Читать книгу Influenza Studie Vorhersage von Antigenübergängen Grippetrenddaten zur Erkennung von saisonaler und pandemischer Influenza und zur Optimierung der Influenzaüberwachung - Nicola Schmid - Страница 5

Unsere Simulationen reproduzierten grob die globale epidemiologische und evolutionäre Dynamik der H3N2-Influenza über einen Zeitraum von 25 Jahren.

Ohne saisonalen Zwang stieg und fiel die Prävalenz und erreichte im Durchschnitt alle 3,2 Jahre ihren Höhepunkt (sd = 1,6). Diese Dynamik spiegelte den Umsatz und die Konkurrenz von Antigenclustern wider.

Der Median des letzten gemeinsamen Vorfahren (TMRCA) in unseren Simulationen betrug 5,9 Jahre (IQR 4,62–7,9) und lag damit über den empirischen Schätzungen von 3,89 Jahren.

Die mittlere Lebensdauer etablierter Cluster betrug 1128 Tage (sd = 480), was ungefähr 3,5 Jahren entspricht. Die jährliche Influenza-Inzidenz in unserem Modell (4,0%, 95% CI 0,37–9,7%) war jedoch niedriger als die empirischen jährlichen Inzidenzschätzungen von 9–15%.

Da das Modell nur die Übertragung von H3N2 und nicht aller zirkulierenden Influenza-Typen simulierte, war unsere jährliche Inzidenz mit empirischen Schätzungen vergleichbar.

Wir gingen davon aus, dass Cluster nachweisbar werden, sobald sie eine relative Frequenzschwelle von 1% überschreiten, und vollständig etabliert sind, wenn sie mindestens 45 Wochen lang eine relative Häufigkeit über 20% beibehalten.

In unseren Simulationen überwanden 2% der ungefähr 200 neuartigen Antigencluster pro Jahr den frühen stochastischen Verlust, um nachweisbare Werte zu erreichen. Mit zunehmender relativer Häufigkeit eines neu entstehenden Clusters stieg auch die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Cluster letztendlich etabliert.

Es gab eine umgekehrte Beziehung zwischen der Anzahl der Cluster, die einen Schwellenwert erreichten, und der Wahrscheinlichkeit eines zukünftigen Erfolgs.

Beispielsweise erreichten weit weniger Cluster eine relative Häufigkeit von 10% als 1%. Wenn es einem Cluster gelungen ist, relative Frequenzschwellen von 1%, 6% und 10% zu erreichen, stieg seine Wahrscheinlichkeit, sich zu etablieren, von 13% auf 50% auf 67%.

Unser logistisches Regressionsmodell klassifizierte Cluster entweder als Positive, die sich wahrscheinlich etablieren, oder als Negative, von denen erwartet wird, dass sie nur vorübergehend zirkulieren.

Als wir die Überwachungsschwelle erhöhten, verringerte sich der Anteil erfolgreicher Cluster, die als Negative falsch klassifiziert wurden.

In einer repräsentativen 25-Jahres-Simulation außerhalb der Stichprobe stiegen 17 von 132 nachweisbaren Clustern schließlich zur Dominanz auf.

Von diesen wurden 65% und 88% korrekt vorhergesagt, als sie die Überwachungsschwelle von 1% bzw. 10% erreichten. Die Anzahl der tatsächlich negativen Ereignisse verringerte sich erheblich von 109 bei der Überwachungsschwelle von 1% auf nur 11 bei der Überwachungsschwelle von 10%, während die anderen Arten von Ereignissen relativ konstant blieben.

Über alle Überwachungsschwellen hinweg waren die ersten vier Prädiktoren, die durch Vorwärtsmodellauswahl ausgewählt wurden, Prädiktoren, die das Ausmaß der antigenen und genetischen Neuheit im fokalen Cluster und in der Hintergrundviruspopulation erfassten, nämlich die relative Wachstumsrate des fokalen Clusters ( R c / 〈R〉) , die Hintergrundvarianz (var ( R )) und der Mittelwert (〈R〉) der Viruswachstumsraten sowie die relative schädliche Mutationslast des Fokusclusters ( k c / 〈k 〉).

Epidemiologische Mengen auf Bevölkerungsebene wurden nur für Modelle mit niedrigen Überwachungsschwellen (2–4%) ausgewählt. In diesen Modellen korrelierte die Gesamtprävalenz leicht negativ mit dem zukünftigen Viruserfolg. Die mittlere Anzahl der ausgewählten Prädiktoren betrug 6,5 mit einem Bereich von 5 bis 7.

Wir haben die Dynamik der beiden wichtigsten Prädiktoren untersucht. Als die neu auftretenden Cluster relativ häufig von 1% auf 10% anstiegen, sank ihre relative Wachstumsrate auf eins. Das heißt, sie näherten sich der durchschnittlichen Fitness der Bevölkerung.

Die relative Wachstumsrate war für Cluster, die sich irgendwann etablieren werden, signifikant höher als für solche, die ausbrennen, wobei die Trennung zwischen den beiden Gruppen mit zunehmender Häufigkeit der Cluster zunimmt.

Dieser Prädiktor ist eine zusammengesetzte Größe, die sowohl auf der Grundlage der Mutationslast als auch der effektiven Suszeptibilität geschätzt wird.

