Читать книгу No soy mi ADN - Manel Esteller - Страница 7

Super Buffy era una estrella de la meca del cine, sus películas generaban millones de dólares y todos le adoraban, desde los niños a los abuelos que abarrotaban las salas para ver sus películas. Era, realmente, un ser encantador y especial, dotado de una gracia y un carisma excepcionales. ¿Su único problema? Era un perro y, como tal, no podía vivir tantos años como los humanos ni, por tanto, seguir generando tanto dinero para los productores ni los agentes de Hollywood, siempre ávidos de conservar el mayor tiempo posible a sus estrellas, sobre todo a las que obedecen sin rechistar sus instrucciones o, en todo caso, tras un primer gruñido se dejan convencer fácilmente con una galletita.

En efecto, con Super Buffy no se podía recurrir a la cirugía ni al bótox para lograr una eterna juventud y, por tanto, prolongar su tiempo de exposición ante la cámara, el público y la taquilla. Sin embargo, no todo lo que tenía que ver con el envejecimiento y ocaso de este perrito se centraba en el vil metal: la señora Donovan, la propietaria del animal, lo quería como si fuera su propio hijo y deseaba conservarlo a su lado el mayor tiempo posible.

Pero es un hecho: los perros viven menos que los humanos y por eso Super Buffy, pese a los casi obsesivos cuidados de quienes le rodeaban (y explotaban) terminó falleciendo. Las lágrimas de los fans llenaron las portadas de todos los medios y las de los hombres encorbatados de Sunset Boulevard inundaron los despachos de los estudios. En cambio, la señora Donovan, pese a que también sufrió mucho —lógicamente más que el resto—, parecía extrañamente serena frente a la desesperación de quienes la rodeaban. Guardaba un secreto: ella, al contrario que los demás, estaba preparada. ¿O no es acaso Hollywood el lugar donde los sueños se hacen realidad?

La señora Donovan había congelado tiempo atrás células de su mascota y estas se hallaban a buen recaudo en la sede de una compañía biotecnológica situada en California, la cual afirmaba con total convencimiento que podía clonar a su añorado Super Buffy.

Treinta mil dólares después el perrito estaba de nuevo en casa. En apariencia era el mismo, pero lo cierto es que este Super Buffy no era exactamente como el primigenio. No tenía la misma naturalidad al actuar que los directores buscaban, ni aquella mirada que hacía reír a los niños de la primera fila del cine. La señora Donovan se hacía la despistada y parecía ignorarlo, hasta que el perro un día sacó un genio que «su» Super Buffy no tenía y mordió su blanca y casi traslúcida mano. Fue entonces, al ver cómo brotaba la sangre de su herida, cuando la señora Donovan por fin murmuró: «Definitivamente, este Super Buffy no es mi Super Buffy».

Al día siguiente el perro fue devuelto a la empresa que lo había creado y los abogados de las dos partes todavía continúan peleándose para saber si el pago inicial que dio lugar a todo el proceso es reembolsable o no.

CLONAR LA EPIGENÉTICA: DIFÍCIL TAREA

La moraleja de este relato de ficción que acabamos de presentar no se os escapará, pues resulta bastante obvia: quizá podamos crear un ser vivo con la misma secuencia de ADN que el original, es decir, con la misma genética, pero en el laboratorio no somos ni por asomo tan buenos a la hora de reproducir la epigenética.

Así, en el hipotético caso de la creación de clones, un clon sería ni más ni menos que una mala copia del individuo primero, pero nunca sería posible que un clon adulto fuera exactamente igual que el individuo original del que ha sido clonado, sencillamente porque un clon posee el mismo genoma que el donante pero un distinto epigenoma, y una epigenética diferente se asocia a comportamientos, rasgos y enfermedades distintas, y si no que se lo digan a la pobre oveja Dolly, que resultó obesa, diabética y artrítica comparada con su madre.

