Читать книгу Guía de práctica clínica SEPTGIC-NP para prevención, diagnóstico y tratamiento de las lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino - Edgar Rivera Ruiz - Страница 13

ALCANCE

Esta guía abarca a mujeres de la población general, incluyendo mujeres sanas con criterios para ser tamizadas, grupos especiales, como mujeres adolescentes con historia particular de actividad sexual, embarazadas con resultados citológicos o histológicos de lesiones premalignas, mujeres con antecedente de histerectomía por patología benigna o maligna, mujeres con antecedente de tratamiento por lesiones precancerosas o cáncer de cuello uterino y aquellas portadoras de enfermedades inmunosupresoras, como el VIH, y órgano-transplantadas.

La presente guía no incluye recomendaciones para mujeres con diagnóstico establecido de cáncer de cuello uterino.

Las recomendaciones de esta guía clínica están dirigidas a profesionales de la salud, entre los que se cuentan: médicos generales, familiares, especialistas en ginecología y obstetricia, ginecología oncológica, radioterapia, patología clínica, principalmente en el área de bacteriología y pruebas moleculares, salud pública y otros profesionales de la salud como enfermeros generales, enfermeros oncólogos y citotecnólogos. También está dirigida a quienes toman decisiones administrativas o generan políticas de salud tanto estatales como privadas, las empresas de medicina prepagada, aseguradoras, e incluso se dispondrá de un producto adicional, la versión para pacientes, dirigida a la población general.

Esta guía permitirá a sus usuarios tomar decisiones clínicas informadas basadas en la evidencia científica, orientar políticas en salud, identificar necesidades de investigación y construir estándares de manejo institucionales.

OBJETIVO GENERAL

Generar un documento basado en la mejor evidencia científica y su aplicabilidad en nuestro entorno social y económico, que proporcione las recomendaciones más adecuadas para detección, diagnóstico y tratamiento oportuno de las lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino, a fin de disminuir la incidencia y mortalidad que esta patología representa en nuestro país y el mundo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Establecer la o las mejores pruebas diagnósticas para nuestras mujeres según su ubicación geográfica, nivel socioeconómico y accesibilidad al sistema de salud, para la tamización de lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino.

Definir la edad de inicio del tamizaje, intervalo de seguimiento y manejo más adecuado según resultados de exámenes y antecedentes de cada paciente, a fin de establecer el riesgo individual de desarrollar cáncer de cuello uterino y proporcionar la mejor estrategia de tratamiento y/o control.

Delimitar criterios de referencia a niveles de mayor complejidad dentro del sistema de salud para aquellas mujeres con riesgo elevado de desarrollar cáncer de cuello uterino según los resultados de las pruebas de tamizaje de lesiones precursoras y su historial clínico.

Concientizar al personal del sistema de atención primaria de salud sobre las ventajas de regirse por protocolos con la mejor evidencia para un buen manejo de la patología cervical, y educar a la población femenina acerca de la importancia del cumplimiento de las recomendaciones de control y tamizaje.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD PREMALIGNA A NIVEL DEL CUELLO UTERINO

ANTECEDENTES

La primera asociación entre cáncer y virus del papiloma humano (VPH) data de 1935, cuando Rous y Barba demostraron que, en la piel del conejo, pueden crecer estos virus y llegar a formar lesiones, con las características tumorales de una neoplasia maligna [1]; y aunque los experimentos que trataron de establecer esta relación con el cáncer de cuello uterino se iniciaron en 1972, basados en observaciones de raras conversiones malignas de verrugas genitales [2], no fue sino hasta el año 2008 cuando Zur Hausen pudo demostrar la causalidad del papilomavirus en el cáncer del cuello uterino [3].

En la década de 1990, los países llevaron a cabo varias investigaciones, a través de las cuales se logró comprender con más claridad las implicaciones clínicas de esta relación [4] y se propuso la historia natural del cáncer de cuello uterino, basada en una serie de cuatro pasos: transmisión del VPH, persistencia viral y la progresión de un clon de células persistentemente infectadas a precáncer e invasión [5]. A través de un modelo matemático, que recopiló datos en las diferentes escalas físicas del proceso de infección por VPH, se estableció la dinámica de la enfermedad y se propusieron estrategias óptimas para la detección y seguimiento de la patología, basadas en que la mayoría de las personas infectadas por VPH lograron depurar el virus en un lapso de uno a dos años y sólo una pequeña fracción desarrolló infecciones persistentes con riesgo elevado de cáncer [6].

