Читать книгу Клиническая эндокринология. Краткий курс - Всеволод Владимирович Скворцов - Страница 7

1. ПТГ взаимодействует с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы представлены простым белком и относятся к поверхностным, т. е. располагающимся на мембранах.

2. Предполагается, что при взаимодействии ПТГ с рецептором клетки-мишени увеличивается проницаемость клеточной мембраны для кальция (кальциевые каналы) и кальций переходит из внеклеточной жидкости в клетку. Внутри клетки увеличивается количество свободного и биологически активного кальция.

3. В цитоплазме клетки находится специфический белок – кальмодулин. Его еще называют кальцийзависимым регуляторным белком, рецепторным белком. Каждая молекула кальмодулина имеет 4 рецептора (участка связывания с кальцием) [2].

До того момента, пока кальмодулин не связался с кальцием, он находится в неактивном состоянии. После связывания с кальцием кальмодулин переходит в активную форму, при этом пространственно изменяясь в форму α-спирали.

Кальмодулин может входить в состав некоторых ферментов в качестве структурной субъединицы. Комплекс Са-кальмодулин может связываться с ферментом и активизировать фермент.

Таким образом, образовавшийся активный комплекс Са-кальмодулин участвует в регуляции активности различных ферментов, соединяясь с ними и действуя как кофактор.

В настоящее время известно около 15 ферментов, которые прямо или косвенно (по-видимому, через кальмодулин) регулируются кальцием.

В клетке-мишени комплекс Са-кальмодулин активизирует фермент фосфодиэстеразу, который катализирует процесс быстрого разрушения цАМФ и, следовательно, прекращает биологическое действие ПТГ.

В клетке есть еще один кальцийзависимый фермент – Са-АТФ-аза, или «кальциевый насос», который после окончания биохимических процессов перекачивает кальций из клетки во внеклеточную жидкость. Кальмодулин при этом возвращается в неактивное состояние.

Таким образом, сам по себе ионизированный кальций не смог бы осуществить такие физиологические эффекты без присутствия кальмодулина.

Следовательно, кальций может опосредовать биологическое действие только через регуляторные белки (кальмодулин или кальмодулинподобные) [2, 3, 5, 8].

ПТГ относится к тем гормонам, которые взаимодействуют с поверхностными рецепторами на клетках-мишенях. Внутрь клетки ПТГ проникнуть не может. Следовательно, для осуществления действия ему нужны посредники, или «передатчики сигнала» с рецептора внутрь клетки. В качестве таких «передатчиков» или вторичных мессенджеров выступают цАМФ, и, по всей видимости, ионы кальция.

Считаем необходимым и уместным здесь же коснуться вопроса о гипопаратиреозе.

Псевдогипопаратиреоз клинически характеризуется картиной гипопаратиреоза. Биохимически – гипокальциемией и гиперфосфатемией.

Функция ОЩЖ при псевдогипопаратиреозе не нарушена. Биологически активный ПТГ секретируется в большом количестве, однако, органы-мишени резистентны к гормону из-за какого-то дефекта на пострецепторном уровне. Это может быть частичная недостаточность G-белка/регуляторного/ в одной из 3-х его субъединиц, вследствие чего нарушается сопряжение между связыванием гормона с рецептором и активацией аденилатциклазы. Возможно, образование цАМФ в клетке идет нормально, но сам цАМФ в дальнейшем не обеспечивает метаболические реакции [2].

Механизм действия пептидных гормонов (на примере паратгормона, кальцитонина). Биологические эффекты действия паратгормона на органы-мишени (целевые органы)

К органам-мишеням относят:

• кости;

• почки;

• кишечник.

Для характеристики воздействия ПТГ на кости необходимо привести краткие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорбции и новообразования (ремоделирования).

Костная ткань состоит из:

• клеток (остеобласты, остеокласты, остеоциты);

• внеклеточной ткани (костного межуточного вещества). Это двухфазный материал: 35 % составляет органический матрикс и 65 % – неорганическое минеральное вещество.

Компактный слой кости состоит из пластинчатой костной ткани, которая располагается циркулярно вокруг кровеносных сосудов.

Концентрические пластины образованы параллельно ориентированными тонкими коллагеновыми волокнами.

Внутри кости располагается губчатый слой, который также состоит из пластинок, или трабекул (волокнистая или сетчатая костная ткань с относительно рыхло и беспорядочно расположенными волокнами), но они не образуют остеонов. В этой «сети» находятся кроветворная и жировая ткань, кровеносные сосуды.

На губчатую ткань приходится только 20 % общей костной массы, но 70 % общей поверхности костей. Благодаря большой поверхности губчатого слоя минеральный обмен в нем более активен, чем в компактном слое, поэтому нарушения минерального обмена обнаруживаются, прежде всего, в губчатом слое кости [2, 6, 8, 9].

Клетки костной ткани

Остеокласт (ОК) – клетка, способная разрушать кость и обызвествленный хрящ. ОК – это гигантская многоядерная клетка, которая относится, по всей видимости, к макрофагальной системе. Клетки подвижные, как правило, окружают тот участок кости, которому предстоит рассосаться. Живут от 2 дней до 3 нед.

ОК выделяют высокоактивную кислую фосфатазу, которая принимает участие в разрушении костного гидроксиапатита.

ОК обычно плотно прилегает к кости. Там, где ОК соприкасается с костью, образуется лакуна.

ОК выделяют в этом месте СО₂, из которого образуется Н₂СО₃. Угольная кислота подкисляет среду. Из ОК выделяется кислая фосфатаза, проколлагеназа (лизосомальные ферменты, которые растворяют коллагеновые волокна и основное межуточное вещество).

Из разрыхленного распадающегося органического матрикса выходят соли кальция, в основном фосфат кальция, поэтому РО_4– (фосфат) считают парным ионом кальция.

Остатки органического матрикса кости и кристаллы неорганического матрикса фагоцитируются ОК и растворяются.

Один ОК разрушает столько кости, сколько создают 100 остеобластов (ОБ) за это же время. При этом в крови увеличивается количество кальция и РО_4–, которые затем экскретируются почками. Также в крови увеличивается количество продуктов распада органического матрикса кости, в частности, гидроксипролина, который затем экскретируется с мочой. Таким образом, концентрация гидроксипролина в моче служит маркером коллагенолиза в кости.

ОБ – клетка, созидающая костную ткань. ОБ имеют тонкие отростки, которыми они соединяются с соседними клетками и проникают в остеоид (гладкую новообразованную некальцифицированную костную ткань).

Один из основных продуктов жизнедеятельности ОБ – фермент щелочная фосфатаза. По уровню щелочной фосфотазы можно косвенно судить об активности ОБ.

Процесс резорбции костной ткани служит фактором активации ОБ. Активные ОБ заполняют лакуну (полость) новым органическим матриксом, или остеоидом.

ОБ синтезируют и выделяют в межклеточную среду белок коллаген, из которого образуются коллагеновые волокна, а из них, в свою очередь, костные пластинки [6, 8, 9].

Кроме того, ОБ продуцируют основное межклеточное вещество – протеогликаны (белок + мукополисахариды/или гликозаминогликаны).

Протеогликаны – это «студень», который заполняет пространство между клетками и коллагеновыми волокнами. Коллагеновые волокна + протеогликаны + неколлагеновые белки – это органический матрикс кости. На 95 % он состоит из белка коллагена.

Спустя 25–30 дней начинается процесс минерализации органического матрикса.

Под действием фермента фосфорилазы, который находится в ОБ и остеоцитах (ОЦ) молодой костной ткани, из гликогена и ионов фосфата образуется глюкозомонофосфат.

Под действием щелочной фосфатазы ОБ глюкозомонофосфат (глицерофосфат) распадается на сахара и фосфорную кислоту. Фосфорная кислота вступает в реакцию с CaCi₂ и откладывается в остеоиде (первичной новообразованной костной пластинке) в виде фосфата кальция. Вместе с карбонатом кальция он откладывается в основном межуточном веществе и между коллагеновыми волокнами в виде мельчайших кристаллов фосфатно-карбонатной соли кальция – костного апатита или гидроксиапатита, неорганического компонента кости.

Таким образом, происходит минерализация (т. е. импрегнация) органического матрикса кости фосфатами и карбонатами кальция.

В процессе минерализации каждый 10-й ОБ оказывается замурованным в костном веществе, но уже в качестве ОЦ, который отростками связан с ОБ, оставшимися на поверхности костной пластинки [6, 8, 9].

ОЦ – одноядерная плоская клетка, происходит из ОБ. ОЦ замурован в минерализованную костную ткань. Там он контактирует с соседними клетками и ОБ, расположенными на поверхности, посредством отростков обменивается с ними информацией, участвует в транспорте внутри– и внеклеточных питательных веществ и минералов.

