Читать книгу Клиническая эндокринология. Краткий курс - Всеволод Владимирович Скворцов - Страница 8

Потребность в витамине D составляет:

1. У детей до 6 месяцев – 400 МЕ/сут.

2. У детей в 3 года – 600 МЕ/сут.

3. У детей старше 3 лет – 800 МЕ/сут.

4. У взрослых (за исключением периода беременности и лактации) – 100 МЕ/сут (2,5 мкг).

Организм человека получает витамин D в форме D₃ и D₂ из 2-х основных источников:

а) в небольшом количестве с некоторыми продуктами питания в виде витамина D₃ (холекальциферола) – с яичным желтком, маслом, молоком, рыбьим жиром, и витамина D₂ (эргокальциферола) растительного происхождения. Витамин D реабсорбируется в проксимальном отделе тонкой кишки.

б) однако большая часть витамина D, который используется в синтезе кальцитриола, образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из провитамина 7-дегидрохолестерола. Эта реакция неферментативная и зависит от интенсивности ультрафиолетового облучения кожи (солнечного света) – реакция фотолиза.

Чем интенсивнее солнечное облучение кожи, тем активнее идет этот процесс. Чем «темнее» кожа, тем медленнее идет образование витамина D₃.

Однако после облучения кожи уровень витамина D₃ (холекальциферола) повышается лишь временно, т. к., вероятно, происходит его отложение в тканях. Имеется явно лимитирующий фактор, который предотвращает интоксикацию витамином D вследствие солнечного облучения.

С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, что может иметь прямое отношение к развитию отрицательного баланса кальция у стариков [2, 4, 6, 8].

Итак, главный источник витамина D в нашем организме не пища.

Витамины D₂ и D₃ как таковые не обладают биологической активностью, и, чтобы оказать физиологическое действие на органы-мишени, должны подвергнуться двум ферментативным гидроксилированиям.

Экзогенный и эндогенный витамин D в крови связывается со специфическим транспортным белком, который относится к α-2-глобулинам и называется D-связывающим белком. Он транспортирует витамин D в печень. В гепатоцитах витамин подвергается гидроксилированию по 25-му атому углерода (фермент 25-гидроксилаза).

Это первый и обязательный этап в образовании кальцитриола.

Продукт реакции 25-гидроксихолестерол /25/ОН/ D₃/ вновь поступает в плазму и соединяется с витамин-D-связывающим белком, который транспортирует его в почки.

В клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев под действием фермента 1-α-гидроксилазы, которую стимулирует ПТГ, 25-гидроксихолестерол превращается в самый активный из природных метаболитов витамина D – в кальцитриол (гидроксилирование по 1-му атому углерода). Кальцитриол – это 1,25-дигидроксихолекальциферол.

Почкам отводится основная роль в активации витамина D. Учитывая первичный продукт, из которого образуется кальцитриол, и его действие в клетке (подобно другим стероидным гормонам он, проникая внутрь клетки-мишени, соединяется с ядерными рецепторами), кальцитриол по праву называют стероидным гормоном. Витамин D – это прогормон кальцитриола [2, 8, 9].

Механизм действия кальцитриола на уровне клеток-мишеней

Как оказалось, у кальцитриола очень большое количество клеток и органов-мишеней. Основными органами-мишенями, имеющими значение в обмене кальция, служат:

• тонкая кишка;

• костная ткань;

• почки.

Рецепторы к кальцитриолу находятся не на плазматических мембранах клеток, а в ядрах. Следовательно, для осуществления своего биологического действия кальцитриолу необходимо войти внутрь клетки и соединиться с ядерными рецепторами, подобно другим стероидным гормонам.

Ядерные рецепторы к кальцитриолу связаны с хроматином ядра. Образовавшийся гормоно-рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Далее возможно идет синтез определенных специфических белков. Это могут быть ферменты или неферментативные белки.

Влияние кальцитриола на слизистую тонкого кишечника

Конкретный механизм действия кальцитриола на уровне энтероцитов до конца не установлен.

Один из возможных механизмов заключается в том, что кальцитриол стимулирует образование в энтероците специфического кальцийсвязывающего белка, который переносит кальций из просвета кишечника в кровь. Этот белок получил название кальбиндина. Механизм обеспечивает усиление всасывания кальция в тонкой кишке, в связи с чем уровень кальция в крови повышается.

При более глубоком рассмотрении процесс идет так. Для переноса кальция через кишечную стенку требуется:

• захват кальция и перенос его через щеточную каемку энтероцита;

• транспортировка кальция через клетку (внутриклеточный транспорт);

• выброс кальция через базальную латеральную мембрану во внеклеточную жидкость (увеличивается активность Са-АТФ-азы, которая выбрасывает кальций во внеклеточную жидкость).

Не исключено, что кальцитриол активизирует один или более из этих этапов, точный механизм неизвестен.

Кальцитриол увеличивает всасывание фосфата в кишечнике, следовательно, уровень фосфата в крови повышается. Система транспорта фосфата в кровь не зависит от транспорта кальция. Кальций и РО_4– в дальнейшем будут нужны для минерализации костей.

При недостаточности витамина D минерализация костей нарушается из-за слабого всасывания кальция и РО₄^— в тонкой кишке.

Почки: здесь центральную роль играет фермент 1-α-гидроксилаза, которая находится в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев [2].

Первичными стимулами для этого фермента служат сниженные показатели кальция и фосфора в сыворотке крови.

Гипокальциемия стимулирует повышение секреции ПТГ, который повышает активность почечной 1-α-гидроксилазы. Образовавшийся кальцитриол усиливает всасывание кальция в дистальных почечных канальцах (прямое действие кальцитриола), концентрация кальция в сыворотке крови повышается, плюс действие самого ПТГ на дистальные почечные канальцы, в результате увеличивается реабсорбция кальция (двойной эффект ПТГ и кальцитриола на всасывание кальция).

