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2.Contribución de la farmacovigilancia a la toxicología clínica

2.1Introducción

Uno de los problemas que más preocupan hoy en día son las cifras de prevalencia de problemas relacionados con los medicamentos (PRM) que padecen los pacientes. En efecto, entre un 3-5 % (Planells, 1993) de las admisiones hospitalarias son motivadas por efectos adversos a medicamentos y entre un 10-20 % de pacientes hospitalizados experimenta una reacción adversa generando, en un 20 % de éstos, un aumento su estancia hospitalaria (Lazarou, 1998). Otro tipo de PRM, además de los efectos adversos, son los errores de medicación que pueden tener lugar a diferentes niveles, en la prescripción, transcripción, dispensación, formulación y administración de medicamentos. Está demostrado en diferentes estudios prospectivos que las cifras de errores de medicación oscilan entre un 1-10 % de la medicación administrada a los pacientes. Es, por lo tanto, un objetivo prioritario para mejorar la calidad asistencial disminuir los PRM.

De los datos anteriormente señalados cabe deducir que las reacciones adversas a medicamentos (RAM) requieren una especial atención, puesto que contribuyen a un aumento de las hospitalizaciones, prolongan la estancia hospitalaria y, en algunos casos, provocan la muerte. Es, por tanto, necesario implantar sistemas de farmacovigilancia con el fin de establecer la prevalencia de las RAMs, así como caracterizar las tendencias en la presentación de las mismas y, puesto que un número importante de ellas es prevenible, se pueden reducir las admisiones hospitalarias, la morbilidad, la mortalidad y el gasto económico de la asistencia sanitaria hospitalaria.

2.2Marco conceptual

2.2.1Definición de farmacovigilancia

Se entiende por farmacovigilancia el conjunto de procedimientos de detección, registro y evaluación de las reacciones adversas a medicamentos, para la determinación de su prevalencia con la finalidad de su prevención, basados en el estudio sistemático de las acciones de los medicamentos (Laporte, 1993).

Los objetivos de todo programa de farmacovigilancia son (Planells, 2001):

–La detección precoz de los efectos adversos, especialmente de los más graves.

–Describir nuevas reacciones adversas a medicamentos (RAM) y evaluar su significación clínica.

–Establecer la frecuencia real de las RAM.

–Determinar los factores que predisponen a la aparición de las RAM.

–Desarrollar programas de formación e información en materia de RAM, dirigidos a todo el personal sanitario.

–Adoptar medidas encaminadas al tratamiento eficaz y a la prevención de las RAM.

2.2.2Necesidad del desarrollo de la farmacovigilancia

Todos los efectos de un fármaco son el resultado de complejas interacciones entre el fármaco, el paciente y su condición fisiopatológica, así como de un número variable de factores extrínsecos conocidos y/o desconocidos que pueden modificar su respuesta. Los efectos adversos de los medicamentos no están exentos a esta complejidad, imposible de determinar en los ensayos clínicos previos a su comercialización debido a (Laporte, 1993):

–Bajo número de pacientes expuestos que impide detectar RAM poco frecuentes.

–Exclusión de pacientes por:

Situación clínica compleja: que reciban terapia múltiple para el tratamiento de enfermedades concomitantes, que presenten complicaciones como insuficiencia renal o hepática

Edad: se excluyen las edades extremas

Embarazo

–Duración corta (los efectos a largo plazo no pueden detectarse)

–Indicaciones estrictas

2.2.3Definición de efecto adverso a un medicamento

Según la OMS (1969), las RAM se definen como: «todo efecto perjudicial e indeseado, que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o la terapéutica».

Respecto a la definición de RAM se debe puntualizar que se excluyen de la misma (Planells, 2001):

–los errores (administración, dosificación, etc.)

–sobredosificación accidental o intencionada

–incumplimiento de la prescripción

–no obtención del efecto terapéutico

De modo que las intoxicaciones por medicamentos no son efectos adversos aunque sí son problemas relacionados con medicamentos al igual que errores, incumplimiento y fallo terapéutico.

Por otro lado, en último término se debe considerar a la especialidad farmacéutica la responsable del efecto adverso, puesto que las diferencias de formulación pueden entrañar cambios en la biodisponibilidad del principio activo e influir en la aparición de RAM o bien la variación de los excipientes entre una marca y otra.