Dejadme que os explique, de una forma más académica, su historia y las consecuencias derivadas de la misma.

LA OVEJA DOLLY: ¿EL PRIMER ANIMAL CLONADO?

En febrero de 1997 la clonación de la oveja Dolly, un mamífero (como nosotros los humanos: es importante que no olvidemos esto), abrió un debate que hoy día, veinte años después, aún no hemos conseguido cerrar.

Retrocedamos dos décadas en el tiempo y situémonos en el momento en que Ian Wilmut, del The Roslin Institute de la Universidad de Edimburgo, notificó que había obtenido una oveja —nacida el 5 de julio del año anterior— a partir de una célula de un tejido adulto de otra oveja.

Aunque Dolly no era el primer animal clonado, su nacimiento marcó el principio de una nueva época, ya que se trataba de la primera vez que la clonación se había realizado a partir de una célula diferenciada de un animal adulto. Como el propio Wilmut declaró a posteriori, se podía decir que Dolly «había nacido» teniendo ya seis meses y siete semanas.

¿Cómo se explica esto?

Bien, sabemos que los mamíferos se forman normalmente por vía sexual en un proceso en el que el espermatozoide del macho se une al óvulo de la hembra para formar un nuevo embrión. Dolly, en cambio, fue clonada a partir de la transferencia del núcleo de una célula, obtenida de la glándula mamaria de una oveja adulta, en el óvulo de otra oveja. Después de reconstruir el embrión, este fue transferido al útero de una madre sustituta.

¿CÓMO SE HACE UN CLON? ¿CÓMO SE HIZO DOLLY?

El procedimiento para clonar a la oveja Dolly está basado en la transferencia nuclear y es conceptualmente sencillo. Consiste en sustituir el núcleo de un óvulo, provocar el desarrollo del embrión e implantarlo en un útero, de modo que después del proceso de gestación nazca un individuo que es genéticamente idéntico al individuo del que se obtuvo el núcleo. En el caso de Dolly el procedimiento seguido fue el siguiente:

1. En primer lugar se extrajeron células de glándula mamaria de un ejemplar de oveja de raza Finn Dorset de pelo completamente blanco. Estas células, como cualquier otra del mismo individuo, contienen todos los genes del organismo, pero al estar especializadas en glándula mamaria solo están activos aquellos que son necesarios para la función de la mama.

2. Una vez extraídas, las células fueron trasladadas a un medio de cultivo donde se les permitió crecer y dividirse, de forma que se obtuvo una población en la que todas ellas eran copias de las células originales.

3. A continuación una de estas células se trasladó a otro medio de cultivo, en el que la célula entró en una fase llamada «durmiente» porque en ella cesa la división celular. Esta fase es necesaria porque la generación de embriones viables requiere un tiempo para que el genoma del núcleo se reprograme y pase de la función celular que originalmente tenía (en este caso concreto como parte de una glándula mamaria) a su nueva función como núcleo de embrión, y esta reprogramación resulta más efectiva si se parte de células en fase durmiente que si ya están en fase de división.

4. El siguiente paso consistió en extraer un óvulo sin fertilizar de otra oveja, en este caso de la raza Scottish Blackface, que se distingue de la Finn Dorset en que la cabeza es de color negro, como bien indica su nombre —black face, en inglés «cara negra»—. A ese óvulo se le extrajo el núcleo, es decir, quedó el óvulo desprovisto de su genoma (los cromosomas del núcleo), pero con la maquinaria metabólica necesaria para producir un embrión intacto. 5. Fue después de esta extracción cuando se produjo la transferencia nuclear al insertar el núcleo de la célula donadora en el óvulo enucleado (para entendernos: el núcleo de la raza Finn Dorset en el óvulo de la raza Scottish Blackface). Esto se hizo situando a la célula donadora junto al óvulo enucleado y someiendo al conjunto a un débil impulso eléctrico. La descarga provocó que se fundieran las dos células en una sola de la misma forma —por poner un ejemplo cargado de poesía, como dos burbujas de jabón se funden en una sola—, si bien la transferencia nuclear se puede conseguir también por otros procedimientos, como por ejemplo empleando una finísima aguja para inyectar el núcleo en el óvulo.

figura 1. Los procesos de «creación» de Dolly, el primer gran mamífero clonado de la historia.

En el caso que nos ocupa, el de la «creación» de Dolly, a la primera descarga eléctrica, que provocó la fusión en una única célula del óvulo y de la célula mamaria, siguió una segunda descarga cuya finalidad era simular la fertilización natural y desencadenar los mecanismos que inician la reprogramación del núcleo, que a partir de ahí entró en una fase de división celular y formación del embrión.

En cuanto a este proceso de reprogramación celular, se trata de un mecanismo complejo y prácticamente desconocido en sus fundamentos moleculares, aunque sí se sabe que la composición macromolecular del citoplasma del óvulo es crítica en el proceso de reprogramación.

Cuando Ian Wilmut publicó su artículo en la revista Nature sobre los pasos seguidos en la clonación de Dolly, la mayoría de la comunidad científica no otorgó credibilidad a sus afirmaciones, pero para entonces Dolly ya era toda una realidad (recordemos que Wilmut publicó su artículo en febrero de 1997, ocho meses después del nacimiento de la oveja, en julio de 1996), una realidad que, de hecho, de golpe y porrazo acabó con uno de los dogmas más sólidos de la biología.

Y, como tal, cuando el mundo supo del nacimiento de la oveja más famosa de la historia, semejante bomba informativa fue recibida con predicciones fatalistas, no solo de la prensa sino de todos los ámbitos sociales. Algunas de estas predicciones, no podemos dejar de decirlo, estaban revestidas de muy pocos datos científicos y sí de bastante fantasía, como la noticia de un periódico estadounidense que aseguraba que Dolly era carnívora y se comía a sus compañeras. ¡El advenimiento de la oveja caníbal!

Otras predicciones apuntaban a que por alguna difusa razón que los redactores de esos medios sensacionalistas no lograban dejar clara, la ya por entonces famosísima Dolly sería estéril, y es que el hecho de que el animal hubiera sido clonado a partir de una célula diferenciada y proviniera de la fusión de un óvulo y un espermatozoide sugería que la huella genómica constituiría una causa de problemas, a decir de algunos periodistas especializados en información científica.

Contra todo pronóstico, y para decepción de aquellos que esperaban que un ejército de ovejas clónicas caníbales se dispusiera a acabar con la raza humana como si de la invasión de los ultracuerpos se tratara, lo cierto es que no solo la existencia, sino también el desarrollo de Dolly, parecían burlar a los agoreros, al menos en las cuestiones de importancia. Es cierto que los telómeros de la oveja —unas estructuras situadas en los extremos de los cromosomas y que se acortan a medida que avanza la edad de un individuo— correspondían a los de un organismo más viejo, pero Dolly no presentaba signos de envejecimiento prematuro. La huella genómica tampoco parecía haber ocasionado problemas patentes y, por lo demás, estaba claro que el animal no era estéril. De hecho, Dolly fue madre y su descendencia era, y sigue siendo hoy, normal.

Así pues, y como conclusión, se puede decir que si bien es verdad que esta oveja representa un éxito mayúsculo entre cientos de tentativas, al menos en este caso no se han confirmado los temores más serios.

PERO UN MOMENTO... ¿TODO UN ÉXITO?

