Читать книгу No soy mi ADN - Manel Esteller - Страница 6

Cuando Juan y David nacieron fueron recibidos con la máxima alegría por parte de sus padres. Dos preciosos gemelos idénticos, a decir de su familia, y técnicamente llamados monocigóticos, a decir de los científicos. Los gemelos monocigóticos comparten la misma secuencia de ADN debido a que han surgido de un mismo óvulo y un mismo espermatozoide que, al unirse, han dado lugar a un embrión que se ha dividido en dos, lo que ocurre la mayoría de veces si esta división se produce antes de que se cumplan cinco días de gestación. Esto es lo que hace que los dos fetos sean idénticos.

Pero, ¿qué es lo que queremos decir al calificarlos como «idénticos»? ¿Lo son realmente?

La realidad es que esos gemelos, que lógicamente serán siempre del mismo sexo, son casi clones «naturales»; sin embargo, este «casi» es importante, porque lo cierto es que ambos fetos no tienen exactamente la misma identidad genética a pesar de que comparten el mismo ADN, es decir, los mismos genes.

En el caso de los gemelos que nos ocupan, Juan y David, a sus padres les hacía gracia esta enorme semejanza y, como muchos otros padres de gemelos, la potenciaban cuando eran pequeños: los vestían siempre igual y, cuando los niños comenzaron a crecer, las típicas bromas de los gemelos que juegan a hacerse pasar el uno por el otro generaban grandes sonrisas. Pero David enfermó y tuvo que estar postrado en la cama varios meses, lo que hizo que tuviera que repetir curso, en tanto que Juan avanzaba en sus estudios al ritmo adecuado.

Una vez que David hubo superado su enfermedad y se reincorporó a su vida normal empezó a frecuentar a amistades poco recomendables que contribuyeron a hacerle perder de vista sus responsabilidades e ir descuidando los estudios. Comenzó a suspender cada vez más asignaturas, a desentenderse del colegio, a saltarse las clases... Ya en la adolescencia parecía claro que David no iba a tener ni las ganas ni el expediente académico exigidos para entrar en la universidad, cosa que sí logró Juan, que al volver de la facultad solía contemplar con cierta pena y un poco de culpa a su hermano, que se dedicaba a holgazanear por casa sin parecer demasiado preocupado por su futuro. Y así, mientras Juan estudiaba su carrera, David desperdiciaba en alcohol y tabaco el poco dinero que conseguía ganar en sus trabajos esporádicos.

Pasaron los años, los chicos se convirtieron en hombres y, con su título de licenciado en veterinaria bajo el brazo, Juan se fue a vivir al campo y a ejercer allí su profesión. La vida de David, en cambio, cada vez transcurría por ambientes bastante menos «saludables», pues con lo poco que ganaba no pudo más que alquilar una habitación en un piso de mala muerte, con vistas a una de las autopistas que rodeaban su ciudad, continuamente atestada de coches y colapsada por atascos que producían una gran contaminación.

Fue poco después del nacimiento de su primer hijo cuando Juan se enteró de que a David le habían diagnosticado un agresivo cáncer de pulmón. Dos años después su hermano falleció en el hospital. Juan, desconsolado y llorando de impotencia, sostuvo su mano hasta que expiró. En la lápida de «su otro yo» Juan ordenó escribir: «Siempre juntos».

Y bien, dejando aparte el innegable dramatismo de esta historia, ¿qué nos muestra este ejemplo desde un punto de vista científico? ¿Cómo es posible que dos personas con el mismo ADN puedan tener comportamientos y enfermedades distintas a lo largo de su vida?

La razón es bien sencilla: el ADN no lo es todo, es la epigenética lo que le da un sentido.

EL MISMO TRAJE CON ACABADOS DIFERENTES

Para responder a todas las preguntas que acabamos de hacernos es necesario recapitular y volver al principio de la historia de Juan y David desde el mismo instante en que se convirtieron en gemelos, es decir, cuando de un mismo embrión se originaron dos.

Aquí reside el dato importante, el quid de la cuestión: los gemelos monocigóticos, esto es, los nacidos de un mismo embrión que se ha dividido en dos, poseen el mismo genoma, pero pueden tener un epigenoma distinto. Esta circunstancia, este concepto, fue difundido públicamente por primera vez en 2005, cuando junto con mi equipo publiqué el artículo titulado «Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins» (véase Fraga, M. F, en la bibliografía) en el que demostrábamos que los gemelos monocigóticos presentan diferencias epigenéticas a nivel de la metilación del ADN (recordemos: el proceso que explica por qué unos genes están activos y otros permanecen «callados») y modificaciones de las histonas (las proteínas que ayudan a que el ADN acabe formando su hélice tan característica y que constituyen los cromosomas).

