Читать книгу Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма - Дэниэл М. Дэвис - Страница 5

Какова цена великого поступка? В 2008 году состоялся эксперимент: опытным шахматистам показали игру, в которой можно победить пятью хорошо известными ходами. Но был и более яркий, нетрадиционный способ выиграть в той же игре – всего за три хода. Эксперты, когда им задали вопрос, каков самый быстрый способ победить в этой игре, обычно выбирали знакомую пятиходовку, а оптимальную трехходовку не учитывали. И лишь самые блистательные шахматисты – гроссмейстеры – видели победу в три хода; обычные опытные игроки предпочитали привычный вариант [5].

Это часть нашей природы – решать задачи опробованными способами. Но знание вариантов, действенных в прошлом, способно ослеплять, скрывать от нас видение, необходимое для значительных шагов вперед [6]. Наши величайшие ученые – те, кто, невзирая на накопленный опыт, располагают свободой мыслить по-другому. В этом смысле Чарлз Джейнуэй, иммунолог из Йельского университета, был как раз одним из величайших ученых. О нем же сказано, что он был «одним из самых интересных, порядочных и вдумчивых иммунологов на планете» [7].

Джейнуэй родился в 1943 году в Бостоне, изучал химию, а затем медицину в Гарварде. На его выбор медицины повлиял отец, выдающийся гарвардский педиатр и руководитель Бостонской детской больницы [8], однако Джейнуэй счел, что «хирургия обречет [его] на целую жизнь возни с однообразными процедурами» [9], а потому переключился на фундаментальные исследования. Женился юным, однако в 1970 году, в двадцать семь, развелся с женой Сэлли, когда их ребенку был год. В результате он «много лет чувствовал себя одиноким» [10], зато выиграл время и свободу для собственных исследований. В 1977 году пришел на факультет в Йель, где познакомился со своей будущей второй женой Ким Боттомли – та тоже была видным иммунологом.

В 1989 году Джейнуэй ломал голову над тем, что сам он назвал «гнусным секретиком» нашего понимания иммунитета. Его задача касалась вакцин и тогдашних представлений о механизме их действия. Ключевой принцип вакцинации сводится к привычному представлению о том, что с заражением, вызываемым вирусом или бактериями, иммунная система справляется гораздо действеннее, если уже сталкивалась с этими вирусом или бактериями. Таким образом, как говорит нам привычное знание, прививка дает организму возможность соприкоснуться с мертвым микробом или его безвредной разновидностью. Подталкивая иммунную систему крепить оборону против этого микроба, прививка готовит организм человека к быстрому отклику, если доведется вновь столкнуться с тем же микробом. Такой механизм действенен, потому что иммунные клетки, активируемые тем или иным микробом, размножаются и остаются в теле довольно долго – достаточно долго, чтобы уничтожить микробов, и, следовательно, если те же микробы обнаружатся в теле вновь, эти клетки будут готовы к бою. Вроде бы вот так, всего в нескольких строках, можно объяснить одну из величайших медицинских побед человечества.

Но стоит сделать всего один шаг в глубину – и выяснится, что есть в вакцинации и некоторый налет алхимии. «Гнусный секретик» состоит в том, что вакцины действуют качественно лишь при добавлении так называемых адъювантов. Адъюванты (от латинского adiuvare – «помогать») – это вещества, например гидроксид алюминия, которые, как случайно выяснилось, помогают вакцине подействовать. Вроде бы ерунда – гидроксид алюминия как-то укрепляет действенность вакцины, – но Джейнуэю эта техническая мелочь явила изъян в нашем фундаментальном понимании: никто не мог толком объяснить, почему адъюванты имеют такое свойство. Постижение механизмов прививок, несомненно, значимо – если не считать обеспечение людей чистой водой, ничто, даже антибиотики, не спасло столько жизней, сколько прививки [11], – и Джей- нуэй решительно настроился разобраться, почему же адъювант необходим. В ходе этих исследований он обрел совершенно новое понимание, как на самом деле работает иммунная система.

* * *

Вакцинацию как медицинскую процедуру начали применять задолго до каких бы то ни было ученых знаний о том, как этот процесс устроен. Первые описания этого спасающего жизни приема есть даже в фольклоре [12]. Целенаправленное заражение организма с целью его защиты – прививка – применялось в Китае, Индии и некоторых африканских странах намного раньше, чем сложились формальные медицинские процедуры [13]. Научная же история начинается с 1721 года, когда британская королевская семья встревожилась из-за эпидемии оспы, особенно обеспокоившись за здоровье своих детей. Королевские особы слыхали о деревенских традициях и заморских байках, что от болезни можно сделать прививку, но как именно эту процедуру проводить – тут возникали противоречия. Лучше ли применять жидкость из сформировавшегося волдыря? Или предпочтительнее выжать оспину вручную? Уже было хорошо известно, что оспой болеют лишь раз в жизни, а потому вопрос стоял в том, следует ли применять к человеку небольшую дозу оспы так, чтобы при этом человека не убить. Чтобы определить безопасность и действенность прививки прежде, чем применять ее к королевской семье, требовалось произвести пробу, и этой чести сочли достойными узников тюрем.

