Читать книгу Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний - - Страница 13

Маркерами активации клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дендритных клеток различного гистогенеза, а также эндотелиоцитов в составе КВИ является экспрессия аллелей МНС класса II – HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ. Иммунологический смысл этой активации заключается в том, что клетки указанного гистогенеза могут участвовать в межклеточных контактах и выполнять функции АПК in situ. Известно, что аллельные варