Читать книгу Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать - Ренад Аляутдин - Страница 5

1. Пассивная (простая) диффузия (трансцеллюлярный транспорт). При этом виде всасывания ЛС движется по градиенту из области высокой концентрации лекарства (просвет кишечника, место инъекции) в область с низкой концентрацией (плазма крови). Для того чтобы абсорбироваться, ЛС должно пройти липидные мембраны клетки, растворившись в них. Это возможно только для небольших липофильных, но не гидрофильных веществ (рис. 1). Пассивная диффузия не требует затрат энергии. Этот механизм абсорбции характерен для кишечника, сосудов головного мозга.

Вопрос

Какие факторы в совокупности определяют проникновение через липидные мембраны?

Рис. 1. Механизмы всасывания лекарственных средств. (Пояснения в тексте.)

Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит от липофильности, молекулярной массы (обратно пропорциональной квадратному корню молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды, толщины и площади мембраны, через которую проникает ЛС. Все эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:

dQ / dt = (С1–С2) × площадь мембраны ×

коэффициент диффузии / толщина мембраны,

где dQ/dt – скорость диффузии, (С1–С2) – градиент концентрации. Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества.

2. Облегченная диффузия – это диффузия, которая поддерживается (облегчается) мембранными транспортными каналами. Эти каналы представляют собой гликопротеины, которые позволяют молекулам преодолевать мембрану (см. рис. 1).

Они почти всегда специфичны либо для определенной молекулы, либо для определенного типа молекулы (в случае ионного канала), и поэтому они тесно связаны с определенными физиологическими функциями. Например, канал GLUT4 обеспечивает вход в клетку путем облегченной диффузии гидрофильной молекулы глюкозы (из-за высокой гидрофильности глюкоза самостоятельно не может проникнуть через липидную клеточную мембрану).

Транспорт при облегченной диффузии является пассивным, насыщаемым и определяется числом переносчиков.

3. Фильтрация (парацеллюлярный транспорт). Парацеллюлярный транспорт – это перемещение ЛС через межклеточные пространства между эндотелиальными или эпителиальными клетками. Поскольку перемещение молекул ЛС происходит за счет градиента концентрации, расход энергии отсутствует. Этот вид всасывания не требует специфического переносчика. Парацеллюлярная диффузия играет незначительную роль в абсорбции ЛС из кишечника, но имеет принципиально важное значение для движения в сосудах. Исключение составляют сосуды головного мозга, где между эндотелиальными клетками имеются плотные контакты, формирующие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

4. Активный транспорт – это процесс переноса веществ через клеточную мембрану с помощью специфического переносчика, сопровождающийся расходом энергии АТФ (рис. 1). В отличие от других видов транспорта, активный транспорт возможен против градиента концентрации. Этот вид транспорта, как и облегченная диффузия, насыщаем, так как число переносчиков ограничено.

Таблица 2. Сравнительная характеристика путей абсорбции ЛС

Вопрос

Активный транспорт выглядит очень эффективным путем доставки веществ в клетку. Часто ли он используется для доставки ЛС?

Увы, нет. Специфический переносчик в организме «заточен» на транспорт определенных молекул, поэтому ЛС должно быть структурно очень близко этим веществам или быть ими. В практической медицине можно привести в качестве примера противопаркинсоническое ЛС «Леводопа», являющееся аминокислотой. Всасывание леводопы из кишечника осуществляется транспортером аминокислот, предназначенным для их всасывания в процессе пищеварения.

Механизмы всасывания ЛС зависят от пути введения. Выделяют энтеральные и парентеральные пути введения.

Энтеральные пути введения. К энтеральным путям относят введение под язык, буккальное, внутрь (перорально), через зонд в желудок или двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Наиболее часто используют введение ЛС внутрь (в лекарственных формах: таблетки, капсулы, растворимые гранулы, настои, микстуры и т. д.). Чтобы абсорбироваться из ЖКТ, лекарство, принимаемое внутрь, должно выдерживать воздействие низкого pH в желудке и ферментов. Пептидные препараты (например, инсулин) особенно подвержены ферментативному разрушению и практически не принимаются перорально.

Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и богатую васкуляризацию, что способствует всасыванию; однако контакт обычно слишком короткий, а площадь слизистой мала для существенного всасывания ЛС. Для использования этого пути введения ЛС помещают между десной и щекой (буккальное введение) или под язык (сублингвальное введение), в этом случае контакт сохраняется дольше, усиливая абсорбцию. Важное преимущество сублигвального и буккального введений – это возможность избежать первичного всасывания в систему воротной вены и последующего метаболизма в печени. Однако небольшая поверхность всасывания ограничивает применение этого способа введения.

Всасывание ЛС в некоторой степени возможно в желудке, но основным местом всасывания является кишечник. Это обусловлено тем, что площадь всасывания в кишечнике, благодаря ворсинкам слизистой, очень большая, во много раз превосходит площадь слизистой ротовой полости и желудка. Важной особенностью клеток эпителия кишечника (энтероцитов) является наличие плотных контактов, которые фактически перекрывают проход веществ между энтероцитами, предотвращая парацеллюлярный транспорт, поэтому основной механизм всасывания в кишечнике – пассивная диффузия.

Обычно в желудке происходит интенсивный контакт между лекарством, принимаемым перорально, и жидкостями ЖКТ. Хотя желудок имеет относительно большую эпителиальную поверхность, его толстый слизистый слой и короткое время транзита ограничивают всасывание лекарств. Эти свойства желудка могут влиять на рецептуру лекарств и их поведение. Поскольку большая часть абсорбции происходит в тонкой кишке, опорожнение желудка часто является стадией, ограничивающей скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания лекарств), что объясняет, почему прием некоторых лекарств натощак ускоряет всасывание. Лекарства, влияющие на опорожнение желудка (например, атропин), также влияют на скорость всасывания других лекарств. Пища может усиливать степень всасывания плохо растворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разлагающихся в желудке (например, бензилпенициллина), или иметь незначительный эффект, или не иметь никакого эффекта.

Поскольку твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) должны раствориться до того, как произойдет всасывание, скорость растворения определяет доступность лекарства для всасывания. Растворение, если оно происходит медленнее, чем всасывание, становится стадией, ограничивающей скорость. Изменение состава лекарственных форм, физико-химических свойств активного вещества (соль, кристаллическая или аморфная форма) могут изменить скорость растворения и, таким образом, общую абсорбцию.

Лекарства, вводимые ректально (per rectum), действуют быстрее, чем при пероральном введении, и имеют более высокую биодоступность (которую определяют как часть введенной дозы ЛС, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах). Причиной является отсутствие влияния кислоты желудка и ферментов кишечника, а также попадание части ЛС в кровь, минуя систему воротной вены. Ректальное всасывание приводит к тому, что большее количество препарата достигает системного кровообращения с меньшими изменениями в пути. Помимо того, что ректальное введение более эффективно, оно также уменьшает побочные эффекты некоторых лекарств, такие как раздражение слизистой желудка, тошнота и рвота. Этот путь введения удобен для введения ЛС в педиатрии, а также при невозможности принимать ЛС внутрь. Ректальное введение противопоказано после операции на прямой кишке или кишечнике, при ректальном кровотечении или пролапсе прямой кишки.

Таблица 3. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения

Парентеральные пути введения. Основными путями парентерального введения являются внутривенный, внутримышечный, подкожный. Реже используются интраартериальный, внутрикостный, эпидуральный, интратекальный и т. д. Лекарства, вводимые внутривенно, попадают в системный кровоток напрямую. Биодоступность ЛС при этом пути введения составляет 100 % (рис. 2).

Подкожное введение – это тип инъекции в подкожный слой или подкожную клетчатку. Подкожная клетчатка – это слой кожи, лежащий ниже дермы и эпидермиса. Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов.

Внутримышечная инъекция – это тип введения, при котором ЛС вводят в крупную мышцу. Мышцы богаты кровеносными сосудами. Следовательно, всасывание препарата происходит быстрее, чем при подкожном введении.

Внутривенное введение – это инъекция ЛС непосредственно в кровяное русло. Этот тип введения должен выполняться специалистами с соблюдением условий стерильности. Это наиболее эффективный и быстрый путь введения, биодоступность при этом пути введения составляет 100 %.