Estudios posteriores, como el de Rositch y colaboradores en 2012, rompieron el paradigma que señalaba que la detección del VPH estaba impulsada por el comportamiento sexual, al concluir que un pequeño porcentaje de las detecciones se atribuían a nuevas parejas sexuales y un gran porcentaje a mujeres con un máximo de cinco parejas sexuales en su vida y estabilidad sexual al momento del diagnóstico; además, estos autores señalaron que la mayoría de las detecciones de papilomavirus ocurrían en períodos de abstinencia sexual o monogamia, asociación que aumentaba con la edad de la mujer [7], enfocando de esta manera la atención en el comportamiento del virus en parejas monogámicas [8], con lo cual Gravitt y Winer [9], en 2017, establecen que la reactivación de la infección previamente adquirida y latente del VPH, en lugar de reinfección, puede explicar la aparente falta de protección en el grupo de edad más antiguo. Por lo tanto, con el esquema de pruebas rutinarias de VPH para la detección del cáncer de cuello uterino, basado en el modelo estudiado durante la década de 1990, no se tiene una estrategia eficaz para prevenir la recurrencia futura, ya que estos ignoran la distinción biológica entre una prueba negativa y la ausencia de infección, o cómo se debería realizar el seguimiento a una mujer que a lo largo de su vida presente resultados no consecutivos positivos. Con estos antecedentes, en 2019, la ASCCP ofreció nuevas directrices basadas en el riesgo individual de cada paciente, gestión que recomiendan incorporar en el diagnóstico y seguimiento a largo plazo [10].

ETIOLOGÍA

En los párrafos anteriores se señaló que existe una relación causal entre VPH y cáncer de cuello uterino; sin embargo, el VPH es necesario pero no suficiente para la transformación maligna. Uno de los aspectos estudiados en este contexto es la microbiota vaginal, ya que esta debe modificar el microambiente vaginal para que el VPH pueda persistir o regresar [11]. Norenjag y colaboradores [12], en una revisión sistemática y metaanálisis, señalan que la microbiota vaginal dominada por especies que no sean Lactobacillus o aquella compuesta por Lactobacillus iners, se asocia con una mayor prevalencia de VPH de alto riesgo y cáncer cervical.

También se ha documentado que existe una diferencia entre la microbiota vaginal de las mujeres con VPH de bajo riesgo y aquellas sin VPH [13]; y se conoce que el metabolismo vaginal de las mujeres con VPH, así como las aminas biogénicas, el glutatión y lípidos difieren con respecto a las mujeres que no tienen VPH [14] y en cuanto al microbioma bacteriano, la Gardnerella y la progresión a NIC 2+ está documentada por Usik y colaboradores [15]. De todos estos avances se desprende la idea de que el VPH no actúa solo en la etiología de las lesiones premalignas y malignas del cuello uterino y, a futuro, el tratamiento del VPH estará centrado en la manipulación del microbioma vaginal [16].

DIAGNÓSTICO

Para realizar el diagnóstico de las lesiones premalignas y malignas del cuello uterino se cuenta con distintas herramientas. Cuando se desea detectar cambios tempranos a nivel cervical, se emplea el cribado, que se refiere a la realización de pruebas diagnósticas a personas presumiblemente sanas, para distinguir si se encuentran o no con enfermedad [17]. Desde la década de 1960 hasta el año 2003, la única estrategia de cribado para el cáncer cervical consistía en la realización de la citología cervicovaginal [18], con la cual se redujo significativamente la incidencia y mortalidad de esta patología [19]. A partir de entonces, la mayor sensibilidad de las pruebas de VPH para detectar las lesiones supuso un cambio en la estrategia de cribado [20], ya que ahora incluso se puede realizar una autotoma, para aumentar el acceso a la detección del cáncer de cuello uterino, en las mujeres que no participan del cribado rutinario [21].

Intentando sintetizar de una forma académica las posibilidades diagnósticas que existen en la actualidad, se pueden dividir en dos grupos: a) técnicas para detección del VPH [22] y b) técnicas para la detección de la lesión epitelial. Las técnicas para la detección del VPH incluyen pruebas de ADN y ARN. Las primeras permiten identificar directamente el genoma del virus de alto riesgo, la amplificación de un fragmento de ADN viral, con o sin genotipificación, y las segundas, de ARN, identifican la expresión de los genes de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH y anticuerpos monoclonales. En la tabla 3, se presentan los tipos de pruebas de VPH utilizadas para tamizaje [23].

Tabla 3. Tipos de pruebas de VPH utilizadas para tamizaje

PRUEBA	TÉCNICA	NOMBRE
ADN	Directas: detección del genoma	Hybrid Capture 2
Care HPV test
Amplificación	Gp5 +/GP6+ bio PCR-EIA
Cervista HPV HR
Amplificación y genotipificación de VPH 16 y 18	Cervista HPV 16/18
Cobas HPV test
Xpert HPV
Real-Time High-Risk HPV
PapilloCheck
ARN	Amplificación de proteínas E6/E7	Aptima HPV
PreTect HPV-Proofer HV
Anticuerpos monoclonales	AVantage HPV E6 Test

Fuente: Resumen de las pruebas de VPH disponibles [23].