Eventos adversos a medicamentos: daños potenciales o reales derivados de una intervención relacionada con un medicamento (Lacasa, 2001). Este término engloba tanto a las RAM como a los errores de medicación e intoxicaciones por fármacos. En términos generales podemos decir que hablamos de RAM cuando los medicamentos se utilizan de modo apropiado, y de errores de medicación cuando se utilizan de modo inapropiado.

2.2.4Características que definen una reacción adversa en un paciente concreto

Idealmente, un efecto adverso a un medicamento que tiene lugar en un paciente debe esta definido por las siguientes características (Venning, 1987):

a) Manifestaciones clínicas o analíticas subjetivas y/o objetivas y la secuencia temporal con respecto a los medicamentos implicados

b) Grado de severidad. Venulet establece las siguientes categorías:

–Leve o menor: aquellas RAM que no requieren tratamiento, no complica significativamente la enfermedad primaria y el fármaco sospechoso puede o no ser retirado.

–Moderada: la sintomatología es marcada, pero los órganos vitales están afectados moderadamente. Se requiere el tratamiento de la RAM, hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización al menos durante un día.

–Grave o severa: aquéllas fatales o que amenazan directamente la vida del paciente, disminuyen las expectativas de vida del mismo o persistencia de la RAM durante más de un mes.

c) Frecuencia o prevalencia absoluta o relativa respecto a medicamentos similares. La frecuencia de las reacciones adversas según Fick es la siguiente:

–Elevada: cuando su prevalencia es más de 1:200

–Intermedia: prevalencia entre 1:10.000 y 1:200

–Baja: cuando se presenta con prevalencia de menos de 1:10.000

Existen otras clasificaciones de estimaciones de prevalencia:

–Frecuente: prevalencia del 10 % de los expuestos

–Ocasional: prevalencia entre el 1-10 % de los expuestos

–Rara: prevalencia menor al 1 % de los expuestos

d) Mecanismo de acción.

e) Causalidad. Existen distintos métodos para establecer la relación de causalidad entre la manifestación clínica y el fármaco sospechoso.

f)Factores relacionados con el paciente que pudieran predisponerle a padecer el efecto adverso, tales como:

–edad (en el caso de los pacientes geriátricos la tendencia a la patología múltiple y por tanto a la polimedicación constituyen el factor predisponente más importante)

–sexo

–desnutrición

–función renal

–función hepática

–genéticos

g) Tratamiento de la manifestación clínica y resultado de dicho tratamiento.

h) Evolución de la RAM; en el sentido de si ha sido reversible o, por el contrario, persisten secuelas de la misma.

2.2.5Clasificación de los efectos adversos a medicamentos de acuerdo con el mecanismo farmacológico

Se han realizado varias clasificaciones de las RAM; quizá la más útil es la propuesta por Rawlins y Thompson en (Venning, 1987; Chicano, 1996):

Reacciones tipo A. Aquéllas que son consecuencia de los efectos farmacológicos directos o indirectos del medicamento. Son dosis-dependientes, previsibles y de prevalencia y morbilidad elevada. En este grupo se incluyen:

–Alteraciones de la liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos, como es el caso de un efecto terapéutico excesivo, siempre que el fármaco haya sido prescrito a la posología adecuada. Como ejemplo se puede citar el coma hipoglucémico por antidiabéticos orales. Cuando el origen causal ha sido una sobredosificación accidental o intencionada pertenece al campo de la toxicología clínica.

–Efectos colaterales. Son aquéllos que pueden aparecer como consecuencia de la multiplicidad de acciones farmacológicas de un medicamento pero que no son deseables en una situación clínica determinada. Por ejemplo, la retención urinaria por neurolépticos.

–Efectos secundarios. Son consecuencia indirecta de la acción primaria del fármaco. Como ejemplo se puede citar la disbacteriosis por el uso de antibióticos.

Reacciones tipo B. Aquéllas imprevisibles y, por tanto, no relacionadas con las acciones farmacológicas del medicamento (no dosis dependientes). Son infrecuentes, pero a menudo más graves que las anteriores. En este grupo se incluyen:

–Reacciones de hipersensibilidad. Es la respuesta anormal a un medicamento producida por mecanismo inmunológico, bien a través de la formación de anticuerpos específicos, de linfocitos sensibilizados, o de ambos (anafilaxia, etc.).

