Читать книгу Книга об истинной причине «неизлечимых» заболеваний. Обзор научной литературы о корреляции (взаимосвязи) «Латентного» Токсоплазмоза с различными заболеваниями - Сергей Владимирович Каневский, Сергей Владимирович Шевалдин, Сергей Владимирович Соболенко - Страница 5

2019, 28 июня:

Долгосрочное воздействие инфекции Toxoplasma gondii на моноциты человека.

Toxoplasma gondii является распространенным паразитом млекопитающих и птиц, включая до 30 % людей во всем мире. Первичное заражение иммунокомпетентных хозяев приводит к устойчивому клеточно-опосредованному иммунному ответу, который контролирует, но не уничтожает инфекцию, обеспечивая тем самым долгосрочную персистенцию паразита в тканях головного мозга и мышц. Хронический токсоплазмоз у мышей связан с устойчивостью к гетерологичным патогенам, что связано с увеличением количества воспалительных моноцитов. Здесь мы проанализировали, влияет ли хроническая инфекция T. gondii на распределение субпопуляций и фенотип периферических моноцитов человека in vivo, а также их реакцию на паразитарную инфекцию in vitro. CD14+ моноциты от T. gondii-серопозитивных доноров крови экспрессировали значительно меньше FcγRIII (CD16), чем моноциты от серонегативного контроля, но они не показали сдвига в распределении классических, промежуточных и неклассических субпопуляций моноцитов. Однако процентное содержание CD62L+ и CD64+ моноцитов уменьшалось и увеличивалось соответственно у хронически инфицированных лиц по сравнению с контрольной группой. Заражение T. gondii обогащенных моноцитами РВМС как от серопозитивных, так и от серонегативных лиц приводило к увеличению количества CD14+CD16-классических моноцитов и снижению количества CD14+CD16+ двойных положительных моноцитов. Примечательно, что после заражения паразитами in vitro экспрессия хемокинового рецептора CCR2 была серьезно нарушена в моноцитах как у людей с хроническим токсоплазмозом, так и у серонегативных контрольных больных. Напротив, только моноциты хронически инфицированных людей, но не моноциты контрольной группы, дозозависимо повышали экспрессию HLA-DR, DP, DQ после заражения in vitro. Кроме того, обогащенные моноцитами РВМС серопозитивных индивидуумов активировали мРНК IL-12 более энергично после инфицирования in vitro, чем клетки наивного контроля. В совокупности наши результаты показывают, что заражение людей T. gondii оказывает долгосрочное воздействие на фенотип и чувствительность моноцитов крови. Это может иметь важные последствия для врожденных иммунных реакций на T. gondii и неродственные патогены.

[206].

Июль 2021 г.

Роль IL-12 в стимуляции NK-клеток против инфекции Toxoplasma gondii: мини-обзор. Toxoplasma gondii – это внутриклеточный простейший паразит, который способен поразительно инфицировать, выживать и размножаться практически во всех клетках млекопитающих и может вызывать серьезные неврологические и глазные повреждения у людей с ослабленным иммунитетом. Известно, что естественные клетки-киллеры (NK-клетки), как тип цитотоксических лимфоцитов, играют важную защитную роль во врожденном иммунитете во время инфекции T. gondii посредством высвобождения гамма-интерферона (IFN-γ). Интерлейкин 12 (IL-12) является ключевым цитокином, необходимым для генерации NK-клеток, продуцирующих IFN-γ. Несколько исследований показали влияние цитокинов на активацию NK-клеток; и IL-2 играет важную роль как мощный стимулирующий фактор для NK-клеток. В этом обзоре мы обобщили механизм стимуляции продукции интерлейкина-12 тахизоитами T. gondii и обсудили несколько факторов, влияющих на этот механизм. [207].

Сентябрь 2020 г.

Одноклеточный эукариотический паразит Toxoplasma gondii захватывает механизм миграции мононуклеарных фагоцитов, способствуя его распространению.

Toxoplasma gondii – облигатное внутриклеточное простейшее, способное инфицировать практически любой тип ядросодержащих клеток у теплокровных позвоночных, включая человека. Toxoplasma gondii проникает в иммунные клетки, которые паразит использует в качестве челноков для распространения с помощью механизма «троянского коня». Недавние открытия начинают раскрывать, как этот паразит организует подрыв миграционных функций паразитированных мононуклеарных фагоцитов, особенно дендритных клеток (ДК) и моноцитов. Здесь мы сосредоточимся на том, как T. gondii влияет на передачу сигналов клетками-хозяевами, которые регулируют подвижность лейкоцитов и системную миграцию в тканях. Вскоре после активной инвазии паразита DCs претерпевают переход от мезенхимального к амебоидному и приобретают высокоскоростной амебоидный режим подвижности. Чтобы вызвать миграционную активацию, называемую гипермиграционным фенотипом, T. gondii индуцирует ГАМКергическую передачу сигналов, что приводит к потокам кальция, опосредованным потенциалзависимыми кальциевыми каналами в пораженных паразитами ДК и микроглии головного мозга. Кроме того, сигнальная ось TIMP-1-CD63-ITGB1-FAK и передача сигналов через рецепторную тирозинкиназу MET способствуют устойчивой гипермиграции паразитированных DC. Недавние сообщения показывают, что активированные сигнальные пути сходятся на малой ГТФазе Ras, активируя сигнальный каскад MAPK Erk, центральный регулятор подвижности клеток. На сегодняшний день три предполагаемые эффекторные молекулы, полученные из T. gondii, связаны с гипермиграцией: Tg14–3–3, TgWIP и ROP17. Здесь мы обсуждаем их влияние на гипермиграционный фенотип фагоцитов. В целом, новая концепция предполагает, что T. gondii вызывает метастазоподобные миграционные свойства в паразитированных мононуклеарных фагоцитах, способствуя распространению инфекции. [208].

2021, 4 июня

Ограниченное влияние ингибирующего рецептора TIGIT на реакцию NK- и Т-клеток при инфекции Toxoplasma gondii.

Устойчивость к паразиту Toxoplasma gondii опосредована выработкой IFN-γ NK- и Т-клетками, но неспособность зафиксировать этот ответ может привести к тяжелой Т-клеточно-зависимой иммунопатологии. Хотя цитокины IL-10 и IL-27 предотвращают иммунную гиперактивность при токсоплазмозе, в этом процессе также участвуют ингибирующие рецепторы, экспрессируемые NK- и Т-клетками. Ингибирующий рецептор TIGIT экспрессируется на NK- и Т-клетках и конкурирует с костимулирующим рецептором CD226 за связывание лиганда CD155. При токсоплазмозе активация NK- и Т-клеток связана с повышенной экспрессией CD226 и TIGIT, тогда как ДК экспрессируют повышенные уровни CD155. Чтобы определить, влияет ли потеря TIGIT на активность NK и Т-клеток, мышей дикого типа и мышей с нокаутом TIGIT заражали T. gondii. Во время острой стадии инфекции мыши дикого типа и мыши с нокаутом TIGIT имели сопоставимое паразитарное бремя и сходные NK и T. клеточные реакции. Аналогичным образом, во время хронической фазы этой инфекции потеря TIGIT не влияла на величину или фенотип ответа Т-клеток, а также на способность контролировать нагрузку патогенов. Эти данные позволяют предположить, что при токсоплазмозе, несмотря на активацию соответствующих лигандов, передача сигналов TIGIT не ограничивает активность NK и Т-клеток. Таким образом, в сдерживании иммунного ответа при токсоплазмозе доминируют TIGIT-независимые механизмы. [209].

2008 февраля

Молекулярный перекрестный контакт между Toxoplasma gondii и иммунной системой хозяина.

Toxoplasma gondii – внутриклеточный паразит, часто поражающий широкий спектр теплокровных животных. Этот паразит вызывает аборт и вызывает как хронические, так и тихие инфекции, особенно в головном мозге. Таким образом, хроническая инфекция представляет собой постоянную угрозу для хозяина в случае иммуносупрессии. Проникновение паразита в хозяина активирует сильный противопаразитарный иммунный ответ, но также используется паразитом для хронического персистирования. В настоящей статье мы обсуждаем данные, полученные в лаборатории Джона Бутройда и свидетельствующие о молекулярном перекрестном взаимодействии между белками роптрии паразита и клеткой-хозяином. Во время инвазии в клетку-хозяина роптрии участвуют в формировании мобильного соединения, которое перемещает паразита в клетку-хозяина, одновременно создавая паразитофорную вакуоль, в которой паразит растет. Некоторые растворимые вещества, такие как ROP16, попадают в цитоплазму, а затем достигают ядра, где могут в конечном итоге воздействовать на различные сигнальные пути, такие как STAT3/6, ключевые молекулы в установлении иммунного ответа. [210].

1 января 2018 г.

Toxoplasma gondii инактивирует плазмацитоидные дендритные клетки человека посредством функциональной мимикрии IL-10.

Плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК) являются основными продуцентами IFN-α, противовирусного цитокина, участвующего в иммуномодуляции и контроле репликации ВИЧ 1 типа, тогда как Toxoplasma gondii представляет собой опасную для жизни оппортунистическую инфекцию у больных СПИДом. Во время заражения ВИЧ типа 1 количество pDC человека уменьшается в кровообращении, а оставшиеся pDC производят меньшее количество IFN-α в ответ на вирусную стимуляцию. В этом исследовании мы исследовали влияние коинфекции T. gondii на врожденные вирус-направленные реакции пДК человека. Используя внутриклеточную проточную цитометрию и флуоресцентную микроскопию, мы определили, что T. gondii инвазирует, но не индуцирует IFN-α или TNF-α в pDC человека. Однако T. gondii ингибировал IFN-α и TNF-α, вырабатываемые в ответ на ВПГ и ВИЧ, тем самым функционально инактивируя pDC. Продукция IFN-α ингибировалась только в клетках, инфицированных T. gondii, который не ингибировал ни поглощение GFP-HSV, ни локализацию TLR9 в эндосомах CD71+, что побудило нас исследовать последующие события. Используя визуализирующую проточную цитометрию, мы обнаружили, что и T. gondii, и IL-10 ингибируют индуцированную вирусом ядерную транслокацию, но не фосфорилирование фактора ответа 7 IFN. Блокада ядерной транслокации фактора ответа IFN 7 и ингибирование ответа IFN-α наблюдались. частично устраняется дефицитом киназы ROP16, полученной из T. gondii, которая, как известно, напрямую фосфорилирует STAT3, важный медиатор противовоспалительных эффектов IL-10. В совокупности наши результаты показывают, что T. gondii подавляет активацию pDC, имитируя регуляторные эффекты IL-10 посредством механизма, зависимого от киназы ROP16. Наши результаты также предполагают конвергентный механизм ингибирования передачи сигналов TLR T. gondii и IL-10 и предполагают потенциальные негативные последствия ВИЧ/T. gondii коинфекция. [211].

2019 июнь.

Толерантность к болезням при токсоплазменной инфекции.

Toxoplasma gondii – успешный простейший паразит, циклически циркулирующий между окончательными кошачьими хозяевами и широким кругом промежуточных хозяев, включая грызунов и людей. У промежуточных хозяев этот облигатный внутриклеточный паразит проникает в тонкую кишку, вызывая воспалительную реакцию. Токсоплазма заражает проникающие иммунные клетки, используя их для системного распространения и достижения тканей, подверженных хронической инфекции. Неповрежденная иммунная система необходима для контроля хронической инфекции на протяжении всей жизни. Хроническая инфекция характеризуется образованием цист паразита, необходимых для выживания через желудочно-кишечный тракт следующего хозяина. Таким образом, токсоплазма должна избегать стерилизующего иммунитета, но при этом полагаться на иммунный ответ хозяина для выживания и передачи. Для этого токсоплазма использует главный компромисс между затратами и выгодами в иммунитете: необходимость эскалации воспаления для уничтожения патогена и необходимость ограничить вызванный воспалением ущерб от посторонних лиц. Каковы последствия устойчивого воспаления для биологии хозяина? Многие исследования были сосредоточены на аспектах иммунного ответа, которые непосредственно нацелены на рост и выживание токсоплазмы, обычно называемых «механизмами устойчивости». Однако становится ясно, что параллельное звено иммунного ответа развилось для смягчения ущерба, причиненного непосредственно паразитом (например, гибель клеток, вызванная выходом) или случайного повреждения, вызванного воспалительной реакцией (например, активными формами азота, дегрануляция). Эти так называемые механизмы «толерантности к болезням» способствуют функционированию тканей и выживанию хозяина, не воздействуя напрямую на патоген. Здесь мы рассматриваем изменения в метаболизме хозяина, структуре тканей и иммунной функции, которые указывают на механизмы толерантности к болезням во время токсоплазменной инфекции. Мы изучаем влияние программ толерантности на здоровье хозяина и биологию паразита. [212].

