Читать книгу Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов - Страница 6

Мегалобластные анемии представляют собой группу заболеваний, для которых характерны связанные с нарушением синтеза ДНК мегалобластное кроветворение и макроцитоз крови. В основе заболеваний лежит нарушение естественных путей синтеза пуринов и пиримидинов и торможение ДНК-полимеризации. Основными причинами развития макроцитарных анемий считаются дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂.

Этиология и патогенез. Роль витамина В₁₂ и фолиевой кислоты показана на схеме 5.1, из которой видно, что недостаток фолиевой кислоты, и в частности 5, 10-метил-тетрагидрофолат-полиглутамата, приводит к торможению превращения дезоксиуридин монофосфата в дезокситимидин монофосфат и в результате – к торможению синтеза ДНК. В то же время витамин В₁₂ прямого участия в синтезе ДНК не принимает. Однако он необходим клетке для превращения поступающего из кишечника 5-метил-тетрагидрофолата (фолиевой кислоты) в активные коэнзимные формы, в том числе упомянутого выше полиглутамата.

Схема 5.1. Место фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в синтезе ДНК, связанное с превращением дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) в дезокситимидинмонофосфат (дТМФ) и далее дезокситимидиндифосфат (дТДФ), дезокситимидинтрифосфат (дТТФ) и тимидин:

ДГФ – дигидрофолат; ТГФ – тетрагидрофолат; дАТФ – дезоксиаденозинтрифосфат; дГТФ – дезоксигуанитидинтрифосфат; дЦТФ – дезоксицитидинтрифосфат

Наиболее частой причиной дефицита фолиевой кислоты является неадекватное поступление ее с пищей, в первую очередь на фоне повышенной потребности. Последняя имеет место у беременных женщин и кормящих матерей, у быстрорастущих детей, особенно в условиях искусственного вскармливания, при гемолизе, некоторых видах злокачественных и воспалительных заболеваний (эксфолиативный дерматит, псориаз, болезнь Крона и т. д.). Другой причиной дефицита фолиевой кислоты может быть нарушение ее всасывания в кишечнике (болезнь Крона, спру) и плохое усвоение. Последнее может иметь место при длительном приеме некоторых противосудорожных (дифенин, барбитураты), противотуберкулезных (циклосерин), противозачаточных и противодиабетических (метформин) препаратов и алкоголя. Наконец, дефицит фолиевой кислоты может возникнуть в результате приема больным прямого ингибитора дигидрофолатредуктазы – метотрексата.

Основной причиной дефицита в организме витамина В₁₂ следует считать нарушение его всасывания в кишечнике из-за недостаточной выработки желудком фактора Кастла. Последнее имеет место у больных атрофическим гастритом, с опухолью желудка, а также может быть следствием ранее перенесенных гастрэктомий и серьезных заболеваний тонкого кишечника. Другой причиной дефицита витамина В₁₂ может быть носительство широкого лентеца, который поглощает этот витамин в большом количестве. Значительно реже дефицит витамина В₁₂ возникает из-за недостатка его в пище, например, у строгих вегетарианцев. Кроме того, нарушение всасывания и усвоения витамина В₁₂, как и фолиевой кислоты, может наблюдаться на фоне приема противотуберкулезных (ПАСК) и противодиабетических (метформин) препаратов, некоторых антибиотиков (неомицин) и алкоголя. Кратковременное снижение активности витамина В₁₂ можно наблюдать в случае применения анестезии закисью азота. Наконец, у новорожденных мегалобластная анемия может возникнуть из-за дефицита в сыворотке транскобаломина II.

Хорошо известно, что основными источниками фолиевой кислоты являются листья растений, а витамина B₁₂ – продукты животного происхождения (мясо, печень, рыба). Вместе с тем его довольно много в сое и некоторых морских водорослях (хиджики, морская капуста). Наконец, он может синтезироваться многими микроорганизмами, в том числе населяющими наш кишечник. Запасов витамина B₁₂ в организме обычно хватает на 5 – 6 лет, а фолиевой кислоты – на несколько месяцев. В желудке витамин В₁₂ высвобождается из белковых комплексов. Далее он связывается с упомянутым выше гликопротеином – внутренним фактором Кастла, который синтезируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Этот комплекс «витамин/фактор Кастла» соединяется со специфическими рецепторами в дистальных отделах подвздошной кишки, откуда витамин В₁₂ поступает в портальный кровоток в связи с его основным переносчиком – транскобаламином II. При этом внутренний фактор в кровоток не поступает.

