Читать книгу Nous reptes en el tractament i la investigació del càncer - Ana Lluch - Страница 9

BASES MOLECULARS DEL CÀNCER

La transformació maligna

Des que Watson i Crick van suggerir l’estructura de doble hèlix de l’ADN, la ingent inversió en recerca ha generat un gran coneixement sobre la biologia del càncer i la genètica molecular. Durant els últims anys, els avanços experimentats en el camp de la biologia molecular han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna i han obert les portes a la utilització de nous biomarcadors predictius i pronòstics, així com al tractament molecular del càncer.

Els èxits recents amb noves teràpies es basen en aquest coneixement acumulat al llarg de dècades de recerca bàsica en genètica, senyalització cel·lular i biologia cel·lular i molecular. En particular, hem après que la gènesi del càncer s’assembla al procés de mutació i selecció subjacent en la nostra pròpia evolució i que els senyals que estimulen o suprimeixen la proliferació, la mort cel·lular, la diferenciació i quiescència en les cèl·lules canceroses són similars als que trobem en cèl·lules normals durant el desenvolupament.

També hem après que l’alteració de les característiques que doten les cèl·lules d’un fenotip maligne és causada per mutacions en cèl·lules somàtiques dels anomenats oncogens, amb guany de funció, i dels gens supressors de tumor, amb pèrdua de funció inhibitòria.

Oncogèn és el gen alterat el producte del qual pot actuar de forma dominant per ajudar a fer que una cèl·lula es transforme en maligna. Els productes dels oncogens inclouen factors de transcripció, remodeladors de cromatina, factors de creixement, receptors de factors de creixement, molècules transductores de senyal i reguladors d’apoptosi.

Un gen supressor de tumor és el gen que evita la formació d’un càncer, i les mutacions que impliquen una pèrdua de la seua funció augmenten la susceptibilitat a càncer. Típicament estan involucrats en el manteniment de la integritat genòmica (reparació d’ADN, segregació cromosòmica) i en el control del cicle cel·lular. La mutació en gens supressors té com a conseqüència l’adquisició de l’anomenat fenotip mutador, que comporta una taxa de mutació més alta i doncs l’adquisició del repertori de mutacions necessari per a desencadenar un càncer. El paradigma de gen supressor és p53.

Una vegada que han aparegut les primeres mutacions, es facilita el desenvolupament de mutacions addicionals que possibilitaran el desenvolupament del tumor per mitjà d’un procés de múltiples passos, en una successió de canvis genètics que proporcionen un avantatge de creixement.

L’any 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de l’adquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió d’apoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció d’angiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat d’invasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han d’estar activades diverses d’aquestes alteracions, si bé l’ordre d’aparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.

Aquestes sis característiques continuen sent bàsiques, si bé s’han ampliat després del coneixement generat durant l’última dècada; s’hi ha incorporat, entre d’altres, la capacitat per a modificar el metabolisme energètic i l’evasió dels mecanismes immunitaris.

Proliferació cel·lular autònoma

Les cèl·lules normals requereixen senyals de creixement per a assolir un estat d’activitat proliferativa que permeta el manteniment de la seua població. Aquests senyals proliferatius se solen transmetre a l’interior de la cèl·lula mitjançant receptors transmembrana (p. ex., família de receptors del factor de creixement epidèrmic), als quals s’uneixen diversos factors de creixement (p. ex., el factor de creixement epidèrmic i el factor transformador de creixement alfa) en la superfície de la membrana cel·lular.

A diferència de les cèl·lules normals, les tumorals presenten una menor dependència dels estímuls exògens de creixement. Les estratègies moleculars que garanteixen aquesta autonomia proliferativa es basen, en general, en la producció autocrina dels seus propis factors de creixement, en alteracions dels receptors transmembrana o bé de les cascades senyalitzadores intracel·lulars que tradueixen el senyal proliferatiu en acció.

S’han descrit diversos mecanismes d’activació aberrant del receptor: sobreexpressió, amplificació del gen, mutacions activadores, sobreexpressió del lligand i/o pèrdua de mecanismes de retroalimentació negativa. Així mateix, en la major part dels tumors es detecten mutacions activadores en reguladors intracel·lulars essencials de les vies de senyalització dels receptors transmembrana com Ras o fostatidilinositol-3-cinasa (PI3K), o bé mutacions inactivadores de reguladors negatius com PTEN (fosfatasa i homòleg de tensina delecionat en el cromosoma 10). A vegades s’observen alteracions en els senyals extracel·lulars.

L’activació anòmala dels receptors transmembrana i de les seues vies de senyalització va acompanyada d’un curs clínic més agressiu. Per això es va proposar que aquests receptors podrien ser dianes terapèutiques òptimes per al tractament dels tumors. La confirmació recent d’aquesta hipòtesi amb l’eficàcia dels tractaments dirigits contra receptors de la tirosina-cinasa ha revolucionat el tractament del càncer.

Entre els receptors de la tirosina-cinasa, els membres de la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR), constituïda per 4 membres (EGFR o ErbB1, HER2 o ErbB2, ErbB3 i ErbB4), en són un bon exemple. Aquesta família de receptors té un alt grau d’homologia estructural i funcional. Cada receptor consta d’un domini extracel·lular causal de la unió al lligand i la dimerització, un domini transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa. Dels 4 membres, no es coneix lligand per a ErbB2, i un altre, ErbB3, no posseeix activitat tirosina-cinasa. Els receptors ErbB1, ErbB3 i ErbB4, després de la unió del lligand, dimeritzen preferentment amb ErbB2, un transactivador potent del senyal intracel·lular. La dimerització activa el domini cinasa intracitoplasmàtic i a continuació s’autofosforilen els múltiples residus de tirosina de la cua C-terminal de tots dos monòmers. Les tirosines fosforilades permeten l’ancoratge de proteïnes senyalitzadores (p. ex., Grb2 i/o Shc), que activen les tres vies principals de senyalització: la via Ras/Raf/MAPcinasa, la via Jak/Stat i la via PI3K/Akt, responsables de funcions tan essencials com la transcripció, la regulació del cicle cel·lular, el metabolisme, l’apoptosi, la motilitat cel·lular i la diferenciació.

Entre els membres de la família EGFR, ErbB1 i ErbB2 han estat àmpliament estudiats com a dianes terapèutiques. Les concentracions elevades d’ErbB2 es relacionen amb un pitjor pronòstic en el càncer de mama. ErbB1 intervé en el desenvolupament i la progressió de tumors de cap i coll, pulmó, pàncrees, bufeta i mama. Igualment, els tumors que sobreexpressen els dos receptors presenten un pitjor pronòstic que els que en sobreexpressen un de sol. Actualment es disposa de dues classes d’agents anti-EGFR que ofereixen diversos avantatges potencials de tractament: anticossos monoclonals dirigits contra el domini extracel·lular del receptor i molècules petites, inhibidores de forma competitiva del trifosfat d’adenosina del domini tirosina-cinasa intracitoplasmàtic del receptor. Finalment, s’estan desenvolupant inhibidors de les principals vies intracel·lulars de senyalització, amb resultats esperançadors.

La insensibilitat a senyals antiproliferatius

Tota cèl·lula normal respon a estímuls proliferatius, que la indueixen a la divisió, i antiproliferatius, encarregats de regular aquest procés evitant la mitosi incontrolada. La insensibilitat a senyals antiproliferatius és un dels signes característics de les cèl·lules tumorals, i com a conseqüència es produeix un clon cel·lular amb capacitat de dividir-se de forma incontrolada. El factor clau en aquesta decisió és la proteïna del retinoblastoma (pRb), que quan està hipofosforilada bloca la proliferació mitjançant el segrest i l’alteració funcional dels factors de transcripció E2F, responsables del control de l’expressió dels gens essencials per a la progressió de la fase G1 a la fase S.

La proteïna pRb s’hiperactiva en càncer i provoca que les cèl·lules siguen insensibles als senyals antiproliferatius que normalment bloquen la transició a la fase S. Les mutacions de p16 tindrien un efecte semblant. També té efecte antiproliferatiu TGFβ, factor soluble que evita la inactivació de pRb i doncs l’avanç de la fase G1. Una pèrdua d’expressió o funció de receptors de TGFβ o mutacions que eliminen l’expressió de molècules que transdueixen el senyal de TGFβ (factors SMAD), permeten la inactivació de pRb. Tanmateix, se sap que TGFβ té un paper dual en càncer, ja que actua com a supressor en les fases inicials dels tumors i com a agent protumoral en fases avançades. El segon mecanisme antiproliferatiu que les cèl·lules canceroses han de superar és l’escapada del programa de diferenciació, associat a un estat postmitòtic i irreversible. La sobreexpressió de Myc o la inactivació de la via APC/β-catenina són exemples d’escapada a aquesta diferenciació.

L’evasió d’apoptosi

La capacitat que una població cel·lular tumoral té d’expandir-se en nombre és determinada no solament per la taxa de proliferació cel·lular, sinó també per la taxa de mort cel·lular. L’adquisició de resistència a la mort cel·lular programada

o apoptosi representa una característica de la major part dels tumors.

Aquesta característica dóna als tumors la capacitat de créixer, fins i tot amb taxes de proliferació baixes. Els mecanismes fonamentals per a desactivar l’apoptosi inclouen la pèrdua de funció del supressor de tumor p53 i el guany de funció d’inhibidors d’apoptosi (Bcl-2). El mecanisme més freqüent d’evasió d’apoptosi és la inactivació funcional de p53, que es dóna en més del 50% dels càncers.

p53 detecta el dany de l’ADN, hipòxia, sobreactivació d’oncogens o altres anomalies. Les mutacions de p53 sovint deriven en una expressió anòmala d’una proteïna capaç d’interferir amb la funció de p53 nadiu, associada a una major estabilitat de p53 i la seua retenció al nucli de les cèl·lules. La pèrdua funcional de p53 elimina un sensor clau del dany de l’ADN i la cèl·lula pot continuar proliferant en presència d’aquestes anomalies, i doncs perpetuar i incrementar les lesions gèniques.

Inducció d’angiogènesi

L’angiogènesi és el mecanisme de creació de nous vasos sanguinis. Aquest procés té un paper fonamental en nombrosos processos fisiològics com la reparació del dany o la cicatrització. Les cèl·lules tumorals són capaces de pervertir aquest procés fisiològic aprofitant-lo en benefici propi. Així doncs, l’angiogènesi tumoral permet a les cèl·lules malignes rebre l’oxigen i els nutrients necessaris i desenvolupar tumors més enllà d’una determinada grandària.

Sense l’ajuda de l’angiogènesi tumoral, els tumors no podrien créixer més de 2 mm. Aquesta necessitat es veu assegurada mitjançant la producció, per les cèl·lules tumorals, de factors de creixement vascular que dirigeixen la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi). L’angiogènesi no solament permet el creixement tumoral primari, sinó que a més proporciona una via de migració tumoral per accedir a la circulació sistèmica i establir metàstasis a distància, tenint en compte també que els vasos sanguinis formats són vasos anòmals, fenestrats, que permeten la «fuga» de les cèl·lules tumorals. L’angiogènesi, tant fisiològica com patològica, és governada per una sèrie de factors proangiògens i antiangiògens. Entre d’altres, el factor de creixement de l’endoteli vascular (VEGF-A) és el més potent i específic dels mitògens de les cèl·lules endotelials i actua com un factor de supervivència cel·lular endotelial i com un factor clau en la mobilització dels precursors cel·lulars endotelials cap als neovasos naixents. El VEGF-A actua unint-se als receptors de la tirosina-cinasa VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (flk-1/KDR), que s’expressen de forma quasi exclusiva en les cèllules endotelials. El seu paper fisiològic més important és la promoció d’una angiogènesi correcta en resposta a la hipòxia.

El VEGF no sols té un paper en la vascularització i el creixement del tumor primari, sinó que a més intervé en els estadis inicials, durant l’establiment de nous focus metastàtics. L’ARN missatger de VEGF està sobreexpressat en la major part de tumors i tendeix a relacionar-se amb un mal pronòstic.

Algunes teories donen també a l’angiogènesi un paper protagonista en el curiós fenomen del «desvetlament» de la cèl·lula quiescent. Després de la gènesi del tumor primari, algunes cèl·lules són capaces de disseminar-se pel corrent sanguini i establir-se en diferents òrgans a distància, com els ganglis, la medulla òssia o les vísceres. Moltes vegades, però, aquestes cèl·lules no desenvolupen metàstasis macroscòpiques immediatament, sinó que resten en un estat latent o quiescent. Entren en un estat anomenat tumor dormancy. Aquest estat cel·lular «dorment» es pot mantenir durant anys o fins i tot dècades. Malgrat això, en alguns casos, després d’un temps indeterminat, aquesta cèl·lula es «desperta» i passa a ser una cèl·lula amb capacitat proliferativa i amb una elevada capacitat per a desenvolupar macrometàstasis.