El ADN también puede ser medido a nivel sérico. En este sentido, un metaanálisis realizado por Gu y colaboradores [24] propone realizar esta prueba como biomarcador temprano, no invasivo, de cáncer de cuello uterino, con alta especificidad y moderada sensibilidad. Otro nuevo biomarcador para el triaje de mujeres VPH positivas es la hipermetilación del ADN, la cual fue analizada por Bowden [25] en una revisión sistemática y metaanálisis, en la cual esta prueba se asoció con un aumento en la gravedad de la enfermedad. En una revisión sistemática y metaanálisis realizada por Macedo y colaboradores [26], tendiente a especificar la precisión de las pruebas de ARN mensajero, se ha recomendado esta técnica para clasificar mujeres con ASC-US y lesión intraepitelial escamosa de bajo grado, por su mayor especificidad, hallazgo que podría ser prometedor como un medio para reducir las anormalidades citológicas menores.

En Ecuador, la prueba más difundida para realizar el tamizaje cervical, después de la citología cervicovaginal, es la detección del VPH a través de ADN, con técnica de amplificación y genotipificación de VPH 16 y 18, la cual cuenta con la aprobación de la FDA desde el año 2014 [27].

En cuanto a las técnicas para la detección de la lesión epitelial, estas contemplan la citología cervicovaginal, la inspección visual con ácido acético y la colposcopía. La citología cervicovaginal se basa en el hecho de que las capas superficiales del epitelio cervical se descaman continuamente y el análisis celular en los frotis permite la detección de las lesiones premalignas y malignas del cérvix [28]. La inspección visual con ácido acético (IVAA) consiste en la aplicación de esta solución a nivel cervical, con el objetivo de incrementar la imagen anormal del epitelio cervical a la inspección visual. Esta técnica fue valorada en conjunto con otras pruebas de cribado, en una revisión sistemática y metaanálisis realizada por Mustafa y colaboradores [29] en 2016, en la cual se encontró, como uno de los hallazgos principales, que con utilización de la inspección visual se produjo un sobretratamiento, en comparación con el uso de la citología cervicovaginal.

La colposcopía consiste en el examen visual del cérvix con un equipo de magnificación de imágenes y la aplicación de soluciones para detectar anomalías vasculares y epiteliales relacionadas con lesiones premalignas y malignas del cuello uterino. Por su alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de estas lesiones, se encuentra incluida en los algoritmos diagnósticos de esta patología en todo el mundo [30].

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La evaluación del riesgo individual de cada paciente permite conocer las posibilidades de desarrollar NIC 3 o una lesión mayor, dentro de los cinco años siguientes al diagnóstico de la lesión cervical. Esta valoración permite además establecer qué pacientes merecen realizarse una colposcopía, colposcopía más tratamiento, o solo tratamiento, de acuerdo con el resultado de las pruebas de cribado realizadas, y organizar el tiempo en que la paciente debe realizarse el siguiente control. En 2019, la ASCCP presentó la directriz para la estimación del riesgo individual y la gestión que debe realizar el proveedor de salud en torno a ella, basándose en los estudios de evolución y pronóstico de las lesiones premalignas del cuello uterino [31].

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) cambia la historia natural del VPH [32]. Se ha reportado que las mujeres VIH positivas tienen 1,5 a 8 veces más posibilidad de presentar cáncer de cuello uterino, en comparación con las mujeres VIH negativas [33]. Estudios considerables explican el incremento de la carga de VPH y los cambios premalignos y malignos a nivel cervical en las mujeres VIH positivas; pocos han observado longitudinalmente la historia natural del VPH en este tipo de pacientes, para realizar una confrontación de resultados con pacientes VIH negativas, apreciando posibles cambios entre cada una de las etapas de la historia natural [34]. Las mujeres VIH positivas poseen tasas menores de regresión de lesiones por HSIL y tasas mayores de detección de VPH y progresión a HSIL [35]. Las mujeres VIH positivas tienen un 28% menos posibilidades, en comparación con las mujeres VIH negativas, de depurar la infección por VPH de alto riesgo [36]. La divergencia considerable entre las mujeres VIH positivas y VIH negativas es la medida de progresión del VPH a HSIL en más del doble [34].

El diagnóstico y manejo de las lesiones premalignas del cuello uterino amerita ser individualizado, tomando en cuenta los antecedentes de la paciente, las herramientas diagnósticas con las que se cuente y la formación del médico que tendrá a su cargo a las pacientes, en los diferentes escenarios en los que se puede presentar la patología premaligna cervical.