Читать книгу Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов - Страница 4

Характерным признаком этой патогенетически разнородной группы заболеваний является гипохромия, сочетающаяся с уменьшением размера эритроцитов. В основе развития гипохромных анемий может быть: а) дефицит железа; б) нарушение синтеза порфиринов; в) нарушение синтеза цепей глобина.

Железодефицитные анемии

Дефицит железа в организме возникает в результате: а) кровопотерь; б) повышенного его потребления, например у беременных женщин; в) нарушения всасывания; г) нарушения транспорта в крови.

Патогенез. Поскольку железо является одним из самых распространенных элементов земной коры, оно играет важную роль в организме человека. Большая часть его (3 из 5 г) приходится на гемоглобин эритроцитов. Меньшая, приблизительно 0,6 г, входит в состав миоглобина и дыхательных ферментов, а около 1,5 г находится в депо в виде ферритина и гемосидерина. Суточные потери железа составляют всего 2 мг и обусловлены выделением с желчью, мочой и потом, а также в составе слущивающегося эпителия. Восстановление утраченного железа происходит за счет всасывания пищевого железа в двенадцатиперстной кишке и меньше – в тощей кишке. Обычно за сутки может всосаться не более 3,5 мг железа, хотя в условиях дефицита доля абсорбируемого железа увеличивается в 2 – 3 раза. Контроль за поступлением в портальный кровоток железа осуществляется энтероцитами, которые могут связать избыток железа с ферритином и возвратить его в просвет кишки. Из кишечной стенки железо в виде Fe³⁺ поступает в плазму в комплексе с трансферрином, каждая молекула которого может связать два атома железа. Благодаря наличию на эритроидных элементах костного мозга специальных рецепторов к трансферрину, последний передает принесенное им железо по прямому назначению, а после освобождения готов к его транспорту вновь (см. цв. вкл., рис. 5.1). У здоровых лиц железом насыщена только треть трансферрина. Эта пропорция в течение суток может широко варьировать главным образом из-за меняющихся способностей самих макрофагов отдавать железо трансферрину.

После разрушения эритроцитов железо не теряется из организма, а накапливается в окисленном состоянии (Fe³⁺) в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы в составе ферритина и/или гемосидерина. Ферритин представляет собой водорастворимое соединение с молекулярным весом 465 000. Оно состоит из наружной белковой оболочки – апоферрина и железа, на долю которого приходится до 20 % массы ферритина. Что касается гемосидерина, доля железа в котором доходит до 37 %, то он представляет собой частично переваренные в лизосомах агрегаты ферритина. Железо восстанавливается до Fе²⁺ при участии аскорбиновой кислоты и в таком виде мобилизуется для нужд организма. Однако для переноса трансферрином оно вновь окисляется церулоплазмином до Fе³⁺. Учитывая то, что суточная потребность в железе, составляющая 5 мг, содержится в 10 мл крови, при кровопотерях, так же как при повышенных запросах, запас железа в организме быстро истощается.

Клиническая картина. У одних больных железодефицитными анемиями (ЖДА) синдром сидеропении выражен незначительно, а у других обнаруживает себя еще до снижения гемоглобина. Из-за уменьшения миоглобина в мышцах больных может беспокоить выраженная мышечная слабость (до дисфагии и недержания мочи). Характерны сухость и трещины кожи на руках и ногах, глоссит и ангулярный стоматит (заеды в углах рта), уплощенные, тонкие, исчерченные, легко ломающиеся ногти (койлонихии), тонкие, легко выпадающие волосы, ахлоргидрия. Последней сопутствует снижение аппетита, чувство тяжести в эпигастральной области, извращение вкуса и обоняния. В частности, больные с железодефицитными анемиями любят есть мел, глину, известь. Им нравится запах бензина, керосина, гуталина и т. д.

На фоне выраженного падения гемоглобина до 70 г/л и более, помимо признаков сидеропении (или без них), могут появиться выраженное головокружение, головные боли, а также сердцебиение и одышка как компенсаторные реакции сосудистой и дыхательной систем на гипоксию.

При объективном обследовании у этих больных может быть обнаружена бледность кожных покровов и слизистых, одышка инспираторного характера, тахикардия, систолический шум на верхушке и на сосудах сердца.

