Читать книгу Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний - - Страница 11

В комплексе процессов, составляющих патогенетический базис формирования КВИ при ИВРЗ, ангиогенез занимает одну из ключевых позиций. Ангиогенез – это биологический процесс, при котором образуются кровеносные сосуды. В условиях ХПВ этот процесс обозначают ещё термином неоангиогенез, подчёркивая тем самым участие новообразованных сосудов в индукции и прогрессировании ХВП. Неоангиогенез является строго контролируемым процессом, при котором фундаментальную роль играют пролиферативная активность эндотелиоцитов и функциональные свойства этих клеток, приобретаемые ими при активации. Речь идёт о “высоких“ эндотелиоцитах 2 типа посткапиллярных венул. Как отмечалось выше, при выделении “физиологической системы соединительной ткани” по А. А. Богомольцу значительная роль отводилась функциональной активности эндотелиоцитов в норме и при патологических процессах. Этим обусловлено существующее до нынешнего времени другое обозначение этой системы – “ретикуло-эндотелиальная система”, впервые ведённое в начале 20 века немецким патологом К. А. Ашоффом. При ИВРЗ активированные эндотелиоциты, помимо участия в процессах неоангиогенеза, приобретают уникальные качества, связанные в т. ч. с приобретением ими некоторых свойств АГ-презентирующих клеток. Речь идёт о повышении экспрессии этими клетками аллелей МНС II класса под влиянием IFN I типа, провоспалительных хемо- цитокинов [129]. Этому способствует формирование фолликулоподобных структур (эктопический лимфоидный неогенез) и клеточное микроокружение, обеспечивающее продукцию и рецепцию провоспалительных цито- и хемокинов. Активное участие в процессах ангиогенеза при РА отводится межклеточным контактам макрофагов и фибробластов и продукции ими IL-6 и IL-8 [56].

Большое влияние на процесс ангиогенеза оказывают продукция и рецепция ангиогенных и ангиостатических факторов, а также соблюдение баланса между ними. В случае доминирования продукции и рецепции ангиогенных факторов “высоких“ эндотелиоцитов 2 типа, последние приобретают свойства, индуцирующие аутоиммунный ответ.

Ангиогенез – это запрограммированный каскад последовательных событий. В зоне воспаления ангиогенные факторы активируют эндотелиоциты, которые, в свою очередь, могут продуцировать протеолитические ферменты, в частности, матричные металлопротеиназы (ММП 1–9) и активаторы плазминогена. Это приводит к деградации базальной мембраны сосудов и перивакулярного внеклеточного матрикса. Эндотелиоциты пролиферируют и мигрируют в периваскулярную область и, таким образом, образуются “первичные сосудистые ростки”. Дальнейшая трансформация этих ростков приводит к образованию морфологически хорошо идентифицируемых “капиллярных петель” с последующим синтезом новой сосудистой мембраны и капиллярного образования. Эндотелиальные клетки высвобождаются из первичных ростков и петель, образуя вторичные и последующие генерации сосудистых образований [85,157]. Особенно ярко процесс неоангиогенеза представлен при РА, который считается важным фактором прогрессирования ревматоидного синовита. Подчёркивая патогенетическую важность этого процесса, некоторые авторы предлагают рассматривать РА в качестве “ангиогенной болезни” [155].

Ангиогенез регулируется сложным каскадом ангиогенных и ангиостатических факторов. Эти факторы могут быть отнесены к различным группам медиаторов системы иммунитета, а перечень и баланс этих факторов существенно разнится при ревматических заболеваниях. Так при РА, системной склеродермии, СКВ, при полимиозитах, при системных васкулитах к ангиогенным факторам относят:

– ростовые факторы – фактор роста фибробластов (FGF), сосудистый эндотелиальный ростовый фактор (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF). Эти факторы могут освобождаться в процессе дезорганизации соединительнотканного матрикса. К этой же группе относят также фактор роста тромбоцитов (PDGF), тромбоцит-активирующий фактор (PAF), эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста бетта (TGF-β), инсулиноподобный фактор роста I. VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза при воспалении. Он необходим для пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Также этот ростовый фактор стимулирует ангиогенез, индуцируя экспрессию циклооксигеназы 2. VEGF вырабатывается в ответ на стимуляцию цитокинами, такими как TNF-α, TNF-β и IL-1. VEGF высвобождается периваскулярными клетками и синовиальными фибробластами [80,134];

– провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-15, TNF-α. Причём TNF-α может регулировать неоангиогенез через систему ангиопоэтина 1 и 2. Другие ангиогенные цитокины включают в себя гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, онкостатин M, фактор ингибирующий миграцию макрофагов [17, 138];

– провоспалительные хемокины и их рецепторы – IL-8 (CXCL8), эпителиально-нейтрофильный активирующий протеин-78 (ENA-78, CXCL5), соединительнотканный активирующий протеин-III (CTAP-III, CXCL6), монокин-индуцированный IFN-γ (MIG, CXCL9), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1, CCL2), макрофагальный воспалительный протеин-1α (MIP-1α, CCL3), лимфотаксин (XCL1), RANTES и др. Известно, что хемокины ELR-CXC являются мощными ангиогенными факторами, способными стимулировать хемотаксис эндотелиоцитов, в то время как большинство не-ELR-CXC хемокинов являются сильными ангиостатическими факторами, которые ингибируют хемотаксис эндотелиоцитов, вызванный хемокинами ELR-CXC. Хемокины ELR-CXC связываются с рецепторами CXCR2 и CXCR1, в то время как хемокины не-ELR-CXC связываются с рецепторами CXCR3, CXCR4 и CXCR5. Таким образом, хемокины CXC действуют как ангиогенные или ангиостатические факторы в зависимости от наличия мотива ELR [150,156]. Что же касается хемокиновых рецепторов, участвующих в процессах ангиогенеза, то при РА, СКВ определена экспрессия хемокиновых рецепторов на клетках воспалительного инфильтрата группы CXCR1–5, а также группы CCR1–10. При СКВ установлена связь с рецептором CCR4, экспрессирующимся на CD4+ клетках. Хемокиновые ангиогенные рецепторы CXCR2 и CXCR4, экспрессируются на активированных эндотелиоцитах. Напротив, экспрессия хемокинового рецептора CXCR3 способствует ингибированию ангиогенеза [62,112,119];

– компоненты деградации экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса – коллагена I типа, фибронектина, гепарина, ламинина, протеолитических ферментов (ММР1–9), активаторов плазминогена [143];

– некоторые адгезионные молекулы – VCAM-1, эндотелиальные интегрины β1, β2, β3, тромбоцитарные адгезионные молекулы PECAM, CD31, CD105. Эти молекулы адгезии экспрессируются на активированных эндотелиоцитах [153].

Не меньшее патогенетическое значение имеют ангиостатические факторы. К ним при РА, при системной склеродермии относят TGF-β, IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-12, IFN-α, IFN-γ, хемокины группы ELR-CXC [19].

Интересны в этом отношении взаимоотношения между такими ангиогенными факторами как ангиопоэтины. Если ангиопоэтин 1 способствует неоангиогенезу, то ангиопоэтин 2, ингибируя активность ангиопоэтина 1, снижает интенсивность формирования новых сосудов в месте воспаления. А такие провоспалительные цитокины, как TNF-α и IL-1, могут стимулировать выработку ангиогенных хемокинов и факторов роста, также они увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах [108, 165].

Таким образом, в процесс ангиогенеза вовлечено большое количество разнородных ангиогеннных и ангиостатических факторов. Аутокринная и паракринная продукция и рецепция этих факторов всеми видами клеток воспалительного инфильтрата обеспечивает интенсивный ангиогенез в очаге продуктивного воспаления, что способствует распространению и прогрессированию процесса in situ. Баланс между этими факторами вносит свой вклад в направлении течения воспалительного процесса либо в сторону прогрессирования, либо в сторону стабилизации. Кроме этого, медикаментозные влияния на процесс ангиогенеза относят к числу наиболее перспективных лечебных мероприятий при лечении ИВРЗ.

Отметим важную роль в ангиогенезе Мф, находящихся в большом количестве в составе воспалительного инфильтрата. Эти клетки продуцируют ангиогенные хемокины CXCL8, CXCL5, CXCL1, CXCL7, CCL2, TNF, IL-15, IL-18, ангиогенные ростовые факторы – VEGF, фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов, тромбоцитарный фактор роста и некоторые металлопротеиназы (ММР1–9). Одновременно эти же клетки участвуют в ангиостатических эффектах, продуцируя CXCL10, CXCL9, IFN-γ и тканевые ингибиторы металлопротеиназ [154].

Таким образом, формирование КВИ во многом зависит от растворимых факторов ангиогенеза. Эти факторы могут взаимодействовать друг с другом, что приводит к пролонгированию ангиогенеза, но также они могут стимулировать выработку ангиостатических факторов (отрицательная обратная связь).