Sin embargo, para valorar y calibrar en su justa medida la repercusión y la trascendencia de la clonación de Dolly, antes es preciso hacer un poco de historia. Los primeros resultados acerca de la clonación no se remontan a Dolly, en contra de lo que muchos puedan pensar. En realidad, mucho antes del nacimiento de la oveja ya se experimentaba e investigaba el tema en los laboratorios, y se puede decir que los primeros resultados se obtuvieron durante los años ochenta del siglo XX, época en que los científicos desarrollaron un método de transferencia nuclear que les permitía reemplazar el ADN contenido en el núcleo de un cigoto por el núcleo de otra célula. El resultado de esta transferencia era la obtención de un animal que era la réplica del animal donador del núcleo, aunque para que la estrategia tuviera éxito el dador debía ser un embrión en los primeros estadios de desarrollo. Pese a estos avances, los intentos de clonar con núcleos de animales adultos inevitablemente fracasaron, por lo que muchos biólogos concluyeron que el éxito de la clonación a partir de células adultas era imposible, ya que el ADN dentro del núcleo de células adultas sufre cambios epigenéticos que se creían irreversibles, puesto que estas células están destinadas al trabajo especializado del tejido al que pertenecen, como por ejemplo producir o secretar leche.

Sin embargo, en 1997 el éxito del nacimiento de Dolly demostró que el ADN de una célula adulta es capaz de reprogramarse o, al menos, de ser reprogramado por factores del óvulo.

Evidentemente, el impacto y la repercusión mediáticos de la clonación de Dolly tienen mucho que ver con las conclusiones y extrapolaciones de los tertulianos, los comentaristas de medio mundo y cualquier ciudadano en general. A saber, si es posible clonar ovejas... se podría hacer lo mismo con humanos, una posibilidad que, a la postre, siempre ha parecido (y mucha culpa de esto la tiene la ciencia ficción) una amenaza para el destino de la humanidad. Pese a todo, más allá de los temores infundados, de las teorías conspiranoicas y de las elucubraciones, lo cierto es que los experimentos en torno a la clonación de animales han continuado intensamente en los últimos años, y la realidad es que si el experimento de Dolly ha sido tan publicitado es porque ha salido bien, porque ha resultado un éxito frente a cientos de intentos frustrados. Y es que, pese a los avances obtenidos desde 1997, el éxito de la clonación reproductiva depende de muchos factores, la gran mayoría muy difíciles de controlar, razón por la cual el porcentaje de intentos fallidos en la generación de clones viables es muy alto.

Además, debemos añadir que a las dificultades propias de la transferencia nuclear hay que añadir los problemas asociados a la implantación del embrión en el útero. De hecho, Dolly es el único resultado satisfactorio de 277 intentos, lo que arroja un porcentaje de éxito (0,36 %) muy por debajo de lo observado en el proceso natural.

Recientemente, en el Congreso Keystone de Epigenética de febrero de 2002, Ian Wilmut, el «padre» de Dolly, enumeraba una lista que recogía las dificultades, problemas y limitaciones relativas a la clonación de mamíferos. De hecho, la clonación de animales ha sido ensayada en ovejas, vacas, ratones, cabras y simios, y en todos los casos se ha constatado que su eficiencia es todavía muy baja.

Por otra parte, incluso en los casos exitosos se presentan problemas asociados que se manifiestan en los ejemplares clonados en forma de alteraciones como dificultades respiratorias, defectos cardiovasculares, un sistema inmunodeficiente y una longevidad reducida, en comparación con los ejemplares «normales» de sus razas. Hay que aclarar que estas anomalías también afectan a los animales concebidos de forma normal, aunque en ellos, evidentemente, la tasa de incidencia es mucho menor.

Básicamente, toda esta lista de problemas está relacionada con cuestiones técnicas aún no resueltas y, de hecho —y aquí volvemos, del algún modo, al punto de origen, al inicio de este capítulo—, se sabe que la mayor parte de los temas técnicos que es preciso resolver son debidos a defectos epigenéticos.

Escalofriante, ¿verdad?