Первое увековеченное «клиническое испытание» в истории иммунологии [14] произвели на «добровольцах», привлеченных на том основании, что они участвуют в потенциально смертоносном эксперименте – или же их ждет неизбежная казнь по судебному приговору. 9 августа 1721 года на руках и ногах шести приговоренных были произведены надрезы. В надрезы втерли пробы кожи и гноя, взятые у больного оспой. Еще одной заключенной ввели образцы кожи и гноя в нос – о неприятности этой процедуры и говорить незачем. За происходящим наблюдали двадцать пять представителей ученой элиты, в том числе и члены Королевского общества (королевский статус ему присвоили в 1662 году, однако критерии приема были по-прежнему невнятны) [15]. В полном соответствии с народным знанием, все заключенные через день-другой явили признаки оспы, а затем выздоровели. Женщина, которую прививали назально, заболела сильнее прочих, однако тоже поправилась [16]. 6 сентября 1721 года король Георг I помиловал приговоренных добровольцев, и их выпустили на свободу. Их иммунные системы уберегли их сразу от двух казней – от эшафота и от оспы.

Через несколько месяцев, 17 апреля 1722 года, принц и принцесса Уэльские – которые через пять лет сделаются королем Георгом II и королевой Каролиной – привили двух своих дочерей [17]. Событие осветили все газеты, что вызвало немалый интерес к прививкам (вот нам напоминание, до чего сильно высокопоставленные особы или «звезды» влияют на общественное отношение к новым научным мыслям) [18]. Тем не менее эта процедура сохраняла неоднозначность – отчасти потому, как говорили некоторые, что такое вмешательство противно Природе Бога: например, один лондонский проповедник в 1722 году вещал об «опасном и греховном деянии – прививке»; впрочем, была и другая причина: около 2 % людей после сознательного прививания оспы все-таки скончались [19].

Сорок восемь лет спустя двадцатиоднолетний юноша по имени Эдвард Дженнер начал свои три года учебы в лондонской больнице Св. Георга под руководством Джона Хантера, одного из выдающихся английских хирургов и анатомов. Хантер помог отточить критические способности Дженнера и воспитал в нем страсть к эксперименту, однако до дней полного расцвета своего протеже не дожил. Хантер умер в 1793 году, за три года до того, как Дженнер открыл способ обходить опасности прививки без потери благоприятного результата.

Бо´льшую часть жизни проработав сельским врачом в маленьком городке Беркли, Глостершир, Дженнер не понаслышке знал, что доярки оспой не болеют никогда. Его осенило: возможно, все дело в том, что эти женщины соприкасаются с коровьей оспой, легкой вирусной инфекцией, которую люди способны подцепить от коров, и это соприкосновение защищает доярок от оспы, а потому гной из не грозящих смертью волдырей коровьей оспы можно применять вместо гноя больных оспой – оспа человека гораздо опаснее коровьей. Эксперимент, проведенный Дженнером и сделавшийся легендарным, состоялся 14 мая 1796 года. Дженнер взял пробу гноя у доярки Сары Нелмз, заразившейся коровьей оспой от коровы по кличке Цветик, и привил этим веществом Джеймза Фиппса, восьмилетнего сына своего садовника. Затем Джеймзу ввели гной пациента, больного обычной оспой, и Джеймз не заболел.

Считается, что с этим экспериментом возникла иммунология, однако в то время Дженнер едва смог опубликовать результаты своих исследований. Королевское общество сообщило, что проведенный эксперимент – разовый, что правда, и предложило проверить его на многих других пациентах-детях, прежде чем делать подобные смелые заявления. Дженнер повторил свой опыт на других, включая и собственного одиннадцатимесячного сына, однако заново обращаться в Королевское общество не стал. Дженнер опубликовал эту работу за свой счет – в виде семидесятипятистраничной книги, набранной крупным шрифтом. Поначалу ее можно было достать лишь в двух лондонских магазинах, однако 17 сентября 1798 года книга была издана всерьез и обрела громкую славу [20]. Понятие «вакцина» возникло через несколько лет, его предложил друг Дженнера – как описание этого открытия, от латинского слова, означающего «корова» – vacca [21]. Оспа стала первым заболеванием, с которым управились в общемировом масштабе и полностью устранили ее к 1980 году [22].

