Читать книгу Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов - Страница 9

В эту группу ГА входят анемии с нарушением мембраны эритроцитов (эритроцитопатии), дефектом ферментов (ферментопатии) и дефектом гемоглобина (гемоглобинопатии).

Наследственный микросфероцитоз. Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия представляет собой группу семейных заболеваний, обусловленных патологией мембраны эритроцитов. У трех четвертей больных заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, у четверти – по аутосомно-рецессивному.

Рис. 5.5. Схематическое представление структуры цитоскелета эритроцита человека (Blood. Principles and Practice of Hematology. – Philadelphia: Lippincott, 1995. – Р. 1726): ГФА – гликофорин А; ГФС – гликофорин С

Патология эритроцитов при наследственном микросфероцитозе обусловлена дефектами генов основных мембранных белков цитоскелета эритроцитов (рис. 5.5), а именно спектрина, гены á и â которого расположены в локусах хромосом 1q22-q23 и 14q23-q24.2 соответственно; анкирина (8р11.2 – 70 %), АЕ1 – обменника анионов (17q21-qter – 25 %) или белка 4.2 (15q15). Необходимо отметить, что, несмотря на отмеченные генетические дефекты и аномальные цитоскелетные белки, костный мозг этих больных продуцирует эритроциты нормальной формы. Однако ввиду того что часть мембраны не поддерживается белками цитоскелета, при прохождении синусов селезенки она утрачивается. В результате отношение площади эритроцита к его объему постепенно уменьшается. Клетки становятся сферическими (см. цв. вкл., рис. 5.6), а размеры их отчетливо уменьшаются. Общая деформабельность таких эритроцитов еще больше снижается. В итоге они не могут пройти в отверстия селезеночных синусов, захватываются макрофагами и разрушаются.

Клиническая картина. Клиническая симптоматика наследственного микросфероцитоза включает анемический синдром, желтуху, изменение костей скелета и спленомегалию. Анемический синдром, как правило, выражен умеренно. Проявление желтухи варьирует и во многом зависит от функционального состояния печени. Если она работает хорошо, желтухи может не быть даже при выраженном гемолизе. В случае же функциональной недостаточности печени даже умеренный гемолиз может сопровождаться выраженной желтухой. Почти у всех больных имеет место спленомегалия разной степени выраженности. Чрезвычайно характерны также такие изменения костей, как «башенный череп» и «высокое нёбо», которые являются прямым отражением ненормального развития плоских костей новорожденных в условиях резко активированного гемолизом эритропоэза. Основными осложнениями заболевания могут быть гемолитические и апластические кризы, а также желчнокаменная болезнь.

Диагноз заболевания ставится при наличии у больного повторяющейся в течение жизни желтухи, отмеченных выше изменений со стороны костной системы и спленомегалии при выявлении подобных симптомов у нескольких членов семьи. Подтверждается диагноз обнаружением в крови микросфероцитов (менее 6 μ в диаметре), увеличенным содержанием ретикулоцитов, активацией эритроидного ростка в костном мозге, выявлением укороченной длительности жизни эритроцитов после мечения их Сr⁵¹. Осмотическая стойкость эритроцитов при наследственном микросфероцитозе может быть снижена, хотя у некоторых больных это становится очевидным только после суточной инкубации эритроцитов при температуре 37 °C. С другой стороны, спонтанный лизис эритроцитов после 48-часовой их инкубации по сравнению с контролем может быть увеличен во много раз. Содержание гемоглобина крови обычно превышает 90 г/л, но в период кризов может резко снижаться. При обострении может быть отмечено повышение в крови непрямого билирубина, увеличенное содержание в кале стеркобилиногена и стеркобилина, а в моче – уробилиногена и уробилина. При ультразвуковом исследовании печени может быть выявлен холелитиаз.

Дифференциальный диагноз микросфероцитарной анемии следует проводить с другими гемолитическими и негемолитическими анемиями и различными видами желтух, в том числе доброкачественных. В отличие от других гемолитических анемий, диагноз микросфероцитарной анемии ставится с учетом наследственной природы заболевания, возможности характерных изменений плоских костей и выраженности феномена микросфероцитоза.

Отличить микросфероцитарную анемию от негемолитических желтух помогает выраженный микросфероцитоз и ретикулоцитоз в крови, снижение осмотической стойкости эритроцитов, наличие в костном мозге компенсаторной реакции эритроидного ростка на гемолиз, а также обнаружение спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В трудных случаях могут помочь молекулярно-биологические исследования генов.

Лечение. Единственным способом лечения микросфероцитарной анемии является спленэктомия.

Наследственный эллиптоцитоз. Другим видом врожденной эритроцитопатии является эллиптоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.7).

В основе заболевания лежат мутации тех же генов á и â цепей спектрина, расположенных соответственно в локусах хромосом 1 (1q22-q23) и 14 (14q23-q24.2), а также белка 4.2 и гликофорина С, гены которых расположены в локусах хромосом 15 (15q15) и 2 (2q14-q21) соответственно. Что касается окончательных причин различия в форме эритроцитов при микросфероцитозе и эллиптоцитозе, они до конца не ясны.

Клиническая картина, принципы диагностики и терапии напоминают таковые при наследственном микросфероцитозе.

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В силу особенностей структуры эритроцита человека, не содержащего ни ядра, ни митохондрий, ни рибосом, единственным источником его энергии является глюкоза. Она диффундирует в эритроцит из плазмы крови и превращается в глюкозо-6-фосфат. Подавляющая часть глюкозо-6-фосфата (до 90 %) используется в ходе анаэробного гликолиза, остальной – с помощью пентозофосфатного шунта. Основным ферментом, участвующим в превращении глюкозы и энергоснабжении эритроцита, является глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (Г6ФД), которая необходима для синтеза никотинамиддинуклеотидфосфата и глютатиона. В итоге при недостатке данного фермента в эритроците он недополучает и никотинамиддинуклеотидфосфат, и глютатион. В то же время известно, что восстановление глютатиона является основным механизмом защиты гемоглобина и мембран эритроцитов от окисления и, следовательно, от разрушения под действием многих окисляющих веществ, в том числе лекарств.

Дефицит Г6ФД связан с Х-хромосомой и поэтому поражает в основном мужчин. Он зарегистрирован приблизительно у 200 млн человек, живущих в основном в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, в Западной Африке и Юго-Западной Азии.

Клиническая картина. Дефицит Г6ФД обнаруживает себя в клинике острым внутрисосудистым гемолизом, который часто возникает на фоне острых инфекционных или каких-то других заболеваний, а также после приема различных медикаментов или еды конских бобов. Клинические проявления гемолиза обычно обнаруживают себя на 2 – 5-й день после воздействия провоцирующего агента. Выраженность симптомов может быть различной – от легкой желтушности до острой почечной недостаточности. Главными же признаками внутрисосудистого гемолиза будут лихорадка (как при малярии), боли в пояснице, появление темной или черной мочи из-за присутствия в ней гемоглобина.

Лабораторная диагностика. В межкризовый период картина крови не изменена. В период криза выявляется анемия, иногда очень тяжелая, с фрагментированными эритроцитами, тельцами Гейнца (окисленный денатурированный гемоглобин) (см. цв. вкл., рис. 5.8) в ретикулоцитах, повышенным ретикулоцитозом. При биохимическом исследовании в крови находят свободный гемоглобин, уменьшение содержания связывающего свободный гемоглобин гаптоглобина и умеренное повышение непрямого билирубина. В моче также обнаруживают свободный гемоглобин, а при умеренном гемолизе и наличии клеточного осадка – гемосидерин. В связи с тем, что количество Г6ФД в ретикулоцитах и молодых эритроцитах выше, чем в зрелых, дефицит этого фермента у больного может быть временно замаскирован. Однако повторное определение Г6ФД после купирования криза выявляет его дефицит.

Диагноз Г6ФД-дефицитной гемолитической анемии ставится на основе характерных особенностей гемолиза. В частности, появления на фоне инфекции или приема лекарств немотивированно высокой температуры тела, болей в пояснице, гемоглобинемии, гемоглобинурии и характерной для нее темной мочи, а также снижения гаптоглобина крови. Окончательный диагноз ставится после выявления у больного дефицита Г6ФД.

Дифференциальный диагноз этой формы гемолитической анемии проводится с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафава – Микели) и гемолизиновой формой приобретенной гемолитической анемии (см. ниже).

Лечение показано только при гемолитическом кризе. Оно начинается с немедленной отмены вызвавшего гемолиз препарата (делагил, фенацетин, аспирин в больших дозах, сульфаниламиды, нитрофураны, ПАСК и т. д.). Проводится инфузионное введение физиологического раствора, направленное на профилактику острой почечной недостаточности. В тяжелых случаях проводят обменные переливания крови и методы экстракорпоральной детоксикации. Трансфузия эритроцитарной массы показана только в случае тяжелой анемии. При этом в качестве доноров не должны использоваться родственники больного, у которых также может иметь место дефицит Г6ФД.