Y AHORA, ALGUNOS DATOS PARA QUE LOS CONSPIRANOICOS PUEDAN DORMIR TRANQUILOS:

Las consecuencias de «saltarse» la fecundación

Se ha comprobado que muchos de los animales clonados nacen con problemas, incluso con anomalías graves. Esto se debe a que en los individuos normales, no clonados, en los espermatozoides se produce un alargamiento de los telómeros (los extremos del ADN que se van acortando con el envejecimiento), algo que ocurre ya durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. En cambio, en los organismos clonados la longitud de los telómeros de la célula adulta original se mantiene, no se alarga, lo que tendrá un impacto en el desarrollo de anomalías, como envejecimiento y cáncer. De ello se puede deducir que, al menos hasta que la ciencia consiga seguir avanzando, saltarse la fecundación sí tiene repercusiones en los ejemplares creados o nacidos, por así decirlo, al margen de la misma.

¿Por qué no es posible reproducir, además del genoma, la epigenética en un laboratorio?

El genoma de un organismo es prácticamente el mismo en todas sus células (salvo contadas excepciones, como los gametos o los linfocitos B y T). Sin embargo, cada una de las células del organismo va a disponer potencialmente de una información epigenética distinta en función del tipo celular del que se trate, de su función, su etapa de desarrollo, su estado de proliferación o quiescencia, etc. Por todo ello, en la actualidad no es factible todavía reproducir todas las modificaciones epigenéticas de una célula en un momento determinado.

¿Cuáles son los factores responsables de que la clonación reproductiva de animales no siempre tenga éxito?

El proceso de reproducción provoca un gran estrés en las células con las que se trabaja. Además, para la reproducción se utilizan técnicas complejas de manipulación que afectan tanto a las células como a sus núcleos, por lo que las tasas de éxito son, como ya hemos visto, bastante reducidas.

Recordemos una vez más que en el caso de la oveja Dolly se consiguió la clonación con éxito después de utilizar 277 óvulos. Así pues, y por ahora, clonar mamíferos en serie, como si de un episodio de La guerra de las galaxias se tratara, es prácticamente imposible.

Tranquilos, habitantes de la galaxia, hoy en día las guerras de clones solo son posibles gracias a la magia del cine.

Por si aún hay quien desconfía, estos son algunos datos relacionados con la clonación humana

La prensa ha informado de que recientemente se ha conseguido clonar células madre embrionarias de seres humanos. ¿Estamos cerca de la clonación de personas? No, porque como repetiremos una vez más, el problema de estas técnicas es que durante la clonación se utilizan células ya diferenciadas de organismos adultos, en las que los telómeros están envejecidos (es decir: acortados), lo que constituye una gran barrera técnica para la clonación de seres humanos.

Por supuesto, no debemos olvidar tampoco los límites éticos y legales, en unos ámbitos en los que también existen, como es lógico, grandes controversias y desacuerdos respecto a la clonación.

Para los insistentes que siguen sin fiarse: si pese a todos los impedimentos que acabamos de citar —entre los que destacan las prohibiciones legales para practicar clonaciones— se quisieran clonar seres humanos sin fecundación, la respuesta es que sí se podría, al igual que se pudo clonar a la oveja Dolly. Sin embargo, y este dato es esencial, aun lográndolo los humanos clonados padecerían graves problemas de senescencia celular prematura durante el desarrollo embrionario.

Tras haber dejado meridianamente claras las opciones reales en torno a la clonación de humanos, pasemos ahora a la teoría científica y apliquemos lo que sabemos sobre clonación al área de nuestro interés en este libro, la epigenética, para desentrañar hasta qué punto esta rama de la ciencia es imprescindible en nuestro desarrollo, de modo que se demuestre que, en realidad, es la más importante barrera «natural» frente a la clonación y la artificialidad que conlleva.

¿Cómo se consiguen células embrionarias? ¿Cómo se utilizan y manipulan?

Existen dos métodos principales para conseguir células embrionarias.