–Reacciones idiosincrásicas. Se entiende por idiosincrasia a la respuesta cualitativamente anormal, diferente a su acción farmacológica, y en la que están involucrados mecanismos genéticos. Las RAM farmacogenéticas pueden alterar bien la farmacocinética o bien la farmacodinamia del medicamento (anemia hemolítica por déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa).

Es interesante señalar que, desde un punto de vista de la salud pública, las reacciones dosis-dependientes son muy importantes, puesto que afectan a una mayor parte de la población y son evitables en una proporción elevada. No hay que olvidar que el fin último de la farmacovigilancia es la prevención y que el hecho de ser efectos conocidos no dejan de ser importantes, sobre todo si se trata de medicamentos de comercialización reciente.

2.2.6Relación de causalidad entre medicamentos y reacción adversa: algoritmos de decisión

En el caso de las RAM, a menudo, es difícil discernir si una reacción determinada es consecuencia de la administración de un medicamento o del propio estado clínico del paciente, que a veces está en situación crítica, puede recibir varios medicamentos simultáneamente o sufrir varias enfermedades concomitantes.

Todas estas circunstancias han propiciado el desarrollo de métodos normalizados (algoritmos) para la adscripción de un efecto adverso a un fármaco concreto (imputabilidad). En síntesis, estos algoritmos de decisión consisten en cuestionarios de preguntas cuyo resultado cataloga a cada RAM en definida, probable, posible, o dudosa, lo que nos informa acerca de la probabilidad de que el efecto adverso sea consecuencia del medicamento. Estas categorías de probabilidad son distintas según el método utilizado. El algoritmo utilizado en España es el de Karch-Lasagna (1977).

Definitiva

–Existe una secuencia temporal razonable en relación con la administración del fármaco o con los niveles plasmáticos o tisulares del mismo

–La manifestación observada coincide con el esquema de reacciones adversas conocidas del fármaco implicado

–Mejora al interrumpir la administración del fármaco

–Reaparece al administrarlo de nuevo

Probable

–Secuencia temporal razonable

–Coincide con el esquema de reacciones adversas conocidas

–Mejora al interrumpir la administración del fármaco

–No se explica por la situación clínica del paciente

Posible

–Secuencia temporal razonable

–Coincide con el esquema de reacciones adversas conocidas

–Puede ser debida a la situación clínica del paciente o a otros fármacos administrados concomitantemente

Condicional

–Secuencia temporal razonable

–No coincide con el esquema de reacciones adversas conocidas

–No puede ser explicada por la situación clínica del paciente

No relacionada

–No cumple con ninguno de los criterios mencionados

2.3La farmacovigilancia: parte de la farmacoepidemiología

La probabilidad de hallar RAM está en función de la población expuesta y su frecuencia de aparición. Es más, teniendo la suerte de que una manifestación clínica poco frecuente se detecte durante un ensayo clínico, a veces es difícil de asociar al fármaco, si ésta es rara y ocurre esporádicamente.

La farmacovigilancia puede considerarse como aquella parte de la epidemiología del medicamento que se ocupa de los efectos adversos después de la comercialización. Estos estudios se incluyen dentro de los ensayos en fase IV o poscomercialización. Es a partir del registro de un medicamento cuando se utiliza ampliamente en la población, cuando se empiezan a conocer algunos efectos dosis-dependientes en pacientes susceptibles de especial riesgo y los efectos inesperados o dosis-independientes en algunos pacientes, como las reacciones de hipersensibilidad e idiosincrásicas (Laporte, 1993).

Actualmente la farmacovigilancia constituye una disciplina que ha alcanzado un gran desarrollo, valiéndose para ello de distintos métodos como son (Laporte, 1993):

–Métodos epidemiológicos propiamente dichos (estudios casos control y de cohortes)

–Monitorización de eventos ligados a la prescripción

–Notificación voluntaria

–Vigilancia intensiva de pacientes hospitalizados

Finalmente, el valor de la información proporcionado por los distintos métodos utilizados en farmacovigilancia es función de tres componentes principales:

–Señales iniciales de un posible efecto adverso derivado del uso de un fármaco. Estas alertas suelen ser generadas por comunicaciones a revistas, comunicaciones espontáneas a organismos oficiales o estudios de vigilancia intensiva.

