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Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico

La formación del complejo entre el esteroide y el receptor androgénico es un paso esencial en todos los procesos fisiológicos regulados por dicho receptor, incluida la biosíntesis de proteína muscular. Antes de que este complejo pueda formarse, es necesario que el esteroide anabolizante administrado o la testosterona natural sean transportados desde el lugar donde han sido administrados o biosintetizados hasta la célula en que se encuentra el receptor androgénico.

La testosterona se produce en los testículos y es transportada a través de la corriente sanguínea. Este transporte puede tener lugar en forma libre o unida a las llamadas proteínas de transporte [1]. La unión a las proteínas de transporte es necesaria porque la testosterona es un compuesto apolar y en forma libre es poco soluble en el medio mayoritariamente acuoso de la sangre. Además, la unión a las proteínas de transporte evita las transformaciones metabólicas de la testosterona antes de que ésta alcance la célula. La testosterona unida a la proteína no es accesible a las enzimas que catalizan su destrucción por vías metabólicas (estos procesos se tratarán en los próximos capítulos).

Sólo el 2% de la testosterona se encuentra presente en la sangre en forma libre, aproximadamente el 45% se encuentra débilmente unida a la albúmina sérica, una proteína de la sangre, y cerca del 50% se encuentra fuertemente unida a la globulina enlazante de la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globulin). La SHBG es capaz de unirse también al estradiol con la misma fuerza aproximadamente. La unión de la testosterona con la albúmina sérica es débil y se puede disociar rápidamente de forma que la porción relativamente grande de testosterona unida a la albúmina sérica se puede convertir rápidamente en testosterona libre.

Únicamente la testosterona en su forma libre puede penetrar en la célula donde ejerce su función. Las células están rodeadas por una membrana (membrana celular) que puede ser atravesada por moléculas pequeñas, al igual que ocurre con los nutrientes celulares y los productos de desecho de la actividad celular.

Los esteroides libres penetran en la célula desde la corriente sanguínea mediante difusión. Esto significa que la movilidad espontánea del esteroide es suficiente para introducirlo en la célula sin necesidad de la participación de proteínas de transporte. Una vez que ha alcanzado el interior de la célula, el esteroide debe moverse a través del citoplasma hasta colisionar con un receptor androgénico; se produce entonces el reconocimiento entre ambos mediante las interacciones descritas en el capítulo 6. La probabilidad de que se produzcan estas colisiones depende tanto del número de moléculas del esteroide como del número de receptores androgénicos. En términos químicos, las colisiones favorables se vuelven más probables a concentraciones más altas de esteroide y de receptor.

A continuación hablaremos con más detalle del receptor androgénico y describiremos su destino y el de la testosterona en la solución celular y en el núcleo celular. En la bibliografía existen varios artículos de revisión sobre este tema [2-6].

En el capítulo anterior ya hemos mencionado que el receptor androgénico es una proteína gigante formada por 919 aminoácidos. Esta cadena de aminoácidos se pliega sobre sí misma para formar una especie de ovillo en el cual podemos distinguir diferentes áreas o dominios, cada uno con una función propia. Para el receptor androgénico estos dominios son:

■El dominio de unión del ligando (LBD, del inglés Ligand Binding Domain), el cual se encarga de la formación del bolsillo del receptor y de la unión de los ligandos testosterona y dihidrotestosterona.

■El dominio de la señal de localización nuclear (NLS, del inglés Nuclear Location Signal), el cual permite el paso del complejo receptor-ligando a través de la membrana nuclear hacia el interior del núcleo celular.

■El dominio de unión con el ADN (DBD, del inglés DNA Bin-ding Domain), el cual se encarga de la unión del complejo receptor-ligando a un elemento específico del ADN llamado elemento de respuesta androgénica (ARE, del ingles Androgen Response Element).

■El dominio de transactivación N-terminal (NTD, del inglés N-terminal Transactivation Domain), que contribuye a unir diferentes proteínas asociadas implicadas en la unión del complejo receptor-ligando con el ARE y en la copia del ADN que codifica las proteínas que van a ser biosintetizadas.

El receptor androgénico vacío no se encuentra libre en la célula sino asociado a otras proteínas. Cuando la testosterona o la dihidrotestosterona se unen al bolsillo del dominio de unión del ligando (LBD) del receptor, se produce un cambio sustancial en la forma del complejo. Este cambio es comparable a un puño cerrándose alrededor de un objeto (ver figura 25).

Después de este cambio de forma, el complejo ligando-receptor se libera de sus proteínas asociadas. El cambio de forma del complejo ligando-receptor genera zonas nuevas para nuevas interacciones.

Una de estas zonas es el dominio de la señal de localización nuclear (NLS), que permite el paso del complejo a través de la membrana que rodea el núcleo celular (membrana nuclear). El esteroide también puede atravesar por sí mismo la membrana nuclear y unirse al receptor androgénico allí situado (ver figura 25).