Por un lado, la técnica de clonación propiamente dicha, que consiste en extraer el núcleo de un óvulo fecundado e introducirle el núcleo de una célula somática adulta. Como resultado se obtendría un embrión clónico de la persona donante del núcleo somático y, a lo largo del desarrollo embrionario, se podrían aislar sus células embrionarias. Esto conlleva controversias éticas inevitables, puesto que el embrión se destruiría y se utilizaría como una fuente de células madre, a pesar de que podría convertirse potencialmente en un ser humano si se le permitiera continuar su desarrollo.

La otra estrategia consiste en tomar una célula adulta e inducir su «reprogramación» a célula embrionaria (por ejemplo, convertir una célula de piel o de la sangre en una célula embrionaria pluripotencial). Aquí salvaríamos los problemas éticos, porque no se consigue en ningún momento ningún embrión, sino que se obtiene un grupo de células con capacidad pluripotente para generar cualquier tipo de tejido. El problema de esta estrategia es que las células reprogramadas generan teratomas, unos tumores de origen embrionario formados por células germinales pluripotentes, con un tipo de crecimiento anormal.

¿Actúa la epigenética sobre las células embrionarias de igual manera que sobre un ser humano? ¿Pueden modificar su potencial en función de los factores externos que ejerzan alguna acción sobre ellas?

A priori es así: está demostrado que el ambiente afectará a la epigenética de esas células. De hecho, ya se ha comprobado que células cultivadas en el laboratorio ven afectados sus patrones de metilación del ADN (una de las marcas epigenéticas clásicas).

¿Es posible, por tanto, crear nuevas células madre que podrán convertirse en órganos, o sigue siendo un tema de ciencia ficción?

En el organismo adulto hay multitud de células y tejidos incapaces de regenerarse, y solo algunas células madre capaces de diferenciarse en tejidos concretos, como por ejemplo las células satélite de músculo que regeneran el músculo dañado (pero únicamente en individuos jóvenes o no muy viejos) o las células madre hematopoyéticas que dan lugar a las células sanguíneas.

Por tanto, encontrar una fuente de células madre sería crucial para solventar un montón de problemas médicos relacionados con esta incapacidad para la regeneración y abriría un abanico de posibilidades enorme en la medicina regenerativa. Imaginemos por un momento lo que supondría, para los pacientes afectados por un infarto, poder contar con células madre capaces de dar lugar a un músculo cardíaco, con células pancreáticas destinadas a los enfermos de diabetes o, incluso, con células nerviosas destinadas a reparar daños en la médula espinal.

Hoy en día —no nos cansaremos de repetirlo— existen limitaciones y conflictos éticos, legales y metodológicos respecto a la obtención de células madre con estos fines, pero a largo plazo podría ser la mejor solución para muchos de los graves problemas médicos que acabamos de enumerar y de bastantes otros más, pues a partir de esas células madre, aplicándoles un ambiente determinado (que afectará a su epigenética), se podrían diferenciar hacia el tipo celular que nos interesase en cada caso.

Aun así, en este tema es importante no olvidar que una cosa es obtener células y otra muy diferente tejidos u órganos, que son estructuras de mayor complejidad; pese a todo, en la actualidad son muchos los grupos de investigación que trabajan en la generación de órganos funcionales ex vivo (fuera de un organismo).

¿Se podrá en un futuro manipular células madre dentro de una persona usando únicamente «medicamentos diana»?

Tal vez sí, pues el avance de las técnicas de medicina dirigida es muy prometedor en este aspecto. Un buen ejemplo son los actuales estudios con fármacos unidos a partículas magnéticas que, mediante la aplicación de campos magnéticos, se dirigen a las zonas del organismo afectadas.

Esta técnica es solo un ejemplo que nos muestra cómo se ha avanzado en este sentido. Quién sabe si en un futuro próximo se podrán generar células madre y dirigirlas a los lugares del organismo donde se necesita una regeneración, para allí inducir su diferenciación.