Читать книгу Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная - А. С. Брюховецкий - Страница 4

Одним из ведущих мировых трендов в развитии современной системы здравоохранения является персонализированная медицина (от англ. personalized medicine) – также называемая персонифицированная медицина, прецизионная медицина, индивидуализированная медицина, которая представляет собой совокупность высокоточных методов профилактики патологического состояния, диагностики и лечения в случае его возникновения, основанных на индивидуальных особенностях пациента. К подобным индивидуальным особенностям относят генетические, эпигенетические, транскриптомные, протеомные маркеры, а также совокупность вариативных фенотипических признаков – как всего организма пациента, так и его отдельных тканей или клеток (Wikipedia, 2022). Расшифровка генома человека и «генетизация» медицины привела к появлению нового направления в персонализированной медицине – генной терапии, которая базируется на достижениях молекулярной биологии, генной и клеточной инженерии, а также на новых информационных технологиях. Изначально под генной терапией понималось лечение наследственных заболеваний путем коррекции мутантных генов на уровне хромосомной ДНК. Однако сложность проблемы заставила ученых пересмотреть взгляды на данную методологию. К настоящему времени исследователи лишь нащупали подходы к такому решению проблемы (технология химеропластики). Ввиду сложности задачи корректировки повреждений генома, наибольшее распространение получили методы, основанные на введении в организм больного полноценных, функционально активных (терапевтических) генов в составе плазмидной ДНК (Бабаев А. А. с соавт., 2007). В последние годы генная терапия получила новый инструмент коррекции генома, называемый редактирование генов, или редактирование геномов, – это тип генной инженерии, при котором ДНК вставляется, удаляется или заменяется в геноме клеток организма с использованием специализированных программируемых нуклеаз или «молекулярных ножниц» (Ребриков Д. В., 2016). Быстро развивающиеся технологии редактирования генома из научно-исследовательских лабораторий уверенно переходят в клиническую практику. Разработаны принципиально новые методы изменения генома человеческих эмбрионов на ранних стадиях развития, и разрешены к клиническому применению самые дорогостоящие инновационные генотерапевтические препараты. Создан молекулярный инструментарий для исправления генетических нарушений у людей в любом возрасте. Врач, по сути, становится корректором генетической инструкции по построению и функционированию организма человека (Бабаев А. А. с соавт., 2007).

В настоящее время в борьбе со старением человека, при терапии рака и других злокачественных онкологических заболеваний, нейродегенеративных болезней и особенно наследственных болезней предпочтение отдается генотехнологиям. Основные надежды ведущие мировые специалисты в области генотехнологий возлагают исключительно на геномное редактирование. Однако безопасность этих технологий вызывает много вопросов и сомнений, так как нельзя исключить ошибки в расчетах и ятрогенный человеческий фактор. Как говорил великий российский ученый С. П. Королёв (1965), проложивший дорогу в космос: «Там, где есть человеческий фактор, всегда есть высокий риск фатальных ошибок». Поэтому разработка и создание новых, более безопасных технологий генной терапии для персонализированной медицины, основанных на альтернативных геномному редактированию научных принципах работы, приобретает большую актуальность и практическую значимость для клинической практики.

Для решения столь сложной и пока не решенной поставленной задачи надо получить ряд принципиально важных ответов на центральные вопросы проблемы генотерапии. Какие клеточные системы могут и должны стать главным объектом и центральной биологической мишенью современной генотерапии в борьбе со старением и основными болезнями цивилизации (БЦ)? Как правильно доставить генетический материал в соматическую клетку и не повредить ее геном при генной инженерии и генотерапии? Как обеспечить реставрацию генома, но без насильственных исправлений (повреждений) генома и без использования агрессивных интервенций типа «молекулярных ножниц или программируемых нуклеаз» или с помощью векторов, плазмид или вирусов? Как вылечить наследственные болезни, если генетический дефект имеет место в каждой соматической клетке организма человека или млекопитающего уже при его рождении? Нужна ли универсальная, унифицированная технология генотерапии и/или эпигенетической терапии в каждом конкретном случае болезни или нужно создавать персонализированную технологию генотерапевтического лечения?

