синдрома. У каждого такого больного наблюдалось повышение массы тела, улучшение состояния костной ткани и артерий.

Так как многие патологические изменения у людей с прогериями сходны с процессами, происходящими в организме человека при нормальном старении, то эти синдромы необходимо изучать и далее. Но без радостных обещаний, к которым был склонен мир еще 30–40 лет назад, и многообещающих предсказаний. Все в нашем организме устроено так, что старение встроено в каждый физиологический механизм человека.

Итак, прогерии – это клинические модели для изучения механизмов нормального старения. Слово «нормальное» тут использовано довольно условно. Вероятно, процессы старения нельзя отделить от патологических. И логика такова, что они слиты в единой патофизиологической картине.