Лабораторная и инструментальная диагностика. При наличии у больного анемией клинических признаков сидеропении диагноз ЖДА не труден. В отсутствие таковых следует ориентироваться не только на низкий цветовой показатель, но и на снижение в сыворотке крови железа и ферритина, а также повышение ненасыщенного сидерофилина. Содержание ретикулоцитов в крови нормальное или умеренно сниженное. Оно может увеличиться только после острой кровопотери. Лейкоцитарная формула практически не изменена. Содержание тромбоцитов имеет тенденцию к повышению. Пунктат костного мозга богат клеточными элементами с гиперплазией эритроидного ростка. Количество сидеробластов в костном мозге снижено (< 15 %).

Уточнение причины железодефицитной анемии направлено на поиск кровотечений, прежде всего генитальных и из желудочно-кишечного тракта. Это может быть гиперполименоррея, а также язвенная болезнь, болезнь Крона, рак, дивертикулы желудка, диафрагмальная грыжа, геморрой, портальная гипертензия и т. д. Для исключения кровотечений из желудочно-кишечного тракта необходима постановка реакции Грегерсена, а в случае ее нечувствительности даже проба с меченными Cr⁵¹ эритроцитами. Показана консультация гинеколога, фиброгастроскопия, колоноскопия, стандартное и нестандартное, например, с двойным контрастированием, рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, а при необходимости даже выполнение диагностической лапаротомии. В случае неуспеха выявления источника кровотечения у больных с немотивированной железодефицитной анемией следует иметь в виду, что у части больных такие кровотечения могут происходить в замкнутые пространства, откуда железо извлекается организмом плохо. Речь идет о так называемых гломусных опухолях желудка и кишечника, миомах матки, а также первичном легочном сидерозе. Кроме того, несомненные трудности для возвращения в кроветворение захваченного макрофагами железа встречаются у больных с хроническими воспалительными заболеваниями.

Диагноз ЖДА формулируется с указанием этиологии заболевания.

Пример формулировки диагноза:

Железодефицитная анемия, повторные геморроидальные кровотечения.

Дифференциальный диагноз железодефицитной анемии следует проводить с другими видами анемий, и прежде всего с гипохромными. Как и при постановке диагноза, решающим моментом для разграничения этих заболеваний может быть наличие в клинике симптомов сидеропении. При отсутствии таковых обращают внимание на низкий уровень железа и ферритина сыворотки, высокий свободный сидерофилин, уменьшение в костном мозге содержания сидеробластов (< 15 %). В трудных случаях для подтверждения в организме скрытого дефицита железа может быть проведен десфераловый тест, основанный на уменьшенном выведении с мочой больными ЖДА связываемых десфералом солей железа.

Лечение больных ЖДА может проводиться в амбулаторных условиях. Терапией выбора являются препараты для перорального применения. В настоящее время их предложено довольно много. Наиболее эффективные: ферроплекс, конферон, феррокаль, орферон, ферроградумет, фенюльс, гемофер пролонгатум, сорбифер дурулес, тардиферон, апо-ферроглюконат, железа фумарат, мальтофер, феррум лек, венофер и др. Они принимаются сразу после приема пищи из расчета 5 мг/кг массы тела в день. Для большинства препаратов непролонгированного действия максимальная доза препарата 6 таблеток в сутки. В то же время для таких пролонгированных препаратов, как ферроградумет и фенюльс, достаточно и одной таблетки в сутки. В качестве усиливающего всасывание железа средства может быть использована аскорбиновая кислота в дозе 200 мг на 1 г железа.

На фоне приема препаратов железа самочувствие больного быстро улучшается, несмотря на то что уровень гемоглобина поднимается довольно медленно.

Этот парадоксальный эффект связан с общим укрепляющим действием железа на организм, в том числе в плане повышения миоглобина, цитохромов и т. д. Лечение больного с доказанной железодефицитной анемией должно проводиться непрерывно в течение 3 – 4 мес. и быть направлено не только на нормализацию гемоглобина, но и устранение всех симптомов сидеропении и создание депо железа. При отсутствии эффекта от пероральных препаратов показаны парентеральные (феррум лек 100 мг внутримышечно, мальтофер, венофер и т. д.). Однако из-за возможной индивидуальной непереносимости вводить их следует осторожно, а начинать лечение с половинной дозы.

Профилактический прием препаратов железа необходим донорам, беременным, кормящим, а также обильно менструирующим женщинам. В последнем случае желателен ежемесячный (2 – 4 дня) прием препаратов железа внутрь.

Анемия с нарушением синтеза порфиринов (сидеробластная)

Второй вид гипохромной анемии – так называемая сидеробластная, или сидероахрестическая анемия. Она связана с нарушением синтеза порфиринов и характеризуется наличием в крови гипохромных микроцитарных эритроцитов, а в костном мозге – кольцевидных сидеробластов. Встречается это заболевание довольно редко. В части наблюдений оно имеет отчетливую наследственную природу, в части носит приобретенный характер.

Этиология. Наследование врожденной формы сидеробластной анемии связано с X-хромосомой и поэтому чаще наблюдается у мужчин. Выделяют также специальный «пиридоксинчувствительный» вариант врожденной сидеробластной анемии, при котором может быть достигнута частичная гематологическая ремиссия на фоне высоких доз витамина В₆ (2 – 4 мг/кг/сут).

Приобретенная сидеробластная анемия обычно возникает без отчетливой связи с внешними факторами или заболеваниями. У части больных сидеробластную анемию могут провоцировать: свинцовая интоксикация, длительный прием алкоголя, лечение изониазидом и левомицетином. Кроме того, идиопатическая приобретенная сидеробластная анемия может быть предстадией лейкоза, о чем пойдет речь в разделе «Миелодиспластические синдромы».

Патогенез сидеробластной анемии связан с дефектом синтеза гема в митохондриях эритроидных клеток. Речь идет о нарушении функции синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты и ряда других митохондриальных ферментов. Основным предшественником дельта-аминолевулиновой кислоты в клетке являются сукцинил-коэнзим А и глицин. Ее синтез стимулируется эритропоэтином, а катализируется производным витамина B₆ – пиридоксаль-5-фосфатом. Образующийся при этом из дельта-аминолевулиновой кислоты протопорфирин в ходе дальнейших превращений соединяется с двухвалентным железом (Fe²⁺) и формирует гем. В свою очередь, каждая молекула гема на полирибосомах связывается с глобиновой цепью. Комбинация же четырех цепей глобина с гемом и представляет собой наш гемоглобин.

Если представить теперь, что образование дельта-аминолевулиновой кислоты и протопорфиринов в эритроидных клетках будет нарушено, это приведет, с одной стороны, к накоплению в митохондриях двухвалентного железа, с другой – к недостаточному синтезу гемоглобина. В итоге разовьется анемия, при которой будут иметь место и гиперсидеринемия, и резкое увеличение в костном мозге содержания кольцевидных сидеробластов (нормобластов с расположенными вокруг ядра – в митохондриях – гранулами железа), которые могут быть выявлены специальными красителями. В зависимости от характера анемии (врожденная или приобретенная), а также от непосредственной ее причины механизмы повреждения синтеза гема могут различаться. Так, в случае свинцовой интоксикации наряду с нарушением синтеза гема и глобина происходит отчетливое торможение работы фермента пиримидин-5S-нуклеотидазы, что, с одной стороны, приводит к кумуляции в эритроцитах денатурированной РНК, с другой – к появлению в них базофильной пунктации.

Клиническая картина заболевания проявляет себя анемическим синдромом разной степени тяжести. Некоторые больные нуждаются в трансфузиях эритроцитарной массы. Вследствие неэффективного эритропоэза и внутрикостномозгового гемолиза у них может иметь место некоторая желтушность кожи и склер. Кроме того, нередко определяются умеренная спленомегалия и гепатомегалия. Наконец, у больных с врожденным вариантом могут быть зафиксированы такие признаки гемохроматоза, как гиперпигментация кожи, диабет, дисфункция печени и сердца и т. д. В случае со свинцовой интоксикацией на первое место в клинике могут выступать такие ее яркие проявления, как сильные схваткообразные боли в животе, явления полиневрита, изменение со стороны слизистой полости рта (свинцовая кайма на деснах).