Абсолютно очевидно, что у уже рожденного человека или млекопитающего с наследственным генетическим заболеванием попытка исправить генетический дефект в каждой клетке организма, даже теоретически, обречена на неудачу и технически невозможна. Но нужно ли делать это? Если организм млекопитающего или человека с генетическим дефектом смог дожить до своего рождения, не умер после рождения и жил долгие годы после рождения, даже не подозревая о болезни, то наличие его генетического дефекта, даже имеющегося во всех клетках организма, не является смертельным приговором для данного организма, и в определенных условиях его геном может быть «генетически стабильным», или, точнее, возможна «молекулярная компенсация» патологически измененного генома. Декомпенсация поврежденного генома тканеспецифических клеток (ТСК) при нейродегенеративных, онкологических, аутоиммунных и наследственных болезнях зачастую приводит к прогрессированию болезни и манифестации клинических проявлений и может привести к смертельному исходу. Причиной декомпенсации болезни и формирования декомпенсации болезни является возникновение неустойчивости генома дифференцированных ТСК. Причиной неустойчивости генома в большинстве случаев является критическое накопление драйверных дополнительных соматических мутаций (ДСМ) в геноме долгоживущих клеток организма: нервных клеток, гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), мезенхимальных стромальных стволовых клеток (МССК), половых клеток и др. Так, например, в процессе канцерогенеза драматическое количество ДСМ накапливается даже в здоровом геноме, формирует накопление в клетке патоспецифических белков и проявляется хорошо известной «неустойчивостью генома» высокоспециализированных дифференцированных клеток органов и тканей. При опухолевом процессе «неустойчивость генома» специализированных клеток органов и тканей еще в начале прошлого века отметил Тeodor Bovery (1905). Сегодня онкологи всего мира объясняют появление дополнительных соматических мутаций накоплением онкоспецифических белков (ОСБ) в опухолевых клетках (ОК) (Заридзе Д. Г., 2004). При нейродегенеративных заболеваниях (НДБ) «неустойчивость генома» нейронов разной локализации обусловлена также появлением дополнительных генетических мутаций и накоплением нейроспецифических белков (НСБ) в цитоплазме нейронов различной локализации, то есть в различных высокодифференцированных клетках нервной ткани в головном и спинном мозге (Брюховецкий А. С., 2019). Использование современных молекулярных и клеточных технологий анализа генома в клетках головного мозга при широко распространенных и социально значимых психических заболеваниях (аутизм, шизофрения, болезнь Альцгеймера и др.) показали, что геномная нестабильность представляет собой патогенетический механизм нарушения центральной нервной системы, а также играет роль в развитии ряда болезней головного мозга человека. Генный (геномный) дисбаланс не только нарушает гомеостатическое равновесие нервной клетки, приводя к ее гибели, но и является значимым биологическим маркером нервно-психических заболеваний, позволяющим определять геномные сети, изменения в которых приводят к дисфункции синапсов или нейродегенерации (Тиганов А. С., Юров Ю. Б., Ворсанова С. Г., Юров И. Ю., 2012). «Неустойчивостью генома» клеток миокарда и специализированных клеток сосудистой стенки проявляется формированием атеросклеротических бляшек при накоплении кардиоспецифических белков (КСБ) или вазоспецифических белков (ВСБ) и т. д. (De Majo F. Martens L., Hegenbarth J. C. et al., 2021).

При таком аутоиммунном заболевании (АИЗ), как сахарный диабет 1-го типа, «неустойчивость генома» характерна для бета-клеток поджелудочной железы. И дальше можно продолжать этот список неустойчивых геномов высокодифференцированных клеток при различных заболеваниях очень долго и абсолютно научно обоснованно. Очевидно, что исходом «неустойчивости генома» высокодифференцированных ТСК органов и тканей является дегенерация и последующая атрофия этих клеток (минус-ткань) или, наоборот, процесс сопровождается пролиферацией и патологическим увеличением клеток (плюс-ткань) и манифестирует, например, опуxолевым ростом. Аналогичные процессы неустойчивости генома характерны для всего процесса старения организма.