Este hallazgo cambió la forma en que los investigadores entendíamos la relación entre genoma, epigenoma y ambiente, y debido a su repercusión científica varios medios de comunicación de renombre mundial, como The New York Times, The Wall Street Journal o las cadenas de televisión CBS y BBC se hicieron eco del mismo. Vaya, ¡acabábamos de publicar todo un best seller científico!

LA DERIVA EPIGENÉTICA

Nuestro estudio demostraba que la mayoría de gemelos son idénticos genética y epigenéticamente al nacer, pero a partir de ese momento van modificando su epigenoma de manera individual o, por decirlo de otro modo, por separado.

Decidimos bautizar a este proceso como la «deriva epigenética», un nombre poético que da a entender que esta modificación es semejante, en cierto modo, al recorrido caprichoso de una embarcación arrastrada por la corriente del mar o de un río. En el ejemplo que nos ocupa, el de la triste historia de los hermanos gemelos Juan y David, acabamos de ver que cuanto más envejecían los gemelos más distintos eran epigenéticamente, y cuanto menos tiempo de vida pasaban juntos más diferentes eran sus marcas químicas epigenéticas. Por otra parte, el abuso de sustancias como el tabaco o el alcohol por parte de David, sus distintos estilos de vida (sedentario en el caso de David, físicamente activo en el de Juan) y de tipo de alimentación, fueron factores clave a la hora de crear claras diferencias entre ambos.

Tras la publicación de nuestro artículo, diversos investigadores han corroborado y comprobado con posterioridad nuestra observación inicial en muchos estudios en los que se han aplicado técnicas aún más sofisticadas y de alta resolución, lo que nos ha permitido añadir nuevos datos que completan nuestro hallazgo y amplían los conocimientos sobre el mismo.

Sin embargo, entre la comunidad biomédica seguía existiendo una cuestión sin respuesta, un enigma por resolver: el caso de los gemelos discordantes.

Explicándolo de forma simplificada, la cuestión tiene que ver con los casos en que dos gemelos monocigóticos son portadores de una misma mutación que les hace correr un alto riesgo de desarrollar una enfermedad, pero sucede que uno la desarrolla y el otro no, o bien lo hace muchísimos años después. ¿Cómo es posible?

Hagan sonar sus trompetas porque la epigenética vuelve otra vez al rescate como si fuera el Séptimo Regimiento de Caballería.

Expliquémonos mejor: gracias a los avances en la investigación epigenética hemos empezado a reconocer y comprobar que el gemelo que está a punto de desarrollar la enfermedad empieza a acumular cambios epigenéticos dañinos que lo impulsan en el camino de la patología. Es decir, ambos tienen la misma mutación que les hace, por ejemplo, tener tendencia a desarrollar un cierto tipo de cáncer, pero debido a su estilo de vida uno de ellos acumula cambios epigenéticos que le harán desarrollar la enfermedad, mientras que el otro (con un estilo de vida distinto) no lo sufrirá.

Otro ejemplo achacable a la deriva epigenética tiene que ver con las conclusiones de numerosos estudios que han determinado que las diferencias epigenéticas entre gemelos son las responsables de la aparición de trastornos psiquiátricos. Así, en dos hermanos gemelos univitelinos, con exactamente los mismos genes, el fenotipo puede cambiar de modo radical en función de cómo haya influido en ellos el ambiente, de tal modo que uno esté sano y otro desarrolle una enfermedad mental o de cualquier otro tipo.

Y un caso más reciente en esta área es nuestro estudio sobre gemelas monocigóticas, donde en una aparece el cáncer de mama mientras en la otra no hay enfermedad. Nuestras investigaciones nos llevaron a descubrir que, desde mucho antes del diagnóstico clínico, la gemela que posteriormente lo desarrollaría presentaba alteraciones en la metilación del ADN de sus células. Así pues, las dos hermanas eran iguales pero distintas.

Y AHORA, RECAPITULEMOS

¿Qué es la discordancia fenotípica?

Genotipo y fenotipo son dos conceptos diferentes: el genotipo es un conjunto de genes y el fenotipo es cualquier rasgo observable de un organismo, como el color del pelo, el comportamiento, etc... Así, el fenotipo se refiere al modo en que se manifiesta un genotipo en un ambiente determinado.

Tomando estas definiciones como base, la discordancia fenotípica establece que dos organismos pueden tener exactamente el mismo genotipo, es decir, los mismos genes, pero —y he aquí el intríngulis del asunto— pueden presentar fenotipos distintos. Cuando esto ocurre, la discordancia se debe a un proceso epigenético y no a las diferencias en los genes, ya que estos son los mismos. Es el caso de los gemelos monocigóticos, que a pesar de ser idénticos genéticamente pueden manifestar rasgos distintos, incluso —como vimos—, hasta el punto de que uno esté sano y el otro padezca una enfermedad, cambios que dependerán de cómo haya influido el ambiente en la genética de estos individuos.