Таким образом, гипокальциемия косвенно стимулирует почечную гидроксилазу через ПТГ.

Гипофосфатемия (т. е. низкий уровень РО_4– в сыворотке крови) оказывает прямое стимулирующее действие на почечную гидроксилазу и образование кальцитриола, который усиливает реабсорбцию РО₄^— в дистальных почечных канальцах, что приводит к повышению концентрации РО₄^— в сыворотке крови.

По всей видимости, кальцитриол стимулирует образование специфических белков-переносчиков в эпителии дистальных почечных канальцев, которые транспортируют эти ионы из просвета канальцев в сыворотку крови [2, 6, 9].

Механизм действия кальцитриола на кости

В отношении действия кальцитриола на костную ткань много противоречивых данных. Точный механизм действия до конца не изучен.

Если суммировать данные из разных источников, то механизм действия кальция на кости можно представить следующим образом.

1. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО_4– в тонкой кишке. Эти ионы необходимы для минерализации кости. Таким образом, кальцитриол обеспечивает приток кальция и РО_4– к костям, и в этом его анаболическое действие на кость.

2. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены только у ОБ. Стимуляция их приводит к снижению синтеза коллагена.

3. У ОК рецепторы к кальцитриолу не обнаружены, но в его присутствии активность ОК и ОЦ увеличивается, что приводит к резорбции костной ткани – усиливается выход кальция и РО_4– в кровь, т. е. идет процесс деминерализации кости.

Таким образом, ПТГ и кальцитриол действуют как синергисты в отношении мобилизации кальция и РО_4– из костей, что приводит к повышению уровня кальция и РО_4– в сыворотке крови.

4. В результате резорбции костной ткани под действием кальцитриола в кровь выходят кальций и РО_4–, которые на следующем этапе перестройки кости (этап созидания костной ткани) понадобятся для ее минерализации.

5. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО_4– в дистальных почечных канальцах, тем самым сохраняя эти ионы для дальнейшего использования при минерализации костей.

6. Кальцитриол обеспечивает приток кальция к ОЦ в ту фазу, когда вокруг них идет периостеоцитарная минерализация остеоидного вещества [2, 4, 5, 6, 7].

Дефицит витамина D приводит к нарушению минерализации растущих костей (рахит) – кости не имеют нормальной жесткости (остеомаляция) – развиваются деформации скелета: выгнутые наружу голени, вывернутые внутрь колени, «четки» на ребрах, «птичья» грудь и т. д.

Избыток витамина D (в несколько раз превышающий норму), в дозах порядка 1000 МЕ, приводит к деминерализации костей, могут быть переломы костей, отложение кальция в мягких тканях, образование камней в мочевых путях.

Таким образом, важнейшая биологическая роль витамина D и его активных производных заключается в поддержании адекватного притока в организм кальция и фосфатов, что способствует сохранению необходимого количества минеральных веществ в костной ткани.

По всей видимости, во всех клетках-мишенях, в том числе и в клетках кости, кальцитриол стимулирует биосинтез кальцийсвязывающих белков, благодаря которым кальций аккумулируется клетками слизистой тонкого кишечника и клетками костной ткани. В интестинальных клетках и ОК, ОЦ он как бы подготавливает «почву» для реализации действия ПТГ, который стимулирует выход аккумулированного кальция клетки в кровь – возникает гиперкальциемия.

Механизм регуляции метаболизма и синтеза кальцитриола

Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол – объект жесткой регуляции по механизму обратной связи.

Низкое содержание кальция в пище и крови (гипокальциемия) приводит к повышению секреции ПТГ, который в свою очередь повышает активность фермента 1-α-гидроксилазы в почках. Дальнейший механизм образования кальцитриола известен (см. выше).

Установлено, что недостаток фосфатов в пище и крови (гипофосфатемия) также стимулирует повышение активности 1-α-гидроксилазы почек. Но гипофосфатемия более слабый стимул, чем гипокальциемия.

Считают, что концентрация фосфата в крови может оказывать прямое влияние на активность почечной 1-α-гидроксилазы, а следовательно, на скорость образования кальцитриола.

С другой стороны, кальцитриол служит важным ауторегулятором своего собственного продуцирования.

Повышенный уровень кальцитриола тормозит работу 1-α-гидрокси лазы почек, но активирует работу 24-гидрокси ла зы, в результате чего образуется побочный продукт (24, 25 /ОН/2 D₃), который лишен биоактивности.

Кроме того, установлено, что повышенный уровень кальцитриола повышает скорость разрушения (инактивации) печенью его предшественника – 25-гидроксихолекальциферола, тем самым, приводя к снижению образования кальцитриола в почках.

Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в паратиреоцитах островков щитовидной железы.

Показано, что кальцитриол вызывает повышение концентрации внутриклеточного кальция в паратиреоцитах и тем самым ингибирует секрецию ПТГ.

При длительной гипокальциемии кальцитриол способен тормозить пролиферацию паратиреоцитов, стремясь предотвратить гиперплазию паращитовидных желез (ПЩЖ) [2, 6, 11, 12, 13].

Недостаток кальцитриола, напротив, рассматривается как фактор стимуляции ПЩЖ (дефицит витамина D₂, D₃ приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, гипокальциемии и повышению секреторной активности паратиреоцитов). Видимо, длительный недостаток витамина D₃ играет существенную роль в развитии первичного гиперпаратиреоза (ГПТ).

Таким образом, можно сделать вывод о существовании положительной прямой и отрицательной обратной связи в системе «секреция ПТГ – образование кальцитриола».