Профилактика гемолитических кризов заключается в своевременной диагностике заболевания, в том числе у родственников больного, тщательном опросе больных перед дачей лекарств о наличии гемолитических кризов в анамнезе, а также в объяснении больным необходимости осторожного обращения с лекарствами в будущем.

Гемоглобинопатии – это группа гемолитических анемий, обусловленных врожденным дефектом структуры глобина. Описано около 200 клинически значимых гемоглобинопатий, в основе которых лежат мутации глобина. Однако только некоторые из них сопровождаются развитием анемического синдрома.

Этиопатогенез. В норме кровь взрослых людей содержит три типа гемоглобина. Основным является гемоглобин А (Hb A), состоящий из двух á-цепей и двух â-цепей глобина (α2β2). На него приходится 96 – 98 % всего гемоглобина (см. цв. вкл., рис. 5.9).

В гемоглобинах F и А2, которые составляют соответственно 1 – 2 % или 2 – 3 % от общего содержания гемоглобина, β-цепь глобина заменяет γ-цепь (Hb F – α2γ2) или δ-цепь (Hb A2 – α2δ2). Синтез каждой цепи глобина кодируется отдельными генами, которые находятся на хромосомах 11 и 16. Наиболее часто встречающиеся гемоглобинопатии (S,CиЕ)обусловлены аномалией β-цепей глобина, а α-цепь при этом нормальная. Значительно реже встречается наследование двух различных патологических вариантов β-цепи глобина, по одному от каждого из родителей – двойная гетерозиготная гемоглобинопатия, примером которой является гемоглобинопатия SC. Среди гемоглобинопатий, связанных с Hb S, только гомозиготные или двойные гетерозиготные варианты обнаруживают выраженные клинические проявления. Напротив, нестабильные подварианты гемоглобина встречаются только при гетерозиготных вариантах, поскольку гомозиготные обычно несовместимы с жизнью.

Структурные особенности примерно 90 % аномальных гемоглобинов заключаются в замещении одной аминокислоты. Хорошей иллюстрацией гемоглобинопатии может быть серповидно-клеточная анемия.

Серповидно-клеточная анемия (СКА) – это врожденная гемолитическая анемия, обусловленная носительством гемоглобина с измененной структурой, получившего название Hb S.

Эпидемиология. СКА была описана Herrick в 1910 г. Она встречается во всех регионах мира, хотя чаще в неблагополучной по малярии Африке. В Европе больше всего носителей Hb S приходится на жителей Средиземноморья и Кавказа. С другой стороны, в силу сложившихся исторических особенностей формирования населения в США СКА с 72 000 зарегистрированных больных среди наследственных патологий стоит на первом месте.

Патогенез. Суть заболевания состоит в точечной мутации в 6-м кодоне гена ââ-цепи глобина, следствием чего является замещение глютаминовой кислоты на валин. Включение âs-цепи в тетрамер приводит к образованию Hb S. Нерастворимость деоксигенированного Hb S приводит к его полимеризации и, как следствие, к снижению деформабельности и образованию серповидных эритроцитов (см. цв. вкл., рис. 5.10). В основе заболевания лежит точечная мутация в гене ââ-цепи глобина, расположенного на хромосоме 11 в локусе 11р15.4. В результате точечной GAG D GTG мутации в 6-м кодоне â-цепи глобина формирующаяся в результате трансляции â-цепь глобина получает вместо глутаминовой кислоты валин. В свою очередь, включение таких âs-цепей в состав тетрамера глобина приводит к тому, что из-за плохой растворимости Hb S в условиях деоксигенации или высокой концентрации гемоглобина он полимеризуется. Это приводит к нарушению естественной деформабельности эритроцитов и к их серповидноклеточности (см. цв. вкл., рис. 5.11). Естественно, что, проходя по сосудистому руслу и селезенке, такие эритроциты повреждаются, разрушаются и, более того, ответственны за закупорку части мелких сосудов и ишемию снабжаемых ими органов и тканей.

Клиническая картина. Клинические проявления СКА вариабельны и более выражены при гомозиготном (Hb SS), чем при гетерозиготном (Hb SC) варианте. Обострение заболевания носит кризовый характер. При этом часть больных в межкризовый период чувствуют себя хорошо, в то время как крайне тяжелые варианты могут закончиться летальным исходом еще в раннем детском возрасте. В качестве провоцирующих кризы факторов выступают: 1) инфекции; 2) стресс; 3) обезвоживание и увеличение осмолярности плазмы; 4) снижение парциального давления О₂ в крови; 5) холод; 6) применение сосудосуживающих препаратов; 7) некоторые другие реже встречающиеся причины. Как правило, заболевание себя не проявляет до тех пор, пока не произойдет замена Hb F на Hb S, что обычно имеет место через полгода. Ведущее место в клинике занимают периодически возникающие боли в различных участках тела и хроническая гемолитическая анемия, протекающая по типу кризов с внесосудистым компонентом гемолиза. Из других проявлений характерны тяжелые инфекции, как правило, начинающиеся уже в раннем детстве. Кроме гемолитических кризов возможно развитие апластических кризов. Серповидноклеточный криз характеризуется появлением острых болей в костях, спине, животе, конечностях, в области печени и/или селезенки. Как уже говорилось, болевой синдром связан с окклюзией сосудов и развитием инфарктов в тканях, на фоне которых нередко имеет место присоединение органной и полиорганной недостаточности. В частности, та же причина лежит в основе повышенной склонности к инфекциям, когда из-за множественных тромбозов сосудов и синусов селезенки развивается функциональная аспления. Наконец, такой же генез свойственен и неврологическим осложнениям (ишемические и геморрагические инсульты с развитием парезов, параличей, судорог, головных болей, рвоты, фотофобии). Здесь необходимо подчеркнуть, что у больных СКА могут быть немые крупные множественные инфаркты мозга, которые могут приводить к необъяснимому другими причинами снижению интеллекта и памяти.

Крайне характерно, хоть и вариабельно, при СКА поражение паренхимы печени, желчевыводящей системы и почек. Так, желчнокаменная болезнь проявляется уже в детском возрасте. Как вариант серповидно-клеточного криза часто развивается острый печеночный криз с некрозом гепатоцитов, который проявляет себя гепатомегалией, нарастанием желтухи, лихорадкой, увеличением АСТ и билирубина. Как правило, длительность печеночного криза не превышает двух недель, но может индуцировать печеночную недостаточность. Другим вариантом печеночного криза у больных СКА является острый печеночный криз с секвестрацией, который проявляется быстрым увеличением размеров печени и падением уровня гемоглобина в крови. Следующим вариантом печеночного криза может быть острый печеночный криз с внутрипеченочным холестазом, который проявляется выраженной гипербилирубинемией (без увеличения температуры), болями в печени, лейкоцитозом, печеночной недостаточностью и в конечном итоге приводит к смерти. Кроме того, в генезе поражения печени у больных СКА могут участвовать также вирусный гепатит или аутоиммунный гепатит и гемосидероз.

Поражение почечных сосудов и клубочков (см. цв. вкл., рис. 5.10) сопровождается развитием острой или хронической почечной недостаточности. При этом как во время гемолитического криза, так и длительное время после него могут иметь место: гипостенурия, протеинурия, гематурия и снижение клубочковой фильтрации. Неудивительно, что в этих условиях довольно часто развивается вторичная артериальная гипертензия.

Далее больным СКА свойственно поражение сердца и легких, в частности развитие острого инфаркта миокарда или ишемической кардиомиопатии с присоединением тяжелой сердечной недостаточности. В свою очередь, нарушение микроциркуляции в легких и тромбозы легочных сосудов предрасполагают к развитию отека легких и тяжелой легочной гипертензии. Из других проявлений заболевания следует упомянуть о: а) частом снижении зрения, связанном с развитием ретинопатии; б) некрозах и язвенных поражениях кожи; в) возможности изменения конфигурации костей черепа и замедления физического и психического развития пациентов.

Для женщин с СКА характерны дисменорея, поликистоз яичников, фиброматоз молочных желез, а в случае беременности – высокий риск летальных осложнений как для матери, так и для плода, а для мужчин – приапизм, импотенция и, реже, гипогонадизм.

Лабораторные данные. Гипохромные микроцитарные дискоциты в мазках крови свойственны Hb SC, нормохромные эритроциты – Hb SS- и Hb S+ â-талассемиям. При всех вариантах СКА встречается пойкилоцитоз. Характерно также снижение гематокрита, числа эритроцитов и показателей гемоглобина крови как в межкризовый период, так и в период криза. Практически у всех больных имеет место ретикулоцитоз. Он меньше выражен при Hb S+ â-талассемия подварианте, а больше – в период гемолитического криза. Характерно появление Howell-Jolly телец в эритроцитах. В то же время только Hb SS-подварианту заболевания свойственны повышенный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Наконец, характерные для СКА увеличение неконъюгированного билирубина, лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина отражают степень гемолиза.