Диагноз сидеробластной анемии должен обсуждаться врачами в случае хорошо верифицированной гипохромной анемии без клинических проявлений сидеропении и при наличии в сыворотке крови высокого содержания железа и ферритина, а также низкого содержания ненасыщенного сидерофилина. Подтверждается диагноз исследованием пунктата костного мозга, выявляющего большое количество кольцевидных сидеробластов. При этом может быть заказан цитoгeнeтичecкий анализ клеток костного мозга, который в случае выявления клоновых изменений кариотипа позволит уверенно диагностировать один из трудно определяемых обычными способами подвариантов миелодиспластического синдрома, а именно рефрактерную сидеробластную анемию, и выбрать правильную тактику ее ведения.

Дифференциальный диагноз сидеробластной анемии проводится с другими видами анемий, и прежде всего с гипохромными. В отличие от железодефицитной анемии, при этой патологии в клинике не будут представлены симптомы сидеропении, а в лабораторных анализах уровень железа не только не снижен, а даже повышен. В отличие от талассемии, дефекты костной системы, так же как спленомегалия, для сидеробластной анемии не характерны. В трудных случаях решающим в распознавании сидеробластной анемии от других анемий может быть высокое содержание в костном мозге кольцевидных сидеробластов, а в ряде случаев также положительный эффект терапии большими дозами витамина В₆.

Лечение сидеробластной анемии вызывает у врача много проблем. При наличии выраженной анемии показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая введением десферала для профилактики гемосидероза. При исключении миелодиспластического синдрома оправданна также длительная (до 2 мес.) терапия большими дозами (2 – 4 мг/кг/сут) витамина В₆. К сожалению, утешительного эффекта данной терапии удается достичь только у единичных больных с врожденной пиридоксин-чувствительной сидеробластной анемией.

Если такая терапия неэффективна, могут быть предложены для лечения большие дозы андрогенов.

Для профилактики развития гемохроматоза и его осложнений при высоких показателях ферритина можно использовать хелаторы железа (десферал или эксиджад). Описаны также единичные случаи аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения врожденных форм сидеробластной анемии.

Прогноз заболевания остается крайне серьезным. Основными причинами смерти больных являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем, печени и почек, в том числе спровоцированные гемохроматозом.

Талассемии

Другим видом гипохромных анемий являются талассемии, которые представляют собой сборную группу заболеваний наследственной природы, при которых нарушен синтез одной или более структурно неизмененных цепей глобина. Количество последних у человека достигает четырех. Отсюда возможны четыре вида талассемии, из которых больший клинический интерес представляют áá-талассемия и â-талассемия. Первая больше распространена в Китае, Индии и на Дальнем Востоке, вторая – в Средиземноморье, Малой и Средней Азии.

á-Талассемия. Подавляющее большинство á-талассемий связано с делецией генов á-цепей глобина, находящихся на хромосоме 16, а клинические и гематологические проявления зависят от количества пораженных генов. При вовлечении одного из четырех генов á-цепей глобина (á-/áá) их носительство не сопровождается ни клиническими, ни гематологическими изменениями. При поражении двух из четырех генов á-цепей глобина (á-/á— или – /áá) определяется микроцитоз и гипохромия, хотя выраженной анемии нет. Делеция трех генов áá-цепей глобина (-/á-) сопровождается развитием гипохромной микроцитарной анемии с мишеневидными эритроцитами (см. цв. вкл., рис. 5.2), тельцами Гейнца в них и умеренным гемолизом. Несмотря на такие морфологические изменения эритроцитов, тяжелого анемического синдрома не развивается, что чаще всего позволяет обходиться даже без гемотрансфузий. Полное отсутствие генов á-цепей несовместимо с жизнью.

â-Талассемия. В отличие от двух генов á-цепи глобина человек наследует от родителей только по одному гену â-цепи, которые расположены на хромосоме 11. Отсюда возможны гетерозиготные, гомозиготные и двойные гетерозиготные варианты талассемии с уменьшением в крови нормального, состоящего из двух áá— и двух â-цепей, гемоглобина Нb А и увеличением гемоглобинов Нb F и Нb А2.