Wir haben diese beiden Größen zu zwei Zeitpunkten verglichen, als die Cluster Frequenzen von 1% und 10% erreichten.

Mutationslast nahm zu und die effektive Anfälligkeit nahm in aufsteigenden Clustern ab, wobei extremere Veränderungen in Clustern auftraten, die sich letztendlich nicht etablieren konnten.

Wir haben auch die Änderungen dieser beiden Größen für die gesamte Population gemessen und festgestellt, dass die Hintergrundmutationslast relativ konstant blieb und die effektive Hintergrundanfälligkeit leicht anstieg.

Die effektive Anfälligkeit im Hintergrund erreichte ihren Höhepunkt, als ein neuer Cluster einen Großteil der zirkulierenden Typen ausmachte - zu diesem Zeitpunkt war die Immunität gegen frühere Infektionen nicht stark vor dem neu dominanten Cluster geschützt.

Der Rückgang der Cluster-Fitness ist wahrscheinlich auf die Anhäufung schädlicher Mutationen und die Erschöpfung der anfälligen Bevölkerung zurückzuführen.

Während dies sowohl innerhalb etablierter als auch transienter Cluster auftrat, nahmen die Mutationslasten in etablierten und transienten um durchschnittlich 1,4 bzw. 2,04 Mutationen zu.

Die Hintergrundvarianz der Viruswachstumsraten, var ( R ), war der zweitinformativste Prädiktor. Je geringer die Varianz, desto wahrscheinlicher war es, dass sich ein Cluster etablierte.

Es war jedoch ein schwächerer Prädiktor als der von R c / 〈R〉; Der geschätzte Logit-Koeffizient von R c / 〈R〉 betrug ungefähr das Vierfache von var ( R ).

Die var ( R.) neigten dazu, zuzunehmen, wenn sich ein Cluster von 1% auf 10% relative Häufigkeit ausdehnte (Wilcox, p <2,2e-16).

Dies kann auf unterschiedliche Fitness des neu expandierenden Clusters und des zurückgehenden dominanten Clusters zurückzuführen sein, die wahrscheinlich eine beträchtliche schädliche Belastung angehäuft und einen Großteil ihrer anfälligen Wirtspopulation verbrannt haben.

Ein höherer var ( R ) verringerte die Wahrscheinlichkeit, dass ein Cluster erfolgreich ist, insbesondere wenn ein Cluster nur eine bescheidene Wachstumsrate aufwies.

Cluster mit hohem R c / 〈R〉 waren erfolgreich, selbst wenn sie in Umgebungen mit sehr unterschiedlichen Varianten auftraten.

Eine hohe Varianz kann ein hohes Maß an interviraler Konkurrenz widerspiegeln. Wenn wir sowohl transiente als auch etablierte Cluster mit ähnlichem R c betrachten/ < R > (im Bereich von 1,025 bis 1,03) stießen erfolgreiche Cluster auf signifikant weniger gemeinsam zirkulierende Cluster, und die Häufigkeit des residenten dominanten Clusters war signifikant höher ( 3C ).

Dies kann die Unterdrückung des Wettbewerbs durch den dominanten Cluster widerspiegeln und ein Vakuum schaffen, das ein mäßig passender Cluster füllen kann.

Bei der Vorhersage der Influenzadynamik kann es zu Kompromissen zwischen der Vorhersagesicherheit, dem Ausmaß der Vorwarnung und dem Überwachungsaufwand kommen, der zur Erkennung und Charakterisierung neu auftretender Viren erforderlich ist.

Es gab einen deutlichen Kompromiss zwischen Vorlaufzeit und Zuverlässigkeit, wobei niedrige Überwachungsschwellenwerte frühere, aber weniger genaue Hinweise auf zukünftige Bedrohungen lieferten. I

n allen Simulationen betrug der mittlere Zeitunterschied zwischen einem Cluster, der die Überwachungsschwellen von 1% und 10% erreichte, ungefähr 7 Monate.

Klassifikatormodelle hatten eine erhebliche Unterscheidungs- und Vorhersagekraft, selbst wenn ein Antigencluster bei niedrigen Frequenzen vorhanden war.

Die Fläche unter der Kurve (AUC) nahm tendenziell ab, wenn die Häufigkeit der Kandidatencluster zunahm. Umgekehrt nahmen der positive Vorhersagewert (PPV) und die Empfindlichkeit bei höheren Überwachungsschwellen zu.

Die Zunahme der Empfindlichkeit und des PPV pro Monat nahm bei höheren Überwachungsschwellen ab.

Zwischen den Überwachungsschwellen von 1% und 5% stieg die Sensitivität im Durchschnitt um 4% und der positive Vorhersagewert pro Monat um 4,5%, was in der Vorlaufzeit verloren ging.

Zwischen den Überwachungsschwellen von 6% und 10% sanken die Sensitivitätsgewinne jedoch auf 1,2% und der PPV auf 3,6% pro Monat, was in der Vorlaufzeit verloren ging.

Dieser abnehmende Kompromiss zwischen dem Gewinn an Sicherheit und dem Verlust der Vorlaufzeit spiegelte kürzere Intervalle zwischen den Überwachungsschwellen wider, als der Cluster schnell expandierte und die Vorhersagefähigkeiten des Modells die höhere Kapazität erreichten.