–Análisis intermedio de la importancia potencial de las señales iniciales mediante sistemas ágiles, como la conexión de archivos clínicos informatizados.

–Planteamiento de estudios de cohorte o casos-control, que deben ser reservados para cuestiones mayores debido al coste y tiempo requeridos.

2.3.1Notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos

De todos los métodos empleados en farmacovigilancia, la notificación voluntaria (NV) de RAM es el sistema más universal. Su origen se remonta al año 1964, en el Reino Unido, donde se implantó por primera vez el sistema de la notificación voluntaria mediante una tarjeta de notificación amarilla (yellow card), enviada a todos los médicos. Requisito indispensable es la confidencialidad de la información. Por otro lado, de los destinos formularios de notificación, el que más aceptación ha tenido es el diseñado por el Committee on Safety of Medicines de la Gran Bretaña, pues la tarjeta amarilla resulta un documento de fácil cumplimentación y en el que constan los datos mínimos necesarios para llevar a cabo la imputabilidad entre la manifestación clínica y el fármaco sospechoso. También ha sido acertado el color distinto y llamativo respecto a otros impresos.

La principal ventaja de la NV radica en que abarca a toda la población y a todos los medicamentos y por tanto es excelente en la generación de alertas. También cabe señalar, teniendo en cuenta la observación anterior, que su coste no es elevado. Por otro lado, el médico que diagnostica un acontecimiento como RAM es quien mejor puede comunicarlo. Sin embargo, el principal inconveniente de la NV es que genera pocas notificaciones y, por tanto, sólo se informa acerca de una pequeña parte de las RAM que realmente tienen lugar en la población, ello, unido a que se carece de datos de exposición, conlleva que no se puedan realizar cálculos de prevalencia (Planells 2001).

Las unidades básicas del sistema español la constituyen los centros autónomos de farmacovigilancia, formados por personal especialista en utilización de medicamentos, entre los que se designa un director. Estos centros son los receptores de las tarjetas amarillas, y el personal a él adscrito se encarga de codificar, evaluar y completar la información. Para llevar a cabo la imputabilidad de aquellos casos más relevantes, cuentan con un comité consultivo, formado por distintos especialistas médicos y un farmacéutico de hospital. Posteriormente, las tarjetas son transferidas al centro coordinador. Existe transmisión electrónica de datos entre los centros y el centro coordinador, el cual, a su vez, está conectado con el centro de la OMS en Uppsala (DOGV, 2002). Aparte de estas funciones, editan periódicamente un boletín informativo que es remitido los médicos y servicios de farmacia.

2.3.2Estudios de vigilancia intensiva

Este modo de llevar a cabo la farmacovigilancia se basa en el hecho de seleccionar un grupo de pacientes y controlar exhaustivamente todos los medicamentos que reciben, además de registrar cualquier hecho anómalo que se produzca, susceptible de ser una RAM. Es necesario efectuar la historia medicamentosa previa al ingreso y una cuidadosa recogida de datos analíticos.

Los estudios de vigilancia intensiva permiten estimaciones de prevalencia de las distintas manifestaciones clínicas inducidas por medicamentos respecto a los pacientes expuestos. Estas características pueden aprovecharse para clarificar aspectos de uso racional y también para analizar las causas de aumento inusual de algún tipo de RAM. Algunos ejemplos de estudios de este tipo son:

a)Seguimiento prospectivo de los efectos adversos por medios de contraste

En el primer caso, las tendencias actuales de avalar la práctica clínica mediante la medicina basada en la evidencia científica nos impulsa a plantear algunas preguntas acerca de la utilización de algunos medicamentos de coste elevado cuya ventajas frente a las alternativas con efectividad similar están fundamentadas en una menor incidencia de efectos adversos. Un ejemplo práctico es la aplicación de esta metodología a los medios de contraste radiológico (Planells, 1998)