Парацеллюлярный транспорт является основным путем доставки ЛС при парентеральном введении, т. е. ЛС из места введения в сосуды, а затем из крови в ткани попадают через пространства (поры) между эндотелиальными клетками сосудов. Однако в сосудистой сети есть органы и ткани, в которых эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, не образуя пор. Более того, эндотелиальные клетки соединены между собой дополнительными «замками» – так называемыми плотными контактами. В этих местах сосудистая сеть образует барьеры для ЛС: гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, гематоплацентарный барьер. Через барьеры путем простой диффузии могут проникать только липофильные соединения.

Парентеральное введение ЛС технически сложнее энтерального. Для этого пути введения требуются условия асептики и антисептики, а также специальные навыки и/или обученный персонал.

Таблица 4. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

Распределение характеризует движение ЛС из сосудистого русла, распространение по органам и тканям, в том числе и в орган-мишень. Подчинено распределение тем же принципам, которые определяют всасывание лекарств (например, степень ионизации, липофильность, размер молекулы, рН окружающей среды и т. д.). В плазме крови многие ЛС неспецифически связываются с альбумином и другими белками. При этом связанные с белком ЛС не могут покинуть сосудистое русло, так как большие молекулы белков не способны преодолеть эндотелиальный барьер путем пассивной диффузии или фильтрации. Таким образом, создается своего рода депо. Очевидно, что пока лекарство неспецифически связано с белком, оно не может оказывать фармакологические действие, а также метаболизироваться. Если пациенту прописаны два и более ЛС, они могут конкурировать за места связывания на белках в плазме, вытесняя друг друга. Это может изменять фармакокинетику ЛС по сравнению с монотерапией.

Содержание ЛС в органах определяется в первую очередь степенью кровоснабжения. Лекарства будут быстрее распределяться по областям тела с обильным кровоснабжением (например, сердце, почки) по сравнению с областями, которые получают мало крови (например, кожа, жировая ткань). С другой стороны, как только липофильные лекарство достигает жировой ткани, оно может оставаться в ней в течение достаточно долгого времени, пока его концентрация в плазме не снизится и лекарство не сможет двигаться «по градиенту концентрации» обратно в кровоток.

Для анализа распределения ЛС в органах и тканях используется понятие «кажущийся объем распределения» – это показатель, который направлен на то, чтобы предсказать, насколько равномерно лекарство распределяется по организму. Кажущийся объем распределения, V_d, рассчитывают путем деления введенной дозы (мг) на концентрацию в плазме (мг/л).

V_d (л) = доза (мг) / C (мг/л)

Показатель V_d равен условному объему (компартменту), в котором ЛС должно распределиться, чтобы достичь существующей концентрации С в плазме крови. Лекарства с относительно небольшим V_d (например, 5 л) в основном остаются в плазме крови. Лекарства с V_d = 15 л распределяются по сосудистым и внеклеточным жидким компартментам. Такой показатель V_d характерен для небольших гидрофильных молекул, которые покидают сосудистое русло благодаря парацеллюлярному транспорту, но не могут попасть внутрь клеток через липидные мембраны их оболочек. Препараты с V_d>40 л обладают высокой липофильностью и распределяются по всем тканям организма (сосудистым, внеклеточным и внутриклеточным жидкостным компартментам).

На кажущийся объем распределения оказывает влияние связывание с белками плазмы и депонирование. Так, липофильные вещества (например, неингаляционное средство для наркоза тиопентал) перераспределяются из плазмы в жировую ткань и, накапливаясь там, значительно увеличивают значение V_d.

Биодоступность (f) – это показатель, описывающий поступление ЛС в системный кровоток при используемом пути введения по сравнению с внутривенным введением. Это часть введенного лекарственного вещества, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы, выраженная в процентах. Препараты, вводимые внутривенно, имеют биодоступность 100 %.

Используя временной показатель, можно рассчитать площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации от времени. Отношение (AUC перорально /AUC в\в) x 100 позволяет определить биодоступность (f).

Рис. 2. Биодоступность (f) – это часть введенного лекарственного вещества, выраженная в процентах, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы. (Пояснения в тексте.)