Дженнер никогда не сомневался, что его работа способна привести к полному уничтожению оспы на планете, однако так и не обрел глубинного понимания, как вакцинация действует [23]. До прозрения, посетившего Джейнуэя в 1989 году, повсеместно считалось, что присутствие микроба в организме вызывает иммунный ответ, потому что тело обучено засекать молекулы, с которыми оно прежде не сталкивалось; иными словами, иммунная система действует, откликаясь на молекулы, которыене свои – то есть, чуждые телу [24]. Соприкоснувшись с молекулами, чуждыми телу, иммунная система готова быстро отозваться на те же самые не свои молекулы, если доведется столкнуться с ними вновь. Однако эксперименты, проведенные двумя учеными, работавшими независимо друг от друга в 1920-х го- дах (когда именно – неясно) [25], не подпадали под такое вот простое объяснение механизма вакцинации, и Джейнуэй поэтому крепко задумался.

Эксперимент провели французский биолог Гастон Рамон и лондонский врач Александр Гленни. Оба обнаружили, что белковая молекула, вырабатываемая бактериями, вызывающими дифтерию, – дифтерийный токсин, – можно обезвредить нагреванием и малыми дозами химического формалина. Потенциально это означало, что обезвреженный токсин можно применять как вакцину от этой болезни. Но, к удивлению ученых, обезвреженный токсин, введенный животным, пробудил к жизни лишь мимолетный иммунитет. Наблюдение это в свое время сочли занятным, не более, и почти забыли о нем, однако десятилетия спустя Джейнуэй рассудил, что белок бактерии – не своя молекула, то есть не часть человеческого тела, а потому, согласно общепринятому мнению 1980-х, объяснить, почему она как вакцина не действует должным образом, не получается. Как так: гной из волдырей коровьей оспы – действенная вакцина, размышлял Джей- нуэй, а белковые молекулы, подобные дифтерийному токсину, выделенному из микробов, – нет?

Гленни был трудоголиком и при всей своей застенчивости и нелюдимости умело организовывал исследования – упорядочивал процедуры так, чтобы вместе со своими коллегами проводить множество экспериментов с большой эффективностью [26]. Времени на тщательный статистический анализ у него не оставалось: результаты он делил на «очевидные и полезные либо сомнительные и не имеющие ценности» [27]. Такое отношение – вперед-вперед, скорей-скорей – значимый для его лаборатории фактор: так удавалось перебирать громадный объем экспериментальных условий, отыскивать способ заставить дифтерийный токсин действовать как вакцина [28]. И вот наконец в 1926 году команда Гленни обнаружила, что, когда дифтерийный белок чистили химическими методами с применением солей алюминия, это помогало удерживать дифтерийный токсин в человеческом организме подольше – и тогда успевал развиваться иммунный отклик, однако никто не догадывался, как и почему так получается [29]. После Гленни обнаружили и другие вещества – парафиновое масло, например, – которые помогают вакцине действовать, как помогали ей соли алюминия, и эту группу веществ назвали адъювантами. Но все равно никакого общего свойства, объясняющего их действие, установить не удалось.

В январе 1989 году Джейнуэй и его коллега-супруга, иммунолог Ким Боттомли, обсуждали, что́ происходит в организме, когда нам случается порезаться или подцепить инфекцию. Они осознали, что вот так с наскока объяснить, как начинается иммунный отклик, не выходит: что служит побудителем? По воспоминаниям Боттомли, они с мужем часто спорили о науке, сидя в машине, а потом попросту забывали о сказанном, однако в этот раз они участвовали в конференции в Стимбоут-Спрингз, Колорадо, а потому имели при себе блокноты [30]. Тот спор застрял у Джейнуэя в уме. В последующие несколько месяцев он размышлял над тем вопросом – как начинается иммунный отклик? – а также над вопросом, как работают адъюванты, и одновременное обдумывание этих двух загадок как раз и привело его к революционной мысли.

Важная подсказка: оказалось, что особенно действенный адъювант – вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии (крупная молекула с неуклюжим названием липополисахарид, ЛПС). А что если, рассуждал Джейнуэй, присутствие чего-то, прежде телу не присущего, —не единственный предвестник дальнейшего обязательного иммунного отклика? А ну как должно быть что-то еще – второй сигнал, – чтобы запустить иммунную реакцию, и его подает адъювант, что, в свою очередь, способно воспроизводить присутствие настоящих микробов? Так можно было бы объяснить, почему белковые молекулы, взятые у исходных микробов, не действуют как вакцина, а вот молекулы, подобные ЛПС, выделенные из внешней оболочки бактерий, – прекрасные адъюванты.