Основным механизмом, направленным на устранение неустойчивости генома поврежденных высокоспециализированных ТСК и балансировку их геномной неустойчивости, является системная иммунная реакция организма, направленная на устранение этой неустойчивости геномов, формируемая аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК). Другими словами, именно ГСК и ее потомки в виде иммунокомпетентных клеток (ИКК) устраняют неустойчивость генома поврежденных ТСК и определяют судьбу этих ТСК. В одном случае это перенаправление ТСК в апоптоз (программную клеточную гибель), в другом – эти клеточные системы подвергаются уничтожению НК-клетками, НКТ-клетками, макрофагами и цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), в третьем случае они активируют клетки микроглии или они устраняют «межклеточный мусор» в виде патоспецифических белков, поддерживающий неустойчивость генома ТСК. Также возможен вариант стабилизации генома поврежденных ТСК за счет воздействия цитокинов и биологически активных веществ, секретируемых регуляторными ГСК. В последнем случае ТСК продолжают свое существование в обновленном виде. Поэтому именно ГСК формируют одновременный системный иммунный ответ организма, обеспечивающий выживание организма человека и животных, и именно этим клеткам принадлежит главная и стабилизирующая роль в этом саногенетическом процессе организма. В ряде случаев из-за повреждения молекулярно-биологической геномно-постгеномной структуры аутологичных ГСК они становятся практически не способны выполнять саногенетическую роль молекулярного «стабилизатора» и «успокоителя» неустойчивого генома в пострадавших клетках, и это приводит к прогрессированию БЦ или ее рецидиву.

Примененные нами в этой книге термины «реституция костного мозга» (РКМ) и/или реституция гемопоэтических стволовых клеток (РГСК), вынесенные в оглавление и в предисловие книги, требуют пояснения и обоснования уже во введении к этой монографии. Более того, в этой монографии мы впервые в научной литературе сформулировали основные тезисы инновационного научного медицинского направления в регенеративной медицине и обозначили его именно как реституция костного мозга в терапии аутоиммунных, нейродегенеративных, онкологических, сердечно-сосудистых и наследственных болезней цивилизации с клональным гемопоэзом. Новое теоретическое понимание проблемы клонального гемопоэза, активно разрабатываемое в западной научной литературе в последние годы, и наши более 20-летние исследования гемопоэтической стволовой клетки в патогенезе большинства неврологических и онкологических БЦ и формулирование концепции системообразующей и регуляторной роли CHIP-клона ГСК в формировании большинства клинических проявлений болезней цивилизации позволили расширить и даже дать новое научное определение понятию «реституция костного мозга» и описать клиническое содержание различных стадий реституции КМ и реституции ГСК.

Во введении хотелось бы остановиться на новой терминологии (РКМ и РГСК), примененной в книге. Происхождение самого слова «реституция» берет свое начало еще со времен российского императора Петра I. Реститу́ция – «возвращение, восстановление в прежней должности» – впервые описана у Петра I (см. Смирнов, 263). Вероятно, слово образовано через перевод польского слова restytucja из лат. restitūtiō – то же. Об этом факте упоминается в «Этимологическом словаре русского языка», написанного Максом Фасмером. Термин «реституция» в «Словаре иностранных слов, вошедших в состав русского языка», написанном Ф. Павленковым и вышедшем в свет в 1907 году, обозначал восстановление, возобновление утраченных сил, здоровья; возвращение к прежнему состоянию здоровья, какое было до болезни. Под «реституцией» в «Полном словаре иностранных слов, вошедших в употребление в русском языке» (Попов М., 1907) понималось «восстановление здоровья». Современная «Википедия» за 2023 год определяет термин реституция (от лат. restitutio – восстановление) как «восстановление», но при этом дает различные толкования данного термина «восстановление», в зависимости от области применения данного термина. Подробно на этих аспектах мы остановимся в 7-й главе книги. Здесь мы лишь отметим, что термин «реституция» в медицине далеко не новый и подразумевает полную регенерацию (т. е. замещение дефекта равноценной тканью), а неполную регенерацию врачи называют субституцией. В стоматологии восстановление зубной эмали после повреждения тоже называется реституцией. В акушерстве возвращение повернутой головки плода к ее естественному соотношению с плечами после ее выхода из вульвы называют также реституцией [Restitutio, акт восстановления] (Медицинский словарь Farlex Partner© Farlex, 2012).