ОЦ окружен остеоцитарной полостью, т. к. вокруг ОЦ идет остеолиз (периостеоцитарный). При этом сначала рассасывается минеральное вещество, а затем органический матрикс – идет процесс остеоцитарной остеоклазии.

У здоровых людей 3–4 % остеоцитарных лакун находятся в состоянии резорбции. При секреции ПТГ этот остеолиз возрастает до 7–14 %, в такой же степени при недостатке витамина D.

Периостеоцитарная остеоказия – разрушение кости идет вслед за ее созданием. Это костная мини-перестройка.

Альтернирующие фазы резорбции, созидания, покоя служат для сохранения тонкой регуляции гомеостаза кальция и фосфора, в то время как ОБ и ОК ответственны за грубую его регулировку.

Итак, ПТГ действует на клетки костной ткани (ОБ, ОК и ОЦ). На какие конкретно – точно неизвестно [1, 4, 6].

Дело в том, что рецепторы к ПТГ обнаружены пока только на ОБ, а наличие их на ОК подвергается сомнению. Однако после введения ПТГ в среду, где находятся ОБ и ОК, в ОК происходят резкие морфологические и функциональные изменения. В связи с этим была выдвинута гипотеза, согласно которой под влиянием ПТГ активизировавшиеся ОБ начинают вырабатывать активатор ОК – вырастает активность ОК.

Суммарный эффект ПТГ на кость сводится к следующему. При физиологических концентрациях ПТГ увеличивается активность ОК и (по всей видимости) ОЦ. Идет процесс физиологической резорбции костной ткани.

В свою очередь, процесс деструкции кости служит сигналом для повышения числа и активности ОБ, которые начинают синтезировать коллаген, протеогликаны. Увеличивается продукция щелочной фосфатазы, которая участвует в минерализации новообразованной костной ткани.

Таким образом, в физиологических концентрациях ПТГ оказывает на кость анаболический эффект, т. е. способствуя деструкции костной ткани, одновременно стимулирует процесс ее созидания. Тем самым ПТГ участвует в процессе физиологической перестройки кости, которая по-другому называется ремоделированием.

В избыточных количествах ПТГ оказывает на кость катаболический эффект. Процесс деструкции кости преобладает над ее образованием.

Это обусловливает потерю как минерального вещества кости, так и его органического каркаса, в котором оно откладывается.

В конечном итоге это приводит к развитию остеопороза в костях, выходу в кровь избытка кальция и фосфата, а также продуктов распада коллагена и протеогликанов [2].

Механизм действия паратгормона на почки

Специфические рецепторы к ПТГ были обнаружены в проксимальных и в дистальных канальцах почек. В проксимальных канальцах ПТГ тормозит реабсорбцию фосфата, в дистальных канальцах ПТГ также ингибирует обратное всасывание фосфата, т. е. оказывает фосфатурический эффект.

В проксимальных канальцах почек ПТГ тормозит реабсорбцию кальция, и кальций движется по направлению к дистальным канальцам. В дистальных канальцах ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция, следовательно, уровень кальция в крови повышается, в моче падает.

Суммарный результат действия паратгормона на клетки почечных канальцев

1. Повышение концентрации кальция в плазме крови.

2. Снижение концентрации РО_4– в плазме крови.

3. Повышение концентрации РО_4– в моче.

4. Снижение выведения кальция с мочой.

ПТГ, кроме того, увеличивает активность фермента 1-гидроксилазы, которая контролирует конверсию (превращение) малоактивного метаболита витамина D₃ в его биологически активную форму – кальцитриол. Кальцитриол повышает реабсорбцию кальция в тонком кишечнике, способствует увеличению концентрации кальция в плазме крови [2, 4, 5, 6, 8].

Механизм действия паратгормона на слизистую тонкого кишечника

ПТГ, по-видимому, не оказывает прямого эффекта на транспорт кальция через слизистую кишечника, но, как уже было сказано выше, способствует образованию в почках биологически активного витамина D₃ – кальцитриола, который усиливает всасывание кальция через слизистую кишечника в кровь.

Таким образом, ПТГ оказывает на тонкую кишку непрямое действие через витамин D₃.

Итак, основное действие ПТГ – это поминутная регуляция гомеостаза кальция, что осуществляется путем прямого воздействия этого гормона на кости, почки и непрямого воздействия через витамин D₃ на кишечник.

Основная цель действия ПТГ – не допустить развития гипокальциемии (!).

Несмотря на то, что в условиях гипокальциемии быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, самый большой качественный эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии, но эффект этот осуществляется за счет вещества кости [2, 4, 5, 8].