Джейнуэй впервые представил свои соображения – с большим смаком, надо сказать, – в ныне знаменитой статье «Приближаемся к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии», опубликованной в тезисах престижного съезда в Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, проведенного в июне 1989 года [31]. В той статье Джейнуэй выдвинул предположение, что все изучают иммунную систему так, будто знание о ней приближается к «своего рода асимптоте, где будущие эксперименты очевидны, выполнить их технически трудно, а цель – достигать все большей точности, а не революционных подвижек в понимании» [32]. В результате эти исследования упускают нечто значимое: «громадную брешь» в нашем понимании, как именно запускается иммунный ответ [33]. Джейнуэй предположил, что различение своего и не своего недостаточно: иммунная система должна быть способна засечь нечто угрожающее телу до того, как произойдет иммунный отклик, а значит, иммунная система, рассудил он, обязана уметь замечать красноречивые признаки настоящих микробов или зараженных клеток. Он предсказал, что у нашей иммунной системы должен существовать целый отдел, который еще предстоит определить, задача которого как раз такова, и Джейнуэй даже предсказал, каков вероятный механизм ее работы.

Как мы сами убедились и как показал Джей- нуэй, никто в то время не обращал особого внимания на то, как именно зарождается иммунный ответ, и большинство ученых (если не все) сосредоточивались на понимании другого аспекта иммунитета, связанного с прививками и вакцинацией, а именно: почему иммунная система способна отзываться на вторжение микробов быстрее и действеннее, если это происходит повторно. Было известно, что ключевые для этого процесса – два типа белых кровяных телец под названием Т- и В-лимфоциты, или же Т-клетки и В-клетки. На поверхности этих белых кровяных клеток есть чрезвычайно важная молекула-рецептор, названная без особой фантазии Т-клеточный рецептор и В-клеточный рецептор соответственно. Эти рецепторы относятся к классу биологических молекул – белков, а это длинные цепочки атомов, свертывающиеся в причудливые клубки, хорошо приспособленные для той или иной задачи, которую выполняют в живом организме. В целом, белки связывают другие молекулы или соединяются с ними, в том числе и с другими белками, и таким образом выполняют свои задачи, а форма того или иного белка определяет, с другими молекулами какого типа этот белок способен связываться, – подобно кусочкам головоломки, стыкующимся друг с другом благодаря взаимодополняющим очертаниям. Рецептор любой отдельной Т- или В-клетки имеет свою индивидуальную форму, слегка отличающую клетку от остальных, что позволяет им связываться с разными чужеродными молекулами. Молекулы-рецепторы торчат на поверхности иммунной клетки вовне и, связываясь с чем-то, чего в вашем теле до сих пор не было, «включают» иммунную клетку, и та уничтожает микроба или зараженную клетку напрямую – или же призывает на помощь другие иммунные клетки. Самое главное заключается вот в чем: активированная иммунная клетка размножается и населяет ваш организм множеством клеток, снабженных таким же полезным рецептором. Некоторые такие клетки остаются в теле надолго, благодаря чему у иммунной системы есть память на микробов и вирусы, с которыми она прежде сталкивалась, – что, конечно, и есть ключ к механизму вакцинации.

Важно и то, что рецепторы на Т- и В-клетках существуют не для связывания микробов как таковых: концы у этих рецепторов формируются произвольно, что позволяет им связывать самые разнообразные молекулы. То, как тело обеспечивает связывание исключительно микробов и вирусов, – одно из величайших чудес иммунной системы и устроено оно вот как. Любая Т- или В-клетка отращивает себе рецептор, пока развивается в костном мозге. Перетасовка генов по мере развития клетки наделяет каждую клетку уникально очерченным рецептором. Однако, прежде чем попасть в кровяное русло, каждая отдельная Т- или В-клетка проходит проверку – способен ли ее рецептор связывать здоровые клетки. Если способен, тогда эта конкретная Т- или В-клетка подлежит уничтожению, поскольку иметь такую иммунную клетку в организме опасно. Таким образом защищать наш организм допускаются лишь Т- и В-клетки, не способные атаковать здоровые клетки; и по той же логике, если рецептор Т- или В-клетки способен связаться с чем бы то ни было, оно обязано быть молекулой, которой прежде в нашем теле не бывало. Формально выражаясь, так иммунная система отличает свое – составляющие вашего тела – от чужого, то есть того, что не часть вас.

Джейнуэй как раз и разглядел, что все не так просто. В частности, он предсказал существование рецепторов (он назвал их образ-распознающими), которые не формируются случайно и затем отсеиваются, а имеют неизменные очертания, благодаря которым эти рецепторы способны соединяться с конкретными микробами или зараженными клетками (точнее, с молекулярными последовательностями, которые есть только у микробов или у больных клеток) [34]. Поскольку такой способ определения микробов иммунными клетками представился Джейнуэю гораздо более простым, чем сложный процесс производства иммунных клеток с рецепторами, имеющими какую попало форму, а затем уничтожения тех, что способны противодействовать здоровым клеткам, ученый предположил, что рецепторы с неизменными очертаниями, вероятно, развились в первую очередь чтобы защищать организм от болезни, и лишь позже, когда жизнь на Земле усложнилась, развилась более затейливая иммунная система, в которой возникли Т- и В-клетки.