По-видимому, именно понимание реституции как «акта восстановления исходного состояния» наиболее правильно отражает медицинскую сущность данного термина. Под реституцией в неврологии понимают формирование саногенетических механизмов при патологии нервной системы, и она является залогом успешности реабилитационных мероприятий, так как сущность саногенетических механизмов проявляется их направленностью на приспособление (адаптацию) к окружающей среде на качественно новом уровне, в связи с имеющимся или имевшимся в организме патологическим процессом. Такими саногенетическими механизмами, которые в тесной взаимосвязи и взаимообусловленности обеспечивают приспособительный эффект, а при патологии – восстановление нарушенных функций мозга, личного и социального статуса больных, являются реституция, регенерация и компенсация. В неврологии и восстановительной медицине эти понятия являются синонимами. Как пишет в своей монографии «Восстановительная медицина» В. А. Епифанов (2013): «Реституция – процесс восстановления деятельности обратимо поврежденных структур» организма человека и животных «путем активации морфологически сохранных, но функционально бездеятельных структур, находящихся в состоянии глубокой депрессии, в значительной степени». Мы считаем, что это самое наукоемкое и научно обоснованное определение медицинского понимания термина «реституция», который отражает суть происходящих процессов в поврежденных органах, тканях и клетках организма и позволяет построить реальные стратегии восстановления повреждений любых органов и тканей. Сущность медицинского термина «реституция» мы сформулировали как «акт восстановления исходного состояния органа или ткани организма человека и животных путем активации ингибированных болезнью ее структурных компонентов и замещение ими поврежденных молекулярно-биологических структур органа или ткани».

При патологии нервной системы реституционные изменения происходят в нервных клетках, нервных волокнах и в структурных элементах нейродистрофически измененных нервных тканей. Реституционные механизмы осуществляются в основном благодаря проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов и активации ферментных систем, следствием чего являются нормализация биоэнергетической и белково-синтезирующей деятельности клеточных структур и восстановление проводимости по нервным волокнам и синапсам. При реституции в нейронных и волокнистых структурах мозга улучшается биоэнергетическое снабжение, нормализуются процессы проницаемости в клеточных мембранах, возрастает биосинтетическая, пластическая и функциональная способность (Епифанов В. А., 2013).

Реституционные механизмы саногенеза в поврежденных органах и тканях достаточно жестко завязаны на кроветворение и иммунитет. Именно системообразующая и регуляторная, управляющая роль ГСК формирует реституционный саногенетический потенциал и сам механизм восстановления поврежденных органов и тканей. Если существует поликлональность гемопоэза (работают около 1000 из 100 000—200 000 существующих клонов ГСК), то саногенетические механизмы организма работают исправно и четко. Однако в процессе жизни или стрессорного воздействия происходит накопление достаточного количества ДСМ в долгоживущих клеточных системах и в стволовых клетках (СК). Часть этих ДСМ в таких долгоживущих клетках, как ГСК, становятся драйверными и драматическими и приводят к формированию клонального гемопоэза и клональной экспансии этих клеток. В крови формируется один или несколько доминирующих клонов кроветворения, которые «выигрывают соревнование» среди других стволовых кроветворных клеток. Постепенно расширяясь в объеме, потомки ГСК и гемопоэтических предшественников доминирующего клона (клонов) кроветворения подавляют ИКК других клонов ГСК всей циркулирующей крови. Иногда количество ИКК доминирующего клона (клонов) ГСК в общей циркуляции клеток крови составляет до 70%, а иногда расширяется до 50—93% и определяет возникновение и манифестацию клинических проявлений большинства фатальных БЦ.