En este tipo de estudios se han de diseñar protocolos de recogida de datos prospectivos que permitan una rápida cumplimentación para su aplicación a todos los pacientes expuestos a MCR, experimentaran o no RAM. El seguimiento de modo prospectivo en 1.295 pacientes sometidos a diferentes exploraciones con MCR mostró que el 49 de ellos experimentaron efectos adversos, de modo que la incidencia respecto al total de pacientes expuesto fue del 3,7 %. No se pudo establecer relación significativa entre la severidad y el carácter iónico, aunque la tendencia fue menor con los no iónicos.

b)Seguimiento prospectivo de problemas relacionados con la administración de paclitaxel

Uno de los objetivos de la farmacovigilancia es averiguar las causas del aumento anormal de la prevalencia de efectos adversos a un medicamento determinado. En este sentido, en nuestro hospital se produjo un incremento de los efectos durante la administración de paclitaxel en el hospital de día. El análisis secuencial de todas las variables y procesos que podrían esta implicados en el aumento de prevalencia de hipersensibilidad a paclitaxel en un hospital de día se diseñó un protocolo normalizado para la recogida de los problemas relacionados con la administración (PRA) de paclitaxel aplicado a todos los pacientes expuestos, con el objeto de establecer un plan para evitar resultados negativos en los pacientes oncohematológicos. El seguimiento ha permitido identificar qué origen causal de los PRA se debía al nivel de la administración, y así se detectó el uso de un filtro inadecuado cuyo cambio no tuvo impacto en los efectos; e irregularidades en la premedicación utilizada, que fue correcta en composición y posología, aunque inadecuada en cuanto al espacio de tiempo (30 minutos) existente entre la administración de la premedicación (dexametasona i. v., y difenhidramina i. v.) y la de paclitaxel. La intervención farmacéutica consistió en alargar una hora el intervalo de tiempo entre premedicación y paclitaxel, para prevenir adecuadamente los PRA. Antes de la intervención hubo un riesgo relativo tres veces mayor (RR= 3; OR=3,72) de padecer PRA, que después de ella (Carmona, 2001).

c)Detección de ingresos hospitalarios por RAM

A la vista del elevado número de pacientes que a diario ingresan por urgencias se establecieron en una fase piloto los diagnósticos alertantes como aquellos que tienen mayor probabilidad de estar inducidos por medicamentos. De acuerdo con este criterio de selección de pacientes se acude a la unidad de hospitalización donde se efectúa el seguimiento prospectivo de acuerdo con la secuencia de actividades que se muestra en la tabla 1. El filtrado de casos se produce en una primera fase aplicando los criterios de exclusión específicos de cada patología. En caso positivo, se entrevista al paciente con objeto de conocer la historia medicamentosa previa al ingreso, para lo cual se utiliza una encuesta normalizada. Este es un aspecto crucial del proceso debido a la falta de documen-tos que reflejen los tratamientos ambulatorios de los pacientes que ingresan. A su vez, la variabilidad en la calidad de la historia clínica conlleva que con frecuencia éstos no consten o, que en el caso de figurar, estén de modo incompleto. Es por este motivo que un estudio que no sea prospectivo carece de validez debido a los importantes sesgos cometidos a la hora de relacionar medicamentos como responsables de las manifestaciones clínicas que padece el paciente. Finalmente se recogen también todas las pruebas diagnósticas y analíticas que permitan descartar otras causas alternativas distintas a los medicamentos implicados. La prevalencia de ingresos por yatrogenia es del 2,52 % respecto a los pacientes que ingresan por urgencias, y respecto a los diagnósticos alertantes investigados es del 19,36 % (Planells, 1993).