Более простая система из образ-распознающих рецепторов фиксированной формы, которую предвидел Джейнуэй, образует часть так называемого врожденного иммунитета – в отличие от другой стороны нашей иммунной защиты, которая существует за счет памяти о пережитых инфекциях: это приобретенный иммунитет. Понятие «врожденный иммунитет» уже было в употреблении до Джей- нуэя – им описывали быстродействующие механизмы защиты, обеспечиваемые кожей, слизью и мгновенными действиями иммунных клеток, устремляющихся к порезу или ране, однако в учебниках этому предмету уделяли всего несколько страниц, в том числе – и в учебнике-бестселлере авторства самого Джейнуэя [35]. Революционными мысли Джейнуэя оказались в том, что он, по сути, предложил новую миссию иммунной системы. До Джейнуэя raison d’être [36] иммунной системы сводили к отклику на то, чего прежде в теле не было. Однако Джейнуэй объявил, что иммунная система обязана откликаться на то, чего прежде в теле не было – и оно должно быть микробное или вирусное.

Теперь уже, задним числом, понятно вот что: необходимо, чтобы иммунная система не просто откликалась на то, чего в теле прежде не было. Пища, безвредные кишечные бактерии или пыль в воздухе – не часть человеческого тела, но никакой угрозы не представляют и не должны вызывать действие иммунной системы. Но, как сказал в 1930 году Джордж Бернард Шоу, «наука неспособна решить одну задачу, не поставив при этом еще десять» [37]. Даже если оставить в стороне самую крупную неувязку, с которой столкнулись соображения Джейнуэя, – недостаток экспериментальных данных в поддержку этих соображений, – имелась и теоретическая нестыковка: микробы и вирусы стремительно размножаются. Скорость их размножения не умещается в голове. Одна-единственная зараженная вирусом человеческая клетка способна произвести сотню новых вирусных частиц. Это означает, что всего три экземпляра вируса, пройдя четыре цикла воспроизведения – примерно за несколько дней, – приведут к 300 миллиардам новых вирусных частиц [38]. И так дело обстоит не только с вирусами: в оптимальных условиях бактерии делятся каждые двадцать минут, то есть одна бактерия способна произвести пять миллиардов триллионов (5 × 10²¹) бактерий всего за день – примерно столько звезд во Вселенной [39]. На практике микробы в человеческом теле в таких масштабах размножаться неспособны, потому что для этого потребовался бы неограниченный объем ресурса, но тем не менее популяция микробов стремительно достигает громадных размеров – гораздо быстрее, чем мы со своими двумя жалкими отпрысками в расчете на семейную пару, за целую жизнь [40]. Это подводит нас к ключевой трудности, возникающей в связи с соображениями Джейнуэя: всякий раз, когда микроб размножается, у него в генах происходят случайные перемены – мутации, – и из-за них микроб с немалой вероятностью или даже неизбежно теряет молекулярные характеристики, замеченные нашей иммунной системой. Иными словами, в целой популяции вирусов или бактерий некоторые чисто случайно – потому что их очень много – окажутся с генетическими отличиями, из-за которых изменится та часть микроба, с которой образ-распознающий рецептор должен связываться. Микробы, у которых нет «молекулярного образа», избегут распознания иммунной системой и бодро размножатся.

Джейнуэй это понимал и предположил, что «распознаваемый образ должен быть результатом комплексного исключительного [процесса] внутри микроорганизма» [41]. Иначе говоря, узнаваемая структура микроба должна быть чем-то настолько исключительно важным для его жизнедеятельности, что изменить ее было бы столь же исключительно трудно – если вообще возможно. У Джейнуэя были данные о том, что у микробов такие особенности есть – и насущно необходимые для их выживания, и уязвимые для атаки: пенициллин действует как раз благодаря этому. Когда бактерия делится, ей нужно выстроить клеточную стенку, облекающую две дочерние клетки. Вот что важно: процесс этот настолько сложный, что бактерия не запросто способна его изменить. Пенициллин действует, вмешиваясь на последней стадии этого процесса. В результате нет такой простой генетической мутации, какая позволила бы бактерии увернуться от действия пенициллина. Да, бактерия способна стать стойкой к антибиотику, выстраивая клеточную стенку совершенно иначе, но это непросто, а потому пенициллин остается действенным против громадного диапазона микробов: он связывается с белковыми молекулами бактерий, занятыми в жизненно важном и сложном процессе.