Метаболизм ЛС происходит подобно другим ксенобиотикам, попавшим в организм. ЛС метаболизируются во многих тканях, но преимущественно в печени, и этот процесс подразумевает превращение молекулы лекарства в легко выводимые метаболиты. Основная цель метаболизма лекарств – облегчение выведения чужеродных химических соединений за счет повышения их растворимости в воде (гидрофильности). Очевидно, что ферменты, метаболизирующие лекарства, развились как универсальная защита от чужеродных химических веществ, поступающих из окружающей среды.

Гидрофильные вещества легче выводятся с мочой, так как не подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. При этом химические модификации в процессе метаболизма значительно чаще снижают, чем увеличивают фармакологическую активность ЛС. Метаболически активируемые, но исходно неактивные ЛС называются пролекарствами (например, активный метаболит антиагреганта клопидогрел образуется под воздействием фермента CYP2С19, входящего в систему микросомальных ферментов печени).

Некоторые ЛС в значительной степени или полностью инактивируются при первом прохождении через печень, в связи с чем их необходимо вводить сублингвально или парентерально. Так, биодоступность нитроглицерина при приеме внутрь составляет менее 1 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Однако при сублингвальном приеме, при котором нитроглицерин всасывается, минуя воротную вену и печень, этот показатель возрастает до 38 %.

Основными эффекторами метаболизма лекарств являются ферменты цитохрома Р450 (CYP450) в печени.

Выделяют две основные фазы метаболизма. Большинство реакций фазы I осуществляют всего несколько монооксигеназ широкого спектра действия подсемейства CYP (цитохром Р450) 1–3, так называемых микросомальных ферментов печени. Наиболее часто в метаболизме ЛС участвует фермент CYP3A4. Фаза I метаболизма состоит из реакций восстановления, окисления или гидролиза. Реакции фазы I обычно превращают исходное лекарство в более полярный метаболит посредством образования групп – ОН, – NH2 или – SH.

Недостаточно полярные для элиминации препараты могут быть впоследствии (или первично) модифицированы ферментами фазы II, характеризующейся синтетическими реакциями. Наиболее частыми реакциями фазы II являются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Кроме того, ЛС могут быть конъюгированы с глутатионом или глицином или модифицированы путем переноса метильных, ацетильных или сульфагрупп от соединений-доноров.

Выделяют два основных типа кинетики метаболизма лекарств. Кинетика нулевого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации остается постоянной и не зависит от концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии (C_плазма снижается линейно с течением времени).

Нулевой порядок – это метаболизм с ограниченной емкостью [этанол, фенитоин, аспирин (в высоких концентрациях)].

Кинетика первого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации прямо пропорциональна концентрации препарата в плазме (C_плазма экспоненциально снижается с течением времени).

Первый порядок – это метаболизм, зависящий дозы (большинство ЛС; рис. 3).

Рис. 3. Типы кинетики метаболизма лекарственных средств. (Пояснения в тексте.) (^* – период полувыведения, см. стр. 31)

Активность микросомальных ферментов печени может изменяться. Важной причиной снижения индивидуальной активности микросомальных ферментных систем являются инактивирующие мутации (полиморфизмы) генов, кодирующих микросомальные ферменты печени. Так, существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией (обладатели таких полиморфизмов являются так называемыми слабыми метаболизаторами). У таких пациентов со сниженной активностью CYP2C19 при приеме пролекарства клопидогрела меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его сниженной эффективностью. В результате возникает риск тромбоза коронарных сосудов на фоне формально правильно назначенных ЛС. Активность ферментов может снижаться на фоне препаратов, ингибирующих их активность (например, макролиды и коназолы), а также у пациентов с заболеваниями печени или недостаточным печеночным кровотоком. Метаболизм ЛС ускоряется у пациентов, получавших индукторы ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты (фенобарбитал, зверобой продырявленный). Индукция и ингибирование метаболизма лекарств являются примерами фармакокинетических взаимодействий лекарств.

Скорость и интенсивность метаболизма ЛС варьирует не только среди пациентов, но даже у одного конкретного человека с течением времени (с этим связаны ограничения в дозах ЛП у детей и пациентов старше 60 лет).

Выведение, осуществляемое преимущественно почками, подразумевает удаление ЛС и его метаболитов из организма.