Еще раз уточним и очертим наше понимание клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (CHIP). Мы рассматриваем CHIP как функциональное состояние, пока объем клона составляет более 4% от объема циркулирующей крови (ОЦК). Как только объем CHIP-клона ГСК превышает 10% от ОЦК. это состояние следует рассматривать как геномно-постгеномное заболевание собственных ГСК и главный фундаментальный молекулярно-биологический процесс этипатогенеза большинства иммуноассоциированных неинфекционных болезней цивилизации. CHIP – это основной молекулярно-биологический механизм запуска и прогрессирования большинства иммуноассоциированных болезней цивилизации (БЦ). Если говорить образно, то CHIP, появляясь в ОЦК, изначально является свечой, освещающей преимущества отдельных клонов ГСК в их выживании, но при значительном росте CHIP-клона ГСК эта свеча становится «костром, который запускает и поддерживает своей энергией постоянно кипящий на нем котел патогенеза любой иммуноопосредованной болезни». Его результатом является формирование иммунотолерантного или иммуноагрессивного системного CHIP-ответа собственного иммунитета организма человека и животных на возникновение патологии ТСК и тканей органов и систем. Особенно наглядна эта аналогия CHIP с «костром» наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях. CHIP постоянно поддерживает и «подогревает» стойкую патологическую активность и аутоагрессивность иммунокомпетентных клеток крови, которые активируют глиальные клетки, астроциты и микроглию в головном и спинном мозге и формируют хроническое нейровоспаление, которое приводит к повреждению сосудистого обеспечения на уровне артериол и артерий, нарушению синаптических межклеточных контактов и дегенерации нейронов. Другими словами, изначально возникая как преимущество в выживании одних клонов над другими, CHIP является очень полезным приобретением для этого клона, но, если он начинает доминировать в ОЦК и преобладать в репродуктивных функциях, он становится фундаментальной причиной и катализатором патологического процесса в органах и тканях и из положительного фактора превращается в главный инструмент старения и гибели организма.

Чтобы преодолеть основные негативные системные явления, обусловленные влиянием CHIP на органы и ткани, главной стратегией современной медицины может и должна стать стратегия геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии, центральным технологическим элементом которой может стать реституция костного мозга и реституция ГСК и CHIP-фокусированная терапия. Она способна обеспечить восстановление здоровья до статус-кво (status quo – возврат в исходное состояние) ГСК костного мозга. В целом ряде случаев эффект частичной реконституции при фатальных БЦ удается получить путем трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации ГСК. Однако риск смертельных осложнений от этой высокотехнологичной процедуры составляет до 6—9%, и этот риск смертельных осложнений перекрывает все возможные достоинства этой технологии. Далее в 7-й главе монографии мы объясняем принципиальные различия реституции костного мозга от ТКМ и трансплантации аутологичных и аллогенных ГСК.

Таким образом, реституция костного мозга – это не придуманный нами, вычурный медико-биологический неологизм, а давно известный медицинский термин, являющийся синонимом таких медицинских слов, как «восстановление», «регенерация», «компенсация», «репарация». Новое клиническое содержание термина «реституция» в современной прецизионной (высокоточной) медицине было нами расширено для нужд регенеративной медицины вообще и персонализированной медицины в частности. Это позволило нам предложить принципиально новое решение проблемы восстановления клеточного состава поврежденного костного мозга – восстановление его врожденной поликлональности и иммунологической функциональности, которое было у КМ до болезненного состояния.

Новое научное направление в регенеративной и персонализированной медицине, предложенное нами, в лечении фатальных болезней цивилизации с большим трудом прокладывает себе дорогу в достаточно консервативном и формализованном мировом здравоохранении, регламентированном строгими медицинскими стандартами и клиническими рекомендациями. Мы показали, что CHIP-основанная терапия уже существует в мире, но пока в очень ограниченном объеме (глава 8).