Клиническая картина. Мегалобластная В₁₂-дефицитная анемия встречается чаще у женщин, чем у мужчин (1,6: 1,0). Средний возраст больных – старше 60 лет. Поскольку развитие основной причины В₁₂-дефицитной анемии – атрофического гастрита – носит аутоиммунный характер, это заболевание часто сочетается у больных с аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса, иммунным гипопаратиреозом, витилиго, болезнью Адиссона и гипогаммаглобулинемией. Замечено также, что эта анемия может быть уделом лиц, имеющих группу крови II (А), голубые глаза, и обычно сопровождается ранним поседением. У большинства больных В₁₂-дефицитными анемиями (до 90 %) могут быть обнаружены антитела к париетальным клеткам слизистой желудка, у половины – к внутреннему фактору Кастла. С одной стороны, они могут препятствовать связыванию витамина B₁₂ с внутренним фактором, с другой – препятствовать его всасыванию в подвздошной кишке. Следует также заметить, что антитела к внутреннему фактору Кастла для B₁₂-дефицитных анемий являются специфическими, в то время как антитела к париетальным клеткам желудка у части пожилых женщин могут быть обнаружены и в отсутствие анемии.

Клиническая симптоматика у больных В₁₂-дефицитной анемией развивается медленно. Для нее характерен анемический синдром, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и, реже, нервной системы в виде так называемого фуникулярного миелоза. По описанию И. А. Кассирского, клиническая картина синдрома складывается из сочетаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым относятся: спастический парапарез с повышенными рефлексами, клонусами и патологическими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симулирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов конечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и расстройство функции тазовых органов. У больных могут быть различные психические нарушения, которые варьируют от легкой раздражительности до глубокой деменции и выраженного психоза. Описаны также редкие случаи атрофии зрительного нерва. Необходимо заметить, что выраженность психических нарушений у пожилых больных с дефицитом витамина В₁₂ может иметь самостоятельное, не связанное с анемией значение и хорошо устраняется на фоне терапии витамином В₁₂.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляет себя неприятными ощущениями (жжение) и болями в языке, появлением болезненных трещин в углу рта, снижением аппетита, ахилическими поносами, похуданием. У таких больных может быть выявлен ангулярный стоматит, ярко-красный, с атрофированными сосочками, «лакированный» и болезненный язык, чрезвычайно чувствительный к горячей и кислой пище. Иногда определяется гепато- и спленомегалия. Поскольку большинство этих изменений желудочно-кишечного тракта связано с нарушением синтеза ДНК в слизистом эпителии, они могут в такой же мере наблюдаться и при фолиеводефицитных анемиях.

Что касается анемического синдрома при В₁₂– и фолиеводефицитных анемиях, в нем нет ничего особенного. Как и другие больные анемией, эти больные предъявляют жалобы на общую слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, боли в сердце и одышку при физической нагрузке. При осмотре, помимо бледности, может быть обнаружена некоторая желтушность кожи и склер, связанная как с внутрикостномозговым гемолизом плохо дифференцирующихся нормобластов, так и с укорочением продолжительности жизни патологически измененных эритроцитов. Пульс, как правило, частый. Размеры сердца умеренно увеличены. При аускультации на верхушке сердца определяется систолический шум.

Лабораторная диагностика. Диагноз мегалобластных анемий ставится на основании клинического анализа крови, пунктата костного мозга и биохимического определения в крови дефицита витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты. Поскольку патогенетические механизмы нарушения гемопоэза при В₁₂– и фолиеводефицитных анемиях имеют много общего в плане остановки синтеза ДНК, анализы крови и костного мозга при них практически неотличимы.

Так, для обеих анемий характерен макроцитоз, точнее макроовалоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.3), пойкилоцитоз, наличие в крови поломанных клеток, а также эритроцитов с остатками ядер (тельца Жолли и кольца Кэбо). Количество ретикулоцитов снижено. Помимо анемии характерны лейкопения и тромбоцитопения, указывающие на остановку синтеза ДНК и в гранулоцитарном, и в мегакариоцитарном ростках. Прямым отражением этого является наличие в крови гиперсегментированных (более 5 ядерных сегментов) нейтрофилов, а также появление в крови гигантских палочкоядерных нейтрофилов и метамиелоцитов. У многих больных в крови обнаруживаются даже мегалобласты, которые поступают в циркуляцию из очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке.