Una segunda posición libre permite la dimerización del complejo ligando-receptor. Durante este proceso, dos moléculas del complejo ligando-receptor se unen entre sí mediante el mismo tipo de interacciones descritas en el capítulo 6: interacciones dipolo-dipolo, puente de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals.

El dímero ligando-receptor androgénico forma entonces un complejo con su elemento codificado del ADN. Este elemento es el ARE, y su asociación con el receptor del dímero es la señal para copiar el gen portador del código de la proteína que debe ser sintetizada (ver figura 26).

La copia de la fracción correcta del ADN en el gen necesita la ayuda de enzimas. En el próximo capítulo hablaremos del papel y modo de acción de las enzimas. No sólo la copia de ADN sino el proceso completo han de ser perfectamente regulados mediante enzimas y coenzimas (ver figura 26).

Una de estas enzimas es la llamada RNA polimerasa, que se encarga de ayudar a copiar la fracción correcta del ADN en el gen. De esta forma se biosintetiza el llamado ácido ribonucleico mensajero (m-ARN), el cual contiene una copia del código del ADN que codifica la proteína que debe ser sintetizada.

Este ácido ribonucleico mensajero es transportado fuera del núcleo a los ribosomas de la célula donde se produce la biosíntesis de la proteína. Allí, el código del m-ARN es leído y traducido para producir la síntesis de una nueva proteína. Esta nueva proteína, en última instancia, llevará a cabo su papel en el cuerpo. En el caso de los culturistas, este papel es la biosíntesis de más fibra muscular.

En el citoplasma y también en el núcleo se produce una fragmentación continua de proteínas. El término bioquímico para este proceso es proteólisis, que significa degradación de proteínas. Esta degradación de proteínas también tiene lugar con el complejo de enzimas y receptor sobre el ADN. Después de cierto tiempo, el conjunto es destruido y el ligando queda libre de nuevo. Éste parece ser el destino de la mayoría de los complejos esteroide-receptor.

Sin embargo, también es posible que el complejo ligando-receptor se disocie de nuevo y el proceso completo termine de esta forma. Esto es lo que ocurre con el complejo del receptor androgénico y la testosterona, en el que el receptor y la testosterona libres migran a la disolución celular y pueden formar de nuevo un complejo y reiniciar un nuevo ciclo.

La testosterona libre también puede difundirse de nuevo fuera de la célula y volver a la corriente sanguínea a través de la cual puede llegar al hígado, donde nuevas enzimas pueden transformarla en un derivado inactivo que puede ser excretado fuera del cuerpo. Si esto no ocurre, es posible que la testosterona vuelva de nuevo al interior de la célula, donde se puede unir de nuevo al receptor androgénico. Este proceso recibe el nombre de recirculación.

Está claro que todos los procesos que acabamos de explicar y que se inician con la formación del complejo testosterona-receptor androgénico se basan en un gran número de interacciones muy delicadas. Todas ellas desempeñan un papel bastante crítico y no es fácil encontrar nuevos compuestos que puedan estimular todos estos procesos mejor que los ligandos naturales. Todos los procesos de asociación y disociación deben tener lugar en el momento justo y en la extensión adecuada. Un esteroide anabolizante sintético tendrá una forma característica que determina cómo encaja y se une al bolsillo del receptor androgénico. Esto puede ocasionar finalmente pequeños efectos en las asociaciones y disociaciones de los diferentes dominios del receptor.

Un problema adicional es que el receptor androgénico se encuentra en múltiples lugares del cuerpo y tiene que ejercer diferentes funciones según el lugar. Esto posiblemente tendrá lugar de forma ligeramente diferente en cada tejido para cada combinación ligando-receptor. Además, cada individuo es diferente. Todos estos factores hacen difícil predecir los efectos secundarios de los anabolizantes, que pueden ser diferentes para cada individuo.

Todos estos efectos biológicos y efectos secundarios no pueden ser predecidos directamente a partir de la fórmula estructural del esteroide anabolizante. Por esta razón es necesario llevar a cabo ensayos extensivos con los nuevos anabolizantes. Es lamentable que esto no se haya hecho con muchos de los anabolizantes que aparecen de forma descontrolada en el mercado. Los usuarios de tales preparaciones corren serios riesgos para su salud y actúan como sus propios conejillos de indias.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Saartok T.; Dahlberg E.; Gustafson J.A. Endocrinology 1984; 114, 2.100-2.106.

[2] Keller E.T.; Ershler W.B.; Chang C. Frontiers in Bioscience 1996; 1, d59-71.

[3] Gobinet J.; Pujol N.; Sultan Ch. Molecular and Cellular Endocrinology 2002; 198, 15-24.

[4] Lee H.-J.; Chang C. Cellular and Molecular Life Sciences 2003; 60, 1.613-1.622.

[5] Lee D.K.; Chang C. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88, 4.043-4.054.

[6] Gao W.; Bohl C.E.; Dalton J.T. Chemical Reviews 2005; 105, 3.352-3.370.