При этом надо отметить, что, несмотря на все трудности творчества и немолодой возраст, авторы от проделанной работы получали большое удовольствие, как от общения друг с другом – приятные эмоции, так и от того, что жаркие научные споры очень стимулировали нашу жизнь, а также приносили радость и удовлетворение от полученных результатов своего труда. Мы творили, «генерили» идеи и создавали новое решение и научное понимание проблемы лечения БЦ. Как в молодости, мы спорили, ругались и пытались создать прорывной и принципиально новый научно-методологический подход к терапии фатальных БЦ и чувствовали себя еще молодыми и нужными! По-видимому, в большинстве своем все получилось, но что-то не пошло. В результате этой интересной работы мы испытывали ощущение причастности к чему-то очень важному, что было крайне необходимым и обнадеживающим стимулом наших исследований и отвлекало от дурных мыслей о надвигающихся проблемах старости и приближающихся возрастзависимых болезнях. Было удивительно и даже забавно видеть, когда пожилые люди так увлеченно спорят друг с другом о будущем мировой медицинской науки и ругаются друг с другом из-за степени доказательности и научной обоснованности того или иного положения предложенной теории, терминологии или этапа технологии.

Итогом этой научной работы, во-первых, стала разработка, создание и патентование биомедицинской технологии реституции костного мозга, а также ее доклиническое изучение и клиническое внедрение в медицинскую практику. Во-вторых, на основании разработки технологии геномного балансирования ГСК доминирующего клона костного мозга была предложена принципиально новая биомедицинская технология реституции костного мозга, которая с новых научно-методологических позиций подошла к реставрации повреждений врожденного иммунитета и управления им. Все работы мы проводили на собственные средства и нисколько об этом не жалеем. Никто из нас не ждал помощи от государства и от благотворителей, так как в этот период стране и государству было не до нас: сначала была пандемия КОВИДА-19, а затем началась специальная военная операция (СВО), и вся жизнь и ее приоритеты круто изменились для нас и всей нашей страны.

В результате проводимой работы нам удалось сформулировать основные фундаментальные положения новой медицинской технологии геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии (ЭТ) для лечения пациентов с БЦ с клональным гемопоэзом. Впервые целью персонализированного лечения было не столько восстановление повреждений молекулярной структуры ДНК в ГСК и ГПК, сколько использование генетического материала (двуцепочечных ДНК) для терминальной дифференцировки ГСК и повышения их способности к выживанию. Точнее, ЭТ для пациента представляла собой не генную модификацию гемопоэтических прогенеторов, сколько эпигенетическую модуляцию ГСК здоровым генетическим материалом дцДНК. Фармацевтическая эпигенетическая модуляция ГСК лекарственной субстанции «Панаген» ставила задачей вывод ГСК и МСК в терминальную дифференцировку и реставрацию эпигенетических отметок на геноме. Таких задач для терапии БЦ никто и никогда не ставил. Целью генотерапии всегда была реставрация генетического дефекта путем разрезания ДНК и встраивания туда куска другой ДНК, а не создание условий для «истощения стволовых и прогенеторных клеток и иммунокомпетентных клеток» доминирующего клона ГСК и реставрация молекулярной структуры ГСК. Мы пришли к достаточно ортодоксальному и, возможно, спорному выводу о том, что предложенная технология реституции костного мозга абсолютно безопасна для животных и человека и может, с одной стороны, стать в ряде случаев БЦ реальной заменой аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ), а также альтернативой геномному редактированию и даже эпигенетическому редактированию.