Один ученый вспоминает: Джейнуэй, представляя свою работу, аудиторию «заинтересовал, но не убедил». Другой рассказывает, что «сообщество не было готово к соображениям Чарли» [42]. Стоя перед многими величайшими в мире иммунологами, Джейнуэй набрался уверенности и заявил, что все упускают неимоверно важное в том, как работает иммунная система, хотя, по его собственным словам, «экспериментального подтверждения… не имеется» [43]. Попросту говоря, в то время никто не мог определить, революционны ли мысли Джейнуэя или же это причудливый вздор.

О статье Джейнуэя почти забыли – в последующие семь лет в других статьях на нее почти не ссылались [44]. Но одного человека – в 4500 миль от Джейнуэя – она затронула, и вопреки всему этот человек вернул затеи Джейнуэя из небытия. Осенью 1992 года аспирант Московского государственного университета Руслан Меджитов прочитал статью Джейнуэя, и та переменила Меджитову жизнь.

* * *

Меджитов родился в Ташкенте, Узбекистан, и в ту пору, работая над кандидатской диссерта- цией в Москве, изучал эволюцию молекул, позволившую им устанавливать связи друг с другом, – и тут прочел статью Джейнуэя. Советский Союз распался, научные исследования в стране оказались под угрозой; Меджитов вспоминает те годы как «время полного хаоса, и никакого финансирования» [45]. В результате он не мог получить практического опыта работы в лаборатории и вынужден был посвящать время размышлениям и чтению, а доступны ему были только старые учебники, но Меджитову казалось, что они лишь сбивают его с толку [46]. Учащихся в библиотеку, где хранилась копия статьи Джейнуэя, не допускали, но Меджитов на личном обаянии все же туда пробился. Копаясь на полках, он наткнулся на статью Джейнуэя, и логика этого материала тут же захватила его. «Бывают такие моменты – когда лампочка вспыхивает… я нутром чувствовал… казалось, будто статья все объясняет», – вспоминает Меджитов [47]. Половину своей месячной стипендии он потратил на ксерокопирование тех бумаг [48].

Взбудораженный, он рвался обсуждать находку – принялся писать Джейнуэю электронные письма. Для этого нужно было просить разрешение воспользоваться факультетским электронным адресом, у которого было ограничение в триста слов в день – из-за стоимости этой услуги. Меджитов вспоминает, как пришлось сохранить сообщение Джейнуэю на дискету, а следом передать ее заведующему единственным на весь университет компьютером, у которого был выход в Интернет. Любой возможный ответ тоже скопировали бы на дискету и вернули Меджитову [49].

Джейнуэй гордился своими соображениями о врожденном иммунитете и расстраивался, что маститые иммунологи пренебрегают этим видением, а потому электронные письма от аспиранта из Москвы, желавшего поговорить на эту тему, воодушевили Джейнуэя. В конце концов Меджитов спросил, можно ли ему поработать в лаборатории Джейнуэя в Йеле. Джейнуэй обсудил это с женой, однако та отнеслась скептически. Меджитов же тем временем выиграл исследовательскую стипендию на три месяца в Калифорнийском университете в Сан- Диего. Одолжил денег на перелет у двоюродного брата и в 1993 году принялся за работу: написал программу, которая бы распознавала и упорядочивала генетический код, – в то время это была новая область исследований. Самое главное – он вел семинар по своим исследованиям, на ломаном английском, а на этот семинар ходил президент Американского общества иммунологии – Ричард Даттон.

Даттон был поражен. Меджитов рассказал ему, что его работа по стипендии скоро заканчивается, и что он состоит в переписке с Джейнуэем – и мечтал бы работать с ним. Даттон оставил Джейнуэю сообщение на автоответчике – сказал, что Меджитов кажется ему хорошим ученым. Наутро Меджитов получил электронное письмо от Джейнуэя с предложением работы [50].

Второго января 1994 года Меджитов наконец познакомился с Джейнуэем очно. Оба – масштабные мыслители, страстно увлеченные своими идеями; так начались партнерство и дружба на всю жизнь. Ключевую непосредственную задачу этот тандем поставил себе такую: выяснить, действительно ли иммунные клетки человека наделены «образ-распознающими рецепторами», способными засекать характерные особенности микробов. Одного примера им бы хватило, но задача стояла колоссальная, а недостаток практического опыта у Меджитова работал против них. Как писал Роальд Даль в последней своей книге для детей, «следи, блестя глазами, за всем миром вокруг, потому что величайшие тайны всегда скрыты в самых неожиданных местах» [51]. Так вышло и у Меджитова: источник его успеха оказался неожиданным – насекомые.

