Читать книгу Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать - Ренад Аляутдин - Страница 8

Фармакодинамика – это изучение механизмов действия, посредством которого лекарства производят свои фармакологические эффекты.

Важнейшим разделом фармакодинамики является рецепторная теория, которая прошла долгий и сложный путь развития. Пауль Эрлих выдвинул постулат в отношении концепции рецепторов: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, пока не свяжутся), – и первым сравнил взаимодействие вещества и рецептора с ключом и замком. Уверенность в универсальности своей формулы остановила П. Эрлиха в шаге от открытия гематоэнцефалического барьера. Он ввел краситель метиленовый синий внутривенно мышам и обнаружил, что все органы, кроме мозга, окрасились в синий цвет. Он сделал вывод, что в мозге нет рецепторов к метиленовому синему. Лишь позже его ученик Э. Голдман ввел краситель в мозг мыши и увидел, что тот окрасился в синий цвет, а остальные органы – нет.

Основными субстратами для лекарственных средств в организме являются рецепторы, ферменты, транспортные системы и каналы.

Рецепторы, взаимодействующие с лекарственными средствами, представляют собой специализированные макромолекулы-мишени (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), которые связываются с эндогенными медиаторами, гормонами, аутокоидами. Лекарственные средства, имеющие сродство (аффинитет) с этими рецепторами, действуют либо подобно эндогенным биологически активным веществам, либо блокируют их действие.

Рецептор выполняет двойственную роль: он должен распознать связывающуюся с ним молекулу и преобразовать полученный сигнал в ответ. В соответствии с этими задачами рецептор имеет распознающий домен и эффекторный домен. Образование комплекса ЛС – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов ЛС – рецептор.

Молекулы (например, ЛС, гормоны, медиаторы), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Способность лиганда связываться с данным рецептором зависит от его сродства (аффинности) к рецептору, а способность активировать рецепторы и приводить к клеточному ответу зависит от внутренней активности лиганда. Сродство и активность лекарства определяются его химической структурой и не зависят друг от друга. Таким образом, степень, в которой лиганд способен вызывать возбуждение рецептора, ведущее к клеточному ответу, называется внутренней активностью.

Вопрос

Почему рецептор и лиганд связываются друг с другом?

Рецептор является белковой молекулой, состоящей из различных аминокислот, имеющих неоднородное электрическое поле. Это приводит к образованию структуры, имеющей уникальное расположение электрических зарядов. Соответственно, лиганд будет иметь противоположные заряды, позволяющие связаться с участком рецептора. В случае обратимой связи рецептор-лиганд взаимодействие обеспечивается ионными, водородными, гидрофобными, Ван-дер-Ваальсовыми силами. При необратимом связывании между рецептором и лигандом возникает ковалентная связь.

Лиганды в зависимости от результата связывания с рецептором делятся на агонисты и антагонисты.

Агонисты активируют рецепторы, вызывая желаемый ответ. Агонист, который вызывает максимальный ответ, называется полным агонистом, его внутренняя активность принимается за 1. Однако не все агонисты способны вызывать максимальный ответ. Если активность лигандов, например ЛС, меньше 1, такие ЛС называют частичными агонистами. Многие гормоны, медиаторы (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) и ЛС (например, пилокарпин, ксилометазолин, бензодиазепины, окситоцин) действуют как агонисты.

Антагонисты – это группа ЛС, которые предотвращают активацию рецепторов. Предотвращение активации рецепторов может вызывать много фармакологических эффектов. Так, антагонисты усиливают клеточную функцию, если они блокируют действие какой-либо тормозной системы организма, которое обычно снижает клеточную функцию (так, блуждающий нерв угнетает активность синоатриального узла сердца и уменьшает частоту сердечных сокращений; атропин блокирует рецепторы, через которые осуществляется угнетение, и за счет этого увеличивает частоту сердечных сокращений). В то же время антагонисты снижают клеточную функцию, если они блокируют действие вещества, которое обычно повышает клеточную функцию (М-холиноблокатор атропин снижает стимулирующее действие ацетилхолина на секрецию слюнных желез, что приводит к снижению секреции и ощущению «сухости во рту»).

Выделяют несколько типов антагонистов.

Конкурентный антагонизм

Если агонист и антагонист конкурируют за связывание с одним и тем же рецептором, то антагонист называют конкурентным (блокатор). При этом взаимодействие агониста и антагониста дозозависимо: увеличение дозы агониста позволяет преодолеть блокаду, вызванную антагонистом, и получить прежний эффект при условии большей концентрации.

Рис. 4. Образование комплекса лекарство – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов лекарство – рецептор. Обычный способ представления взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и биологической реакцией – это кривая «доза (концентрация) – эффект». Пример конкурентного антагонизма. Агонист А вызывает определенный эффект. Если он вводится на фоне антагониста (В), то прежний 100 % эффект достигается в большей концентрации

Неконкурентный антагонизм

При этом виде антагонизма ЛС-антагонист связывается с участком рецептора, отличным от сайта связывания агониста, но изменяет структуру сайта связывания агониста и таким образом снижает сродство агониста. Практически при введении неконкурентного антагониста уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист. В результате эффективность агониста снижается, и увеличение концентрации агониста ее уже не восстановит.