Известно, что ТКМ уже сегодня эффективна при более чем 300 болезнях человека, но имеет риск смертельных осложнений при классическом проведении ТКМ. Она крайне сложна и является финансово затратной в традиционном исполнении и имеет определенные трудности в аппаратном обеспечении и потребности в специально подготовленном персонале (наличие специалистов – врачей-гематологов и профессионально подготовленного среднего персонала, специализированные стерильные боксы, замкнутые вентиляционные потоки, умение бороться с госпитальной инфекцией, дорогостоящие зарубежные медикаменты и т. д.). Стоимость ТКМ в России по системе ОМС составляет 3 млн рублей, а в США и странах Евросоюза от $150 000 до $220 000 (17—20 млн рублей). С другой стороны, мы пришли к выводу, что предложенная нами природоподобная технология геномного балансирования хроматина ГСК как этап реституции костного мозга в структуре ГПОЭТ может стать реальной альтернативой зарубежным технологиям геномного редактирования при целом ряде наследственных орфанных заболеваний человека. При этом в последнем случае технология не использует опасных для жизни человека молекулярных ножниц типа «цинковых пальцев», CRISPR/Cas9-инструментария, не использует вирусы, векторы и плазмиды и другие носители генетического материала, которые применяются для геномного редактирования, а основана на природоподобных механизмах физиологического саногенеза в организме человека и других эукариот. Она была рождена и доработана в организмах эукариот Эволюцией, Природой или самим Богом!

Как структурирована эта монография? В предисловии к книге авторы попытались рассказать об истории написания данного научного труда и представить свою точку зрения на решение проблемы терапии фатальных болезней цивилизации, а также обосновать новую терминологию восстановления (реституции) костного мозга после его повреждения. Во вступлении авторы монографии пытаются объяснить суть проблемы и методологические подходы, которые было решено использовать для «разруливания» неразрешимых вопросов мировой медицины в области смертельных болезней цивилизации.

В первой главе книги обсуждается мировая социально-экономическая проблема болезней цивилизации и отсутствие реальных инструментов лечения данных болезней. Вторая глава книги вводит читателя в современное состояние проблемы клонального гемопоэза и дает характеристику современного состояния данной проблемы и пути ее решения. В третьей главе монографии представлены методы диагностики клонального гемопоэза. В четвертой главе клональный гемопоэз рассматривается как фундаментальная молекулярно-биологическая причина возникновения и прогрессирования нейродегенеративных болезней цивилизации и презентируется новаторский научный факт наличия клонального гемопоэза при прогрессировании нейродегенеративных болезней человека. Впервые в мире в научной литературе причиной патогенеза НДБ называется клональный гемопоэз или CHIP, который формирует активированные ИКК крови, которые приводят к нейровоспалению за счет активации глиальных клеток, астроцитов и микроглии и, как следствие, приводят к дегенерации сосудов и нейронов нервной ткани головного и спинного мозга. В пятой главе книги вниманию читателей предлагается развернутое понимание современного концепта персонализированной медицины. В шестой главе презентуется разработанная нами биотехнология генотерапии, обозначенная как биотехнология геномного балансирования хроматина ГСК. В данной главе достаточно подробно объясняется механизм генотерапевтического воздействия и реставрации поврежденных собственных ГСК пациентов с БЦ, а также формирование генотерапевтического продукта. В этой главе обсуждаются существующие научные подходы в современной персонализированной медицине в лечении различных болезней. Последующая, седьмая глава монографии представляет результаты экспериментального изучения данной технологии генотерапии в лаборатории на клеточных культурах и на моделях болезней на трансгенных животных (болезнь Альцгеймера, болезнь моторного нейрона и модель старения). В восьмой главе монографии нами представлена мотивация и обоснование предложенного научного направления реституции костного мозга (РКМ) пациентов с фатальными БЦ, сопровождающимися клональным гемопоэзом. В этой главе дается научное определение термина РКМ и дано описание его клинического содержания, а также полностью описаны стадии проведения РКМ. В девятой главе книги представлена оценка эффективности РКМ и возможные осложнения технологии. В десятой главе книги приведены клинические результаты и примеры проведения лечения с использованием РКМ при раке и других онкологических заболеваниях, при сахарном диабете 1-го типа и других аутоиммунных заболеваниях, при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, системная нейродегенерация коры головного мозга), а также при некоторых наследственных заболеваниях (таласемии и ряде наследственных заболеваний нервной системы). В заключении монографии мы обобщаем полученные результаты проведенных исследований и подводим итоги проделанной работы.