TABLA 1 Errores de medicación

1. Clasificación según el estamento responsable
• Asociados a médicos	Letra ilegiblePrescripción incompletaPrescripciones oralesAbreviaciones inadecuadas
• Asociados a farmacéuticos	TrascripciónDispensaciónEtiquetajePreparaciónMedicación en mal estado
• Asociados a enfermería	Vías de administraciónCálculo de dosis incorrectaConfusión de etiquetasTrascripción
• Asociados a industria farmacéutica	Nombres parecidosUnidades no clarasNo expresión clara del contenido, letra o colorparecidos envases
2. Motivos que generan las causas de errores
• Conocimiento inadecuado del medicamento	• Entrenamiento inadecuado del personal
• Conocimiento inadecuado del paciente	• Defectos y/o fallos de los sistemas
• Lapsus individuales	• Trabajo excesivo
3. Medicamentos más implicados en errores graves y mortales
• Insulina	• Anticoagulantes orales (acenocumarol)
• Heparina	• Bloq. neuromusculares
• Narcóticos	• Inyección ClNa 3 %-20 %
• Quimioterapia	• Inyección de calcio
• Inyección de potasio	• Inyección de magnesio
• Digoxina
4. Tipos de errores de medicación
• Relacionados con el paciente	Patología, alergias, no indicación, paciente equivocado, contraindicaciones
• Relacionados con la farmacoterapia	Sobredosificación, infradosificación, duplicidad, fármaco equivocado, vía de administración, interacción significativa, disolventes inadecuados
• Relacionados con la administración	Administración de dosis, frecuencia y vía distinta a la prescrita
• Relacionados con la nomenclatura	Nombre parecido al prescrito, abreviaciones de frecuencia y de la vía
• Relacionados con cálculos y unidades	Error de cálculo, error por punto decimal, unidades de medida

Fuente: Lacasa (2001); Bates (1999).

2.4Sistemas de prevención de eventos adversos en los servicios de farmacia hospitalaria

2.4.1Prescripción asistida por ordenador integrada en la dispensación de medicamentos en dosis unitarias

El análisis de procesos de prescripción, dispensación y administración de la farmacoterapia en los pacientes se ha materializado en el análisis y establecimiento de los criterios y características para la el diseño de una aplicación de prescripción asistida por ordenador PRISMA^® realizada por APD (Prescripción Integral Solución Medica Asistida) (Planells, 2002). La prescripción es asistida porque está vinculada en el momento de la prescripción a parámetros fármacoterapéuticos de cada especialidad, de modo que si no coincide con la información contenida se genera una alerta que avisa en el momento al prescriptor para la corrección de la prescripción. Para ello se ha creado un sistema de bases de datos de farmacoterapia que garantiza la evidencia científica de la información contenida SPAF^®, sistema de planificación de la farmacoterapia asistida.

Los puntos clave para la prevención de eventos adversos en los pacientes han sido (Planells, 2002):

–Selección automatizada de la posología según indicación aprobada: alerta dosis por toma y diaria según vía de administración.

–Características del paciente: alertas en pediatría, geriatría, gestación y lactancia.

–Prevención de la yatrogenia en pacientes con insuficiencia renal. Este factor predisponente es uno de los responsables más importantes en causar eventos adversos cuando no se tiene en cuenta a la hora adecuar las dosis o el intervalo posológico con el aclaramiento del paciente, lo que sucede con el 31 % de los medicamentos aprobados en nuestro hospital (Cuéllar, 2001). Por ello se ha diseñado un módulo de cálculo de aclaramiento de creatinina automatizado y que proporciona información in situ para la rectificación posológica del medicamento en particular.

–Prevención de reacciones de hipersensibilidad: para ello se han relacionado las estructuras químicas de los medicamentos y excipientes, de modo que el programa efectúa una búsqueda de coincidencias por principio activo, grupo terapéutico y estructuras químicas relacionadas de cada uno para cada medicamento prescrito.

Área de dispensación. Gestión adecuada de stocks para el mantenimiento de botiquines actualizados de antídotos utilizados en el paciente intoxicado.

Unidades farmacocinética clínica. La monitorización de niveles plasmáticos de medicamentos ofrece una oportunidad para identificar factores de riesgo y su asociación con posibles efectos adversos, así como para ayudar al diagnóstico de intoxicaciones.

Unidades de farmacotecnia. En ellas se preparan antídotos de fármacos (jarabe de ipecacuana, etc.) en formas farmacéuticas con garantía de calidad. También el acondicionamiento de medicamentos en dosis unitarias, listos para usar, evita errores en la administración de medicamentos.

Centro de información de medicamentos. Se resuelven consultas sobre intoxicaciones: tratamiento, identificación de medicamentos ingeridos y colaboración en la realización de protocolos de tratamiento.

Unidades de análisis toxicológicos. Se dispone de las técnicas instrumentales adecuadas para analizar muestras y de este modo facilitar el diagnóstico clínico.

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