Вопрос

Непонятно, куда исчезают рецепторы при неконкурентном антагонизме? Здесь написано, что их становится меньше.

Все рецепторы остаются на месте, но неконкурентный антагонист связывается с рецептором Х, а изменяет сродство рецептора Y к агонисту, который перестает с ним, рецептором Y, связываться. Поэтому даже если увеличить концентрацию агониста, эффект не возрастет, так как связаться с рецептором Y нет возможности.

Рис. 5. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается с иным рецептором, чем рецептор агониста. При этом уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист

Функциональный (физиологический) антагонизм

При этом типе антагонизма две различные молекулы действуют на разные рецепторы и производят физиологически противоположные эффекты.

Согласно современным представлениям, рецептор существует в двух состояниях: Ra (активное) и Ri (неактивное), – которые находятся в равновесии, то есть рецепторы спонтанно (конститутивно) могут изменять свое состояние. В обычных условиях рецепторы предпочитают неактивное состояние Ri, поэтому равновесие без стимуляции сдвинуто в сторону неактивного состояния, и в отсутствие агониста сигнал не генерируется или генерируется очень слабый, т. е. рецептор не проявляет конститутивной активации.

Полный агонист связывается преимущественно с конформацией Ra и сдвигает равновесие в сторону преобладания Ra, что приводит к генерации ответа.

Частичный агонист, кроме сродства с Ra, обладает некоторым (меньшим) сродством с Ri и связывается с обеими формами рецептора, при этом равновесие смещается в сторону Ra, но в меньшей степени, чем в случае с полным агонистом. Очевидно, что ответ на частичный агонист не достигнет максимального значения даже при насыщающих концентрациях (часть рецепторов будет занята, но не активирована), в результате возникает субмаксимальный ответ.

Конкурентный антагонист связывается с Ra и Ri с одинаковым сродством, соответственно, при этом равновесие не нарушается и реакция не генерируется, но антагонист препятствует связыванию агониста Ra с рецептором, т. е. реакция на агонист снижается.

Инверсированный (обратный) агонист имеет высокое сродство с состоянием Ri, он стабилизирует рецептор в неактивной конформации, поэтому он будет уменьшать количество даже спонтанно активируемых рецепторов. Инверсированные агонисты применяют в основном как блокаторы рецепторов.

Рис. 6. А) Полный агонист вызывает зависящий от концентрации ЛС эффект. Увеличение концентрации агониста будет усиливать биологический ответ до тех пор, пока не будут заняты все доступные рецепторы. Б) Частичный агонист, несмотря на взаимодействие со всем пулом рецепторов, не может вызвать ответ, равный действию полного агониста. В) На фоне частичного агониста необходима более высокая концентрация полного агониста для получения максимального ответа. Таким образом, частичный агонист является антагонистом полного агониста

Вопрос

Получается, что частичный агонист при одновременном введении с полным агонистом уменьшает эффект последнего?

Да, это так. Частичный агонист может быть антагонистом полного агониста. Это видно на рис. 6. Наркотические анальгетики (опиоиды) при передозировке вызывают угнетение дыхания, что требует срочного введения антагонистов. До создания полных антагонистов опиоидов при отравлении ими с успехом применяли частичный агонист опиоидных рецепторов налорфин.

Для сравнительной оценки агонистов используют параметры «активность» и «эффективность». Активность – это мера дозы, необходимая для получения ответа. Эффективность – это максимальный ответ, который может вызвать ЛС. Например, ЛС А снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 5 мг, а ЛС B снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 10 мг. Препараты А и B обладают одинаковой эффективностью, но препарат А активнее.

Доза ЛС, вызывающая 50 % максимального ответа, обозначается как ED₅₀.

Вопрос

Зачем иметь несколько препаратов с разной активностью?

Почему не оставить самый активный?

Активность не единственный фактор, влияющий на выбор ЛП. Например, если препарат А имеет меньшую активность, чем препарат Б, но остается в организме дольше, это обеспечивает меньшую частоту приема и лучшую приверженность пациента к лечению.

Рис. 7. ЛС А и В обладают одинаковой эффективностью, но А активнее. ЛС С уступает А и В по активности и эффективности

Типы мишеней для ЛС

Каждая функционирующая молекула в организме является потенциальным местом действия ЛС. Мишени, посредством которых действуют ЛС, включают:

• рецепторы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторная эпоха действия ЛС началась с выдвижения гипотезы рецепторов Паулем Эрлихом. Его знаменитую доктрину: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, если они не связаны), возможно, сегодня следует перефразировать: corpora no agunt quia ixata (вещества действуют, потому что они связываются). В настоящее время можно назвать лишь несколько ЛС, которые действуют, не связываясь с рецепторными структурами в организме (например, мочегонное средство маннитол, активированный уголь при отравлениях).

Рецепторы

Классы рецепторов

Рецепторы можно разделить на четыре основных класса.

• Ионные каналы (например, кальциевые каналы и их блокаторы).