Пунктат костного мозга обнаруживает выраженную гиперплазию эритроидного ростка с мегалобластным типом кроветворения и со смещением соотношения между миелоидными и эритроидными клетками в сторону последних. Развивающиеся в условиях остановленного синтеза ДНК мегалобласты обнаруживают отчетливый асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы. В частности, в эритроидных клетках сохраняется нежная структура хроматина, в то время как цитоплазма созревает и накапливает гемоглобин, как обычно. Кроме того, созревающие эритроидные элементы обнаруживают такие необычные черты дисплазии, как многоядерность, микроядра, межъядерные мосты, а также тельца Жолли. Часть метамиелоцитов имеет гигантские размеры. Мегакариоциты, как правило, имеют гиперсегментированные ядра и довольно нежный хроматин.

При биохимическом исследовании может быть выявлено повышенное содержание в сыворотке несвязанного билирубина и лактатдегидрогеназы при нормальном содержании железа и ферритина. Уровень витамина B₁₂ или/и фолиевой кислоты, как правило, снижен. Вспомогательным тестом на наличие в организме дефицита витамина В₁₂ может быть определение в моче содержания метилмалоновой кислоты, которое в случае В₁₂-дефицита будет увеличено.

Дифференциальный диагноз анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК, прежде всего следует проводить с апластическими анемиями и миелодиспластическим синдромом. В отличие от апластических анемий, костный мозг больных мегалобластными анемиями богат клеточными элементами и обнаруживает мегалобластное кроветворение. Кроме того, такие анемии, как правило, хорошо поддаются терапии витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой, о чем свидетельствует быстрый подъем ретикулоцитов в крови, что при апластических анемиях не наблюдается. В отличие от макроцитарных рефрактерных анемий, которые представляют собой часть миелодиспластического синдрома (МДС), при В₁₂-и фолиеводефицитных анемиях не обнаруживаются свойственные МДС хромосомные нарушения, например делеция части длинного плеча хромосомы 5.

Лечение больных В₁₂– или фолиеводефицитными анемиями с равным успехом может проводиться и в амбулаторных условиях, и в стационаре. При этом следует иметь в виду, что назначение витаминов при мегалобластных анемиях до получения стернальной пункции неграмотно. Дело в том, что характерное для них мегалобластное кроветворение может исчезнуть уже после одной инъекции витамина В₁₂, что крайне затрудняет и постановку диагноза, и дальнейшее лечение больных.

Для лечения В₁₂-дефицитной анемии можно использовать две лекарственные формы – цианокобаламин и оксикобаламин. При отсутствии клиники фуникулярного миелоза витамин В₁₂ вводится в дозе 250 – 500 мкг/сут, а при наличии такового (чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер) разовая доза увеличивается до 1000 мкг. Первые 7 – 10 дней препарат вводится ежедневно, затем 1 – 2 раза в неделю до полной нормализации гематологических показателей. Одним из ранних признаков эффективности проводимой терапии считается увеличение содержания ретикулоцитов в крови, которые в первую неделю лечения определяются регулярно. При достижении клинико-гематологического эффекта витамин В₁₂, с целью создания депо, вводится дополнительно еще в течение двух недель. Далее, если причиной дефицита витамина В₁₂ у больного был атрофический гастрит или гастрэктомия, ему показана пожизненная поддерживающая терапия витамином B₁₂ в дозе 250 мкг/мес. Если должный эффект при введении витамина B₁₂ отсутствует, базисная терапия может быть дополнена назначением малых доз преднизолона, чтобы устранить нейтрализующее витамин влияние антител, вырабатываемых на его введение.

Для лечения фолиеводефицитной анемии используют фолиевую кислоту в дозе 15 мг/сут, эффективность которой также контролируется повышением ретикулоцитов крови. Сначала она дается до нормализации клинико-гематологических показателей, а затем в течение двух недель для создания необходимого запаса в организме. Побочных эффектов терапии, как правило, нет. Прогноз заболевания хороший.