¿Qué es la vulnerabilidad epigenética?

Como ya hemos dicho, nuestros genes se verán afectados por diferentes factores, entre ellos el medio ambiente, que puede modificar la epigenética e incluso tener un impacto en el funcionamiento y el equilibrio de nuestro organismo.

No hay que ir muy lejos para encontrar un ejemplo que nos explique este fenómeno: imaginad que vivís en un entorno cargado de polución, como puede ser cualquier gran ciudad. En un entorno así, nuestro cuerpo se encuentra rodeado de compuestos químicos ambientales que debe eliminar y, como consecuencia de este proceso, se producen especies reactivas de oxígeno (iones de oxígeno, radicales libres y peróxidos) que provocan un estrés oxidativo en el organismo.

Pues bien, este estrés, aunque no produzca mutaciones genéticas (es decir, cambios en la secuencia de nuestros genes), puede afectar a la maquinaria epigenética, lo que podría favorecer la aparición de enfermedades como el cáncer o, entre otras, patologías neuronales o alteraciones de tipo autoinmune.

¿Hay personas más vulnerables que otras y con más riesgo de que sus genes sean modificados por el entorno?

Existe una gran variabilidad respecto a este asunto en las poblaciones humanas, por lo que es difícil realizar una afir­ mación concluyente, ya que diferentes individuos pueden responder de diferentes formas a los estímulos o las perturbaciones del medio ambiente y del entorno.

Por otra parte, además de la vulnerabilidad intrínseca de cada individuo se debe tener en cuenta el entorno en el que vive, pues uno que viva en el campo seguramente experimentará un riesgo menor de sufrir alteraciones epigenéticas causadas por la exposición a la contaminación urbana. Asimismo, una persona que fume, que no cuide su dieta, que tenga un estilo de vida sedentario o que tome el sol sin protección será más vulnerable; de hecho, estos que acabamos de enumerar son algunos de los factores que hoy sabemos con certeza que afectan al epigenoma.

Con todo, hoy en día todavía existen numerosas incógnitas acerca de cuáles son los cambios del entorno que influyen epigenéticamente en los genes, por lo que están al orden del día los estudios tendentes a determinar el epigenoma de un organismo en diferentes situaciones con el fin de entender así qué es lo que falla a nivel epigenético en las distintas enfermedades, comprender qué es lo que podría estar causándolas y, en un futuro, poder llegar a prevenirlas.

La pregunta del millón: ¿son los cambios epigenéticos reversibles (incluso cuando ya han ocasionado consecuencias en la salud o el carácter)?

A diferencia de lo que ocurre con nuestra genética, los cambios epigenéticos sí son inicialmente reversibles, lo cual supone una buena noticia y constituye sin duda uno de los aspectos más prometedores relacionados con el campo de la epigenética. Estos cambios epigenéticos ocurren de manera natural y muy dinámica en los propios organismos. Así, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario o en la formación de los distintos tipos celulares, las marcas epigenéticas van cambiando para determinar la identidad y la función de las células y los tejidos, de manera que si se produce una alteración epigenética que provoca una enfermedad, esta marca epigenética aberrante podría modificarse potencialmente retornando al estado no patológico. De hecho, en la actualidad ya se están utilizando con éxito ciertos medicamentos epigenéticos (como por ejemplo agentes desmetilantes del ADN) para tratar enfermedades como los síndromes mielodisplásicos (en los que el paciente no puede producir adecuadamente las células sanguíneas).

En definitiva, lo prometedor de la epigenética es que potencialmente sí que es reversible, aunque no está de más recordar que aún queda mucho trabajo por hacer: aunque estemos en el buen camino hacia el desarrollo de fármacos altamente específicos, nuestro objetivo es conseguir medicamentos que reviertan únicamente la alteración epigenética concreta que nos interesa modificar.

Así pues, ¿de qué depende la salud? Y, sobre todo, si cambiamos el ambiente, ¿modificamos nuestra tendencia a enfermar?

La respuesta es compleja, aunque es evidente e innegable que existe un vínculo claro entre el origen de diferentes dolencias como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, el envejecimiento, etc., y la alteración de la regulación epigenética. Sin embargo, además del ambiente son muchos más los elementos que van a determinar nuestra capacidad de desarrollar enfermedades.

Por tanto, y como conclusión: ¿qué podemos hacer?

Debemos cuidar nuestra dieta, tener hábitos de vida saludables y comportamientos sanos, y mantener una actividad física moderada y regular. Si seguimos estas pautas la probabilidad de generar enfermedades sin duda disminuirá, si bien —y esto es algo que debemos aceptar—, el riesgo cero no existe.