Патогенез. Молекулярные механизмы патогенеза â-талассемии сложнее и разнообразнее, чем при á-талассемии. Так, делеции генов при этом виде талассемии не бывает. Вместо этого выявляются точечные мутации, которых на сегодняшний день описано более 100. В результате мутаций при гетерозиготной талассемии возникает дисбаланс синтеза á-иâ-цепей глобина; развивается неэффективный эритропоэз и гемолиз различной степени тяжести. При гомозиготной ââ-талассемии эти процессы выражены значительно сильнее и проявляют себя как костномозговым разрушением эритроидных элементов, так и массивным повреждением эритроцитов в селезенке. Как следствие этого, развиваются экстрамедуллярные очаги компенсаторного кроветворения.

Клиническая картина талассемии разнообразна. Для «большой» гомозиготной â-талассемии характерен выраженный анемический синдром, который выявляется очень рано (в возрасте 3 – 6 мес.). Из-за гемолиза эти дети отстают в развитии, имеют место деформации костей черепа, истончение коркового вещества костей, спонтанные переломы. Характерна окраска кожи, обусловленная бледностью, желтухой и отложением меланина. Резко увеличены размеры селезенки и печени. Выявляется кардиомегалия и признаки сердечной недостаточности. Могут быть клинические проявления гемохроматоза.

Клинические проявления гетерозиготной â-талассемии менее ярки. В большинстве случаев заболевание выявляется случайно. Оно проявляет себя умеренно выраженным анемическим синдромом, реже небольшой спленомегалией. Желтуха встречается редко.

Лабораторная диагностика талассемии зависит от варианта заболевания. У больных гетерозиготной á-талассемией выявляется разной степени выраженности гипохромная микроцитарная анемия. Встречаются отдельные мишеневидные эритроциты, а также клетки с базофильной пунктацией. Содержание ретикулоцитов и сывороточного железа обычно нормальное. Электрофорез гемоглобина выявляет двухкратное увеличение количества гемоглобина А2, которого при áá-талассемии и других гипохромных анемиях нет. У половины больных может быть также повышен фетальный Нb F.

Приблизительно такие же лабораторные признаки находят при малой á-талассемии. Однако электрофорез гемоглобина патологии не выявляет. Для á-талассемии с поражением 3 генов цепей глобина (болезнь Нb Н) характерно наличие в клетках гемоглобина Н на фоне снижения количества гемоглобина А. Для гомозиготной â-талассемии характерны выраженная гипохромная анемия, увеличение содержания ретикулоцитов в крови, нормоцитоз, мишеневидные эритроциты и их базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина выявляется резкое снижение или отсутствие гемоглобина А при значительном увеличении гемоглобина F. Кроме того, может быть умеренно увеличено количество гемоглобина А2.

Дифференциальный диагноз талассемии проводится с другими гемолитическими и гипохромными анемиями. В отличие от ЖДА, у больных талассемией отсутствуют синдромы сидеропении, не снижено содержание железа и ферритина в сыворотке крови и, наоборот, не наблюдается увеличение уровня ненасыщенного сидерофилина. В отличие от других гемолитических анемий, при талассемиях, за редким исключением, имеют место гипохромные микроцитарные эритроциты. В трудных случаях помогает электрофорез гемоглобинов, выявляющий их аномальные формы.

Лечение. Больные малыми талассемиями в специальной терапии не нуждаются. Лечение больших талассемий включает: трансфузии эритроцитов после индивидуального подбора доноров по системе HLA, прием фолиевой кислоты (достаточно 5 мг/сут), введение десферала внутривенно 1 – 2 г на каждые 500 мл донорской крови и аскорбиновой кислоты (200 мг/сут), спленэктомию, лечение органных поражений, связанных с гемосидерозом. При наличии HLA-совместимых доноров костного мозга молодым больным (до 16 лет) может быть проведена аллогенная трансплантация, после которой безрецидивная выживаемость достигает 80 %.

Прогноз для больных малыми формами талассемии благоприятен, а для гомозиготной â-талассемии серьезен. Ее основными осложнениями, кроме замедленного развития ребенка, являются инфекции, в том числе вирусные гепатитыВиС,игемосидероз внутренних органов, связанный с множественными гемотрансфузиями.