Как и нам, насекомым угрожают микробы – бактерии и грибковые, и все же, как заметил в середине 1960-х годов ученый Пьер Жоли, насекомые вроде бы совсем не страдают от оппортунистических инфекций. Работая в Страсбурге, Жоли обнаружил, что так оно и есть, даже если пересаживать органы от одного насекомого к другому, из чего сделал вывод, что у них должна быть некая особенно мощная иммунная защита. В лаборатории у Жоли трудился двадцатитрехлетний аспирант по имени Жюль Офман, увлеченный исследованиями насекомых, потому что отец его был энтомологом. Офман взялся разобраться, как действует иммунная система этих существ, – этим уже занимался Жоли, – и начал с кузнечиков.

Когда в 1978 году Жоли ушел на покой, Офман, тогда уже тридцатишестилетний, возглавил лабораторию. Со временем Офман переключил внимание своей команды с кузнечиков на крошечную мушку – дрозофилу, которая питается плодами и плодится на них. Плодовые мушки стали подопытнымиорганизмами в начале ХХ века, потому что их легко содержать, у них простая диета – плодовые очистки, – и короткий жизненный цикл длиной в две недели. Впоследствии они сыграли громадную роль в биомедицинских исследованиях, и благодаря им сделано по крайней мере пять открытий, удостоенных Нобелевской премии [52]. Однако для Офмана практической причиной переключения на плодовых мушек стало то, что у половины его команды открылась аллергия на кузнечиков. Жена Офмана Даниэль, его аспирантка, страдала особенно сильно [53].

Группа Офмана вводила бактерии плодовым мушкам и затем периодически делала им анализ крови – проверяла способность мушиного организма устранять другие бактерии. Как только у крови мушек проявлялось антибактериальное действие, это означало, что иммунный отклик состоялся. Далее его команда взялась искать ответ на два ключевых вопроса. Первый: какие разновидности молекул наделяют мушиную кровь способностью убивать микробов? Второй: какие гены управляют иммунным ответом мушки? На первый вопрос, как выяснилось, ответить довольно просто. У шелкопряда были обнаружены молекулы особой разновидности (короткие фрагменты белка, именуемые пептидами), обладающие антибактериальным действием, и группа Офмана нашла похожие молекулы и у мушек – слегка отличавшиеся молекулы, способные уничтожать различных микробов [54]. У 100 000 мушек, например, Офман с коллегами смог выделить пептид, при помощи которого мушки справляются с грибками (ныне это можно было бы сделать, задействовав всего пару десятков особей) [55].

Как выяснилось, для ответа на второй вопрос – какие гены значимы для иммунного отклика мушки, – выбор именно плодовой мушки как предмета исследования оказался решающим: устройство гена этого насекомого уже было изу- чено в других лабораториях, по всевозможным другим причинам. Эта отдельная от них работа дала команде Офмана необходимые подсказки. Первая подсказка: ген насекомых под названием Тoll – от немецкого слова, означающего «здоровский, замечательный», – необходимый для развития эмбриона плодовой мушки, оказался похожим на человеческий ген (рецептор интерлейкина-1, IL-1), а о его роли в иммунитете уже было известно. К тому же, как тогда выяснилось, некоторые гены, имеющиеся и у мушек, и у человека (их называют транскрипционными факторами NF-κB) [56], важны для иммунных ответов человеческого организма [57]. Воодушевленные этими недавними открытиями, Офман и его коллеги взялись проверять, возникнут ли у мушек трудности в борьбе с инфекциями, если отключить у них определенные гены [58]. Решающие эксперименты провел Бруно Леметр, влившийся в команду Офмана в ноябре 1992 года. В серии экспериментов, состоявшихся в 1993–1995 годах, он обнаружил, что способность мушек противостоять грибковой инфекции зависит от толл-гена [59]. Это блистательное открытие недвусмысленно доказало, что гены, отвечающие за эмбриональное развитие мушки, включены и в иммунную систему – и это мгновенно признали [60]. В сентябре 1996 года обложку журнала «Селл», одного из самых престижных научных изданий на свете, украсила зрелищная фотография мушки с недействующим толл-геном – ее опушило грибком.

В июне 1992 года, до того, как это открытие было сделано, Офман отправился в Йель повидаться с Джейнуэем, потому что, как вспоминает Офман, ему «не хотелось провести всю жизнь в гетто для насекомых» [61]. Их беседы породили объединенную программу исследований с целью сравнить иммунитет насекомых, мышей и людей, и в 1993 году Офман организовал, возможно, первый всемирный съезд, посвященный врожденному иммунитету, и провели его в Версале [62]. Весной 1996 года последовала встреча в Глостере, Массачусетс, и Офман впервые доложил Джейнуэю и Меджитову об открытии, совершенном его командой: толл-ген играет важную роль в защите насекомого от грибка. Джейнуэй и Меджитов пришли в восторг.