En línia amb la teoria de seed and soil (la llavor i el terreny), enunciada pel metge britànic Stephen Paget, l’esdevenir d’aquesta cèl·lula quiescent (la llavor) és influït pel microambient de l’òrgan en què s’assente (el terreny). Es postula doncs que el pas d’un estat de quiescència vascular a un estat angiogen i amb capacitat proliferativa és causat per un desequilibri entre substàncies pro- i antiangiògenes en el microambient cel·lular. Es coneixen més de dues dotzenes de factors inductors d’angiogènesi i un nombre semblant d’inhibidors endògens. Entre aquests, els principals senyals que inicien l’angiogènesi són el factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i el factor de creixement fibroblàstic. El VEGF va ser identificat originàriament com un factor de permeabilitat vascular secretat per cèl·lules tumorals. Els VEGF fan el seu efecte a través de diversos receptors de membrana, entre d’altres, VEGFR-1 i VEGFR-2, presents en les cèl·lules endotelials; un tercer receptor, VEGFR-3, s’ha relacionat amb limfangiogènesi. La seua activació desencadena senyals de supervivència, mitogènesi, migració i diferenciació de les cèl·lules endotelials, permeabilitat vascular i mobilització de cèl·lules endotelials progenitores des de la medul·la òssia.

El desenvolupament d’anticossos capaços d’unir-se al lligand VEGF i evitar així l’activació dels receptors, ha permès demostrar que la seua administració en models animals és capaç d’inhibir el creixement tumoral.

Per tant, la via de VEGF ofereix una diana antiangiògena especialment atractiva, i el bevacizumab, un anticòs monoclonal antiimmunoglobulina G₁ humanitzat que bloca la unió de les diferents isoformes de VEGF amb els receptors respectius, ha estat aprovat per al tractament del càncer colorectal, càncer d’ovari, càncer de mama i altres tumors.

Capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa)

Al començament dels anys seixanta, el Dr. Leonard Hayflick va dur a terme un senzill experiment en què induïa cèl·lules embrionàries a dividir-se una vegada i una altra. El Dr. Hayflick va poder constatar que no hi havia cap cèl·lula capaç de dividir-se més de 40 a 60 vegades. A partir d’ací, les cèl·lules eren incapaces d’iniciar una nova mitosi. Aquest fenomen va rebre el nom de «límit de Hayflick».

El límit de Hayflick és una constatació que justifica les teories programades de l’envelliment. Entre aquestes hi ha la teoria telomèrica. Un telòmer és la porció final d’un cromosoma. El telòmer no és portador d’informació cromosòmica rellevant; de fet, té com a funció primordial aportar estabilitat cromosòmica. En cada divisió es dóna de forma fisiològica un petit escurçament del telòmer. Quan hi ha un escurçament telomèric important com a conseqüència de múltiples divisions, la cèl·lula arriba al «límit de Hayflick» i entra en estat senescent.

La telomerasa és un complex ribonucleoproteic format per un component ARN (hTER), una subunitat proteica amb activitat transcriptasa inversa (hTERT) i altres proteïnes associades. La telomerasa dirigeix la síntesi dels telòmers dels extrems cromosòmics utilitzant el component integral d’ARN com a plantilla; se sap que té un paper clau en el manteniment de la longitud del telòmer i en la senescència replicativa. Les cèl·lules humanes normals expressen valors baixos o indetectables d’activitat telomerasa, per això quan experimenten un cert nombre de divisions, entren en estat senescent com a conseqüència de l’escurçament telomèric.Tanmateix, amb les cèl·lules tumorals passa tot al contrari.

L’any 1951 moria a l’hospital Hopkins la ciutadana nord-americana Henrietta Lacks, com a conseqüència d’un carcinoma epidermoide de cèrvix. Moments abans de morir, el seu tumor en progressió, tractat prèviament amb radioteràpia, va ser biopsiat. Les cèl·lules del tumor de Henrietta Lacks van arribar al laboratori del Dr. George Otto Gey, que va començar a cultivar-les com a part d’una recerca. El descobriment del Dr. Gey va tenir un impacte irrepetible en la recerca futura, molt més gran del que mai hauria sospitat la Sra. Lacks: les seues cèl·lules no respectaven el límit de Hayflick, sinó que eren immortals. Aquestes cèl·lules han constituït una famosa línia cel·lular anomenada HeLa, l’acrònim del nom de la desgraciada senyora Henrietta Lacks. Entre les característiques d’aquesta línia hi havia la intensa activitat de la telomerasa en cada una de les divisions.