Диагноз. Мысль о СКА возникает у врача при наличии у больных признаков хронической гемолитической анемии врожденного характера, протекающей на фоне тяжелых инфекций и сопровождающейся ишемическими болями различной локализации. Подтверждает диагноз наличие в мазках крови серповидно-клеточных эритроцитов, а также электрофоретические и молекулярно-биологические исследования, направленные на предмет выявления Hb S. Что касается разграничения различных подвариантов заболевания, в частности Hb SS, Hb SC или Hb S+ â-талассемия, для достижения этой цели необходимо проведение специальных исследований. Среди них: а) электрофорез гемоглобина на целлюлозоацетатной пленке при рН 8,4; б) электрофорез гемоглобина на цитратном агаре при рН 6,2; в) тест на растворимость гемоглобина; г) ДНК-типирование (ПЦР, рестрикционный анализ, аллель-специфическая гибридизация и др.). В меньшей мере разграничению подвариантов СКА помогает анализ морфологии эритроцитов. В частности, серповидные эритроциты имеют место при гомозиготной (Hb SS) СКА, а мишеневидные эритроциты – при сочетании СКА с â-талассемией.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими гемолитическими анемиями наследственного характера, в частности с эритроцитопатиями. В отличие от микросфероцитоза и эллиптоцитоза, в мазках крови больных СКА присутствуют характерные серповидные эритроциты, которые первым двум патологиям не свойственны. Кроме того, для СКА характерны периодически возникающие боли в различных участках тела, нередко заканчивающиеся инфарктами, а также тяжело протекающие инфекции. Вместе с тем для окончательной верификации СКА и ее подвариантов крайне желательно определение гемоглобина Hb S по перечисленным выше методикам.

Лечение. Хотя радикального лечения СКА пока не придумано, основные симптомы заболевания могут быть устранены или смягчены при увеличении объема выпиваемой жидкости, использовании анальгетиков, антибиотиков и, в случае необходимости, заместительной терапии донорскими эритроцитами в объеме, обеспечивающем поддержание гемоглобина крови на уровне 100 г/л. При этом доля Нb S должна составлять < 50 %.

Поскольку увеличение в крови фетального гемоглобина, имеющего более низкое сродство к кислороду, уменьшает выраженность тканевой гипоксии, то назначение препаратов, увеличивающих количество Hb F у больных серповидно-клеточной анемией, можно рассматривать как компонент патогенетической терапии. С этой целью используют: 1) гидроксимочевину (0,15 – 0,3 мг/кг), которая увеличивает содержание Hb F путем торможения рибонуклеотид-редуктазы;

2) 5-азацитидин (гипометилирование ДНК – увеличение экспрессии гена ã-глобина и, отсюда, увеличение Hb F); 3) децитабин (гипометилирование ДНК с увеличением экспрессии гена ã-глобина и нарастанием Hb F); 4) аргинин бутират (ингибитор гистондеацетилазного комплекса); 5) эритропоэтин.

Важным компонентом лечения СКА является профилактика развития гемолитического криза с учетом перечисленных выше факторов риска. В этом плане особое значение имеет профилактика инфекций. В то же время профилактика тромбозов до конца не разработана, поскольку за их генез при СКА ответственны не только гиперкоагуляционный синдром и нарушение реологических свойств крови, но и изменение антитромботической и адгезивной функции эндотелия. По-видимому, более предпочтительно в этой ситуации назначение дезагрегантов, чем прямых антикоагулянтов, хотя в период гемолитического криза может быть оправданно также применение низкомолекулярных гепаринов. Поскольку устранение наблюдающегося во время гемолитического криза болевого синдрома может предотвратить нежелательный для СКА спазм периферических сосудов, уменьшить тканевую гипоксию и дальнейшее нарастание гемолиза, оно патогенетически значимо. С этой целью обычно используют как наркотические, так и ненаркотические анальгетики, вазодилатирующие препараты, антикоагулянты, дезагреганты, гидратацию и ингаляцию кислорода.

При тяжелом течении СКА возможно выполнение аллогенной трансплантации костного мозга, эффективность которой составляет около 70 %.

В качестве профилактики гемосидероза должны применяться хелаторы железа под контролем уровня ферритина. Так как у больных на фоне гемолиза и активного эритропоэза имеет место повышенное потребление фолиевой кислоты, показано профилактическое применение фолиевой кислоты в дозе 2 – 3 мг/сут.

Апластические кризы, которые, как правило, развиваются у детей после парвовирусной инфекции, могут потребовать адекватных трансфузий эритроцитов. В этом случае восстановление гемопоэза обычно происходит спонтанно в течение 10 – 14 сут. Вместе с тем следует помнить, что длительная заместительная терапия донорскими эритроцитами может привести к аллосенсибилизации пациентов, что диктует врачам необходимость применения эритроцитарных сред с учетом индивидуального подбора донора, а также использование фильтрованных, отмытых или размороженных эритроцитов.