2019 май.

Toxoplasma gondii: Т-клетки CD8 взывают о помощи CD4.

Toxoplasma gondii, апикомплексный паразит, представляет собой патогенное простейшее, способное поражать центральную нервную систему. У беременных женщин инфекция может привести к врожденным проблемам плода, а у лиц с ослабленным иммунитетом – к тяжелым неврологическим последствиям. Хотя Т-клетки CD8 играют важную эффекторную роль в контроле хронической инфекции, их поддержание зависит от критической помощи, оказываемой Т-клетками CD4. В недавнем исследовании мы продемонстрировали, что реактивация инфекции у хронически инфицированного хозяина является следствием дисфункции CD8 T, вызванной истощением CD4 T-клеток. Кроме того, лечение хронически инфицированного хозяина антигенспецифическими неистощенными Т-клетками CD4 может восстановить функциональность Т-клеток CD8 и предотвратить реактивацию латентной инфекции. Статус истощения CD4 Т-клеток опосредован повышенной экспрессией транскрипционного фактора BLIMP-1, а удаление этой молекулы привело к восстановлению функции CD4 Т-клеток, обращению вспять истощения CD8 и предотвращению реактивации латентной инфекции. В недавнем исследовании, проведенном в нашей лаборатории, мы также наблюдали повышенную экспрессию уровней miR146a Т-клетками CD4 у хронически инфицированных животных. Недавние сообщения показали, что микроРНК (особенно miR146a) оказывают сильное влияние на иммунную систему хозяина, инфицированного T. gondii. Необходимо изучить, играют ли эти молекулы какую-либо роль в усилении регуляции BLIMP-1 и дисфункции этих клеток. [213].

3 октября 2012 г.

Миграция дендритных клеток, инфицированных токсоплазмой гондии, через эндотелий сосудов сетчатки человека.

Цель: Toxoplasma gondii, паразит, вызывающий глазной токсоплазмоз, попадает в сетчатку из кровотока. Мы исследовали дендритную клетку как потенциальное такси для тахизоитов T. gondii, перемещающихся через эндотелий сетчатки человека, и изучили участие в этом процессе молекул адгезии и хемокинов. Методы: CD14-положительные моноциты выделяли из периферической крови человека путем антитело-опосредованного клеточного обогащения и культивировали в гранулоцитарно-макрофагальном колониестимулирующем факторе и интерлейкине-4 для получения дендритных клеток. Анализы трансмиграции проводили в течение 18 часов в трансвеллах, засеянных эндотелиальными клетками сетчатки человека, и с использованием дендритных клеток, подвергшихся воздействию лабораторных или природных штаммов тахизоитов T. gondii. Паразитов помечали желтым флуоресцентным белком для подтверждения заражения. В некоторых экспериментах монослои эндотелия предварительно инкубировали с антителами, направленными против молекул адгезии, или в нижние камеры трансвеллов добавляли хемокин. Результаты: препараты дендритных клеток, полученные из моноцитов человека, инфицированные тахизоитами лабораторного или природного штамма T. gondii, трансмигрировали в большем количестве через моделируемый эндотелий сетчатки человека, чем неинфицированные дендритные клетки (P ≤ 0,0004 в 5 из 6 экспериментов). Блокада антителами молекулы межклеточной адгезии (ICAM)-1, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM)-1 и активированной молекулы адгезии лейкоцитарных клеток (ALCAM) ингибировала трансмиграцию (P ≤ 0,007), а CCL21 или CXCL10 увеличивала трансмиграцию (P ≤ 0,031).