L’expressió ectòpica de la telomerasa incrementa el temps de vida de certes cèl·lules somàtiques humanes normals. La inhibició de la telomerasa, en canvi, limita el creixement de cèl·lules tumorals in vitro.Transcorregut un espai variable de temps, la inhibició de l’activitat de la telomerasa finalitza amb l’erosió dels telòmers i la posterior entrada en senescència o bé en mort cel·lular. L’activitat telomerasa s’ha detectat durant la progressió del càncer de mama i els valors d’ARN missatger d’hTERT es relacionen amb el pronòstic. Per tant, totes aquestes observacions ratifiquen el paper de la telomerasa en la capacitat proliferativa cel·lular necessària per a la immortalització i la carcinogènesi. Darrerament s’han proposat una sèrie d’estratègies amb l’objectiu d’inhibir la subunitat hTER o hTERT de la telomerasa, l’eficàcia de la qual s’haurà d’analitzar exhaustivament.

Capacitat d’invasió i metàstasi

La invasió tissular i metàstasi és la capacitat de les cèl·lules canceroses d’allunyar-se del tumor primari i colonitzar un nou teixit amb accés a nutrients i espai no limitants. Els processos d’invasió i metàstasi requereixen la pèrdua de molècules d’adhesió intercel·lular, invasió del microambient local, intravasació en el sistema circulatori i extravasació a teixits distants. Aquests fenòmens són poc freqüents, ja que la seua adquisició no confereix un avantatge a les cèl·lules tumorals en el creixement local i evita una expansió clonal dins del tumor primari. D’altra banda, la gran majoria de cèl·lules que es disseminen estan poc dotades per a sobreviure i proliferar en teixits aliens, per això la major part acaben per morir. D’aquesta manera, la capacitat de migrar i colonitzar altres teixits sorgeix per selecció darwiniana en un context poc favorable a les cèl·lules tumorals, procés que segueix en ordre cronològic una sèrie d’esdeveniments:

1) Adquisició de capacitat d’invasió i motilitat mitjançant el fenomen de la transició epiteli-mesènquima (EMT), un programa de transdiferenciació en què les cèl·lules epitelials perden les característiques epitelials i adquireixen atributs de cèl·lules mesenquimàtiques, fins i tot un augment de la capacitat de motilitat, invasió i resistència a l’apoptosi. El programa d’EMT és essencial per a la morfogènesi embrionària i resta latent en l’adult. Malgrat això, l’EMT pot ser reactivada en diferent grau en molts tumors mitjançant una inducció de factors de transcripció, com Snail, Twist o Slug, reprimint l’expressió de proteïnes epitelials, com E-cadherina o citoqueratines, i induint l’expressió de vimentina, N-cadherina, fibronectina, PDGF o metal·loproteïnases de matriu, pròpies de les cèl·lules mesenquimàtiques. La conseqüència d’aquests canvis és la pèrdua d’adhesió i l’adquisició de motilitat i invasió, que permet iniciar la cascada d’invasió i metàstasi. Sembla que l’EMT és reversible mitjançant una transició inversa mesenquimàtica-epitelial.

2) Intravasació i supervivència en la circulació.

3) Arrest i extravasació de les cèl·lules cap al parènquima del nou òrgan.

4) Creació de la micrometàstasi i les metàstasis clínicament manifestes.

En relació amb el fenomen de les metàstasis, hi ha dues qüestions fonamentals que centren el debat en recerca durant els últims anys. La primera està relacionada amb el tropisme de les metàstasis, potser influenciat per una predilecció d’alguns tumors per certs teixits i també per l’existència de factors mecànics i circulatoris del tumor primari. S’han descrit patrons de gens que afavoreixen la colonització de certs teixits i el creixement en aquests una vegada colonitzats. Però no totes les cèl·lules metastàtiques creixen i són capaces de provocar una lesió clínicament detectable. Aquest segon fenomen és l’altra qüestió que cal estudiar, que es coneix com a tumor dormancy, en què la malaltia micrometastàtica es manté inactiva i indetectable durant anys o dècades, i és responsable de les recidives de la malaltia anys o dècades després del tractament del tumor primari.