Почки являются основным (но не единственным) органом, выделяющим лекарство. Три компонента почечной экскреции: клубочковая фильтрация, секреция и реабсорбция – определяют скорость этого процесса. Лекарственные вещества, экскретируемые почками, попадают в мочу посредством клубочковой фильтрации. Кроме того, некоторые лекарственные средства выделяются в проксимальные канальцы переносчиками органических катионов и анионов. Липофильные препараты дополнительно секретируются в проксимальные канальцы посредством пассивной диффузии, так как они легко проникают через мембраны клеток нефрона.

Пассивная диффузия является основным механизмом реабсорбции лекарств из нефрона. В наименьшей степени реабсорбция характерна для гидрофильных, т. е. полярных или ионизированных препаратов, из-за их неспособности проникать через мембраны клеток нефрона. Уменьшение реабсорбции за счет увеличения гидрофильности является основной задачей печеночного метаболизма лекарств. Кроме того, физиологические или индуцированные изменения значения pH мочи изменяют реабсорбцию лекарственных средств, способных к ионизации. Например, случайная передозировка ацетилсалициловой кислоты (аспирина) лечится инфузией бикарбоната. Возникающее в результате ощелачивание мочи благоприятствует образованию ионизированной формы аспирина, которая не способна к реабсорбции путем пассивной диффузии, поэтому увеличивается скорость выведения ЛС.

У большинства людей почечная экскреция ЛС с возрастом снижается главным образом из-за физиологического снижения клубочковой фильтрации, а также в результате различных заболеваний почек. Во избежание токсичности, зависящей от накопления, у таких пациентов необходимо соответственно уменьшить дозу препаратов, выводимых с мочой и характеризующихся низким терапевтическим индексом. Усиление выведения ЛС, в свою очередь, наблюдается при уменьшении связывания с белками плазмы, поскольку только несвязанная фракция лекарственного средства подвергается фильтрации и секреции. Типичная ситуация – совместное введение двух препаратов, конкурирующих за одни и те же сайты связывания с белками плазмы (см. раздел «Распределение препаратов» выше). При нормальной функции почек избыток несвязанного ЛС быстро выводится из организма без накопления и токсичности.

Выделение ЛС и метаболитов с желчью (и, соответственно, с калом), выдыхаемым воздухом, слюной и грудным молоком играет значительно меньшую роль по сравнению с почечной эксрецией. Исключение составляет выведение летучих средств для наркоза с выдыхаемым воздухом. Особое внимание уделяется экскреции с грудным молоком, так как оно может накапливать алкалоиды и липофильные соединения и оказывать токсическое воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Клиренс ЛС (CL) является показателем скорости элиминации препарата. Это показатель объема плазмы, который очищается от препарата за единицу времени. Общий клиренс большинства лекарств представляет собой сумму клиренса, выводимого почками, и метаболизма в печени и других органах.

CL = V_d x K_e, где

V_d = объем распределения,

K_e = константа элиминации (K_e =0,693\t_1/2),

CL = скорость выведения/концентрация в плазме.

Период полувыведения (t½) – это время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла половины своего исходного значения.

В клинической практике важным параметром является равновесная концентрация (steady state), т. е. динамическое равновесие между поступлением и выведением ЛС. При этом концентрация лекарства остается постоянной, потому что скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.

При кинетике ЛС первого порядка

t½ = (0,693 х V_d) / CL,

где V_d – кажущийся объем распределения,

CL – клиренс ЛС.

Предположим, что мы вводим дозу ЛС каждый период полувыведения. Тогда

• После дозы 1 в конце интервала дозирования осталось 0,5 дозы. Это означает, что мы находимся в устойчивом состоянии на 50 %.

• После дозы 2 в организме находится 1,5 дозы, затем половина выводится, остается 0,75 дозы (75 % равновесного состояния).

• После дозы 3 в организме находится 1,75 дозы, затем половина выводится, остается 0,875 дозы (88 % равновесного состояния).

• После дозы 4 в организме находится 1,875 дозы, затем половина выводится, остается 0,9375 дозы (94 % равновесного состояния).

• После дозы 5 в организме находится 1,9375 дозы, затем половина выводится, остается 0,96875 (97 % устойчивого состояния).

Считается, что при 97 % система находится в приблизительно устойчивом состоянии, где скорость поступления равна скорости выведения одной дозы за интервал дозирования.