Точный порядок последующих событий зависит от того, кто излагает эту историю. Меджитов утверждает, что он уже какое-то время работал над человеческим геном, похожим на толл-, тогда как другие намекают, что это открытия, связанные с насекомыми, подтолкнули его и Джейнуэя поискать нечто похожее у человека [63]. Так или иначе, Меджитов, работая в лаборатории Джейнуэя, ускорил поиски человеческого эквивалента толл-гена насекомых, и обнаружил он, что этот ген способен активировать другие гены (прицельно транскрипционные факторы NF-кB), о которых было известно, что они участвуют в иммунном отклике [64]. В общей сложности последствия этих открытий оказались фундаментальными: они показали, что такие разные формы жизни, как насекомое и человек, объединяет генетическая история противостояния болезням.

Другие исследовательские группы открыли много других генов, подобных толл-гену насекомых, – и у мышей, и у человека [65]. Все они вместе называются толл-подобными рецепторами (TLR) – это группа генов, в которой каждый кодирует белок-рецептор, похожий на толл-ген насекомого, у людей их десять. Работа двигалась, и каждому гену присвоили номер. Меджитовский толл-ген человека теперь называется TLR4. Эксперименты с мышами-мутантами показали, что эти разнообразные толл-гены необходимы для иммунного ответа на всевозможные бактерии и вирусы. И все же, пусть и было ясно, что толл-гены играют некую важную роль в иммунитете, толком никто не понимал, как они действуют. Вплоть до 5 сентября 1998 года.

Уроженец Чикаго Брюс Бётлер, работавший в Университете Техасского юго-западного медицинского центра в Далласе, пять лет был одержим одной-единственной целью: выяснить, какой ген – ключевой для иммунного отклика в организме мыши, которой ввели липополисахарид, вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии; и это вещество, как было доказано, – необычайно мощный адъювант. Тему этого исследования все признавали значимой, поскольку искомый ген, скорее всего, подарил бы яркую подсказку, как эту бактериальную молекулу замечает иммунная система, а потому Бётлер наперегонки с другими лабораториями рвался выявить его. Он жил, дышал и грезил разгадкой [66]. Сам он сравнивает это с поиском потерянной монетки в гостиной: ужасно раздражает, потому что попросту не знаешь, когда же она наконец обнаружится.

Тот год, 1998-й, начался для Бётлера неудачно. В апреле ему сообщили, что финансирование его исследования вскоре завершится: на поиск ответа он уже потратил достаточно. На личном фронте у Бётлера случилась размолвка с женой Барбарой и начался долгий развод, приведший в конце концов к судебному решению о совместной опеке над троими сыновьями этой пары. «Лихие времена в семье совпали с труднейшей стадией [генетических] исследований», – вспоминает Бётлер [67]. Бётлер не только руководил своей научной группой, но и лично анализировал данные, полученные лабораторией, – и сам написал компьютерную программу, помогавшую ему справляться с этой задачей [68]. Вечером 5 сентября его переполнила радость: результаты анализа, появившиеся на мониторе компьютера, показали, что искомый ген, определяющий бактериальную молекулу ЛПС в мышах, очень похож на толл-ген Офмана и на меджитовский человеческий TLR4.

Наконец-то кусочки головоломки заняли свои места и явили полную картину: ген TLR4 кодирует белковую молекулу, способную связываться с компонентом на внешней стенке бактерии (ЛПС). Иначе говоря, с помощью гена TLR4 кодируется образ-распознающий рецептор, молекула того самого вида, который предрекал Джейнуэй, действительно существует – один из множества глаз иммунной системы, как его именует Бётлер, – и придает иммунным клеткам с таким белком-рецептором, выпирающим на их поверхности, способность сцепляться с бактерией. Когда TLR4 сцепляется с бактериальной молекулой ЛПС, это означает, что в теле по- явилось нечто, скорее всего требующее иммунного ответа. Бётлер говорит, что, вообще-то, вдохновили его не исходные соображения Джейнуэя напрямую: он подошел к этой задаче с другой стороны – размышляя, что ген, позволяющий иммунной системе откликаться на бактерии, со всей очевидностью важен в любом случае и скорее всего кодирует белок-рецептор на поверхности иммунной клетки [69]. Кроме того, Бётлер считает, что дни отдельных великих мыслителей, толкающих биологию вперед, давно минули – теперь прогрессом движут наблюдения [70].

Первым делом Бётлер позвонил и сообщил новость об этом открытии отцу, которого всегда считал образцом для подражания, выдающемуся ученому, который всегда подчеркивал важность работы над большими задачами, не размениваясь на будничные мелочи [71]