Capacitat de modificació del metabolisme energètic i evasió dels mecanismes immunitaris

L’any 2011, Hanahan i Weinberg van incorporar dos nous esdeveniments necessaris o afavoridors del creixement tumoral. D’una banda, la capacitat de les cèl·lules malignes de modificar o reprogramar el metabolisme energètic, que garanteix que en condicions desfavorables la cèl·lula siga capaç de suportar una replicació il·limitada. De l’altra, una segona capacitat que fa referència a l’evasió de la cèl·lula neoplàstica dels mecanismes immunològics que puguen agredir-la, especialment la resposta mediada per limfòcits T i B, macròfags i cèl·lules NK.

Addicionalment, dues noves característiques afavoridores del creixement tumoral van ser enunciades pels mateixos autors: l’anomenada inestabilitat genòmica, que permet a la cèl·lula acumular un gran nombre de mutacions que indueixen la progressió tumoral, i l’acció promotora del creixement del tumor realitzada per cèl·lules de l’estroma circumdant.

D’aquesta manera, el càncer es pot entendre com una malaltia tissular o de microambient. Molts dels conceptes que s’han comentat ací es refereixen sobretot a canvis moleculars de la cèl·lula cancerosa. Això no obstant, aquesta visió es considera simplista, ja que en la generació i progressió del càncer la influència del microambient i de tots els tipus de cèl·lules que componen un teixit, com els fibroblasts, el sistema immunològic o els vasos, es considera cada vegada més important. Hi ha una xarxa d’interaccions entre les cèl·lules malignes genèticament alterades i les cèl·lules veïnes que són pervertides per col·laborar en el desenvolupament maligne.

Només gràcies a aquest coneixement s’han pogut generar noves línies de recerca per a obtenir fàrmacs eficaços contra el càncer. En l’actualitat hem pogut assistir al naixement de molts compostos nous amb importants efectes en la lluita contra el càncer.

En aquest sentit, l’arsenal terapèutic disponible fins fa 15-20 anys el componien només els citostàtics o allò que se’n diu comunament «quimioteràpia». Els citostàtics constitueixen un grup de fàrmacs de diferents mecanismes d’acció que indueixen l’apoptosi o mort cel·lular mitjançant la interacció amb diferents sistemes de la cèl·lula, en l’ADN o en el citosquelet. El principal desavantatge d’aquesta família de fàrmacs és l’escassa especificitat que presenten per a atacar exclusivament la cèl·lula tumoral, per això el seu mecanisme d’acció necessàriament afecta cèl·lules sanes.

Malgrat això, l’última fita del tractament amb el càncer és l’anomenada medicina personalitzada o de precisió. Aquest tipus de teràpia consisteix en el desenvolupament de compostos que se centren o es «dirigeixen» contra un objectiu concret, una proteïna o un receptor de membrana que es troben només en la cèl·lula tumoral. La teràpia de precisió constitueix la posada en marxa del somni de la «bala màgica» d’Ehrlich.

Aquesta teràpia dirigida o de precisió ha permès identificar durant el seu desenvolupament no sols el fàrmac dirigit sinó la diana en la cèl·lula tumoral, i moltes vegades aquesta diana adquireix la capacitat de predir si la cèl·lula respondrà o no al tractament. Això és el que s’anomena biomarcador. És a dir, la identificació d’una proteïna en la cèl·lula que constitueix alhora el taló d’Aquil·les del tumor i un «informador» que el tumor es veurà afectat per aquesta teràpia.

Així, hem passat dels tractaments clàssics citotòxics, com la quimioteràpia, la finalitat última dels quals era la destrucció de la cèl·lula tumoral amb la producció d’importants alteracions en l’ADN o en els microtúbuls, a altres tractaments dirigits contra els mecanismes moleculars aberrants, és a dir, una teràpia dirigida específicament contra les cèl·lules malignes i el seu microambient. El tractament contra el càncer s’ha convertit, doncs, en un procediment menys tòxic i altament efectiu.

De fet, si mirem enrere, tots els avanços en els tractaments que s’han anat introduint des dels primers citostàtics sintetitzats en els anys seixanta, han aportat enfront del tractament anterior una major especificitat davant el tumor, que n’augmentava l’eficàcia, o bé una menor agressivitat en teixits i òrgans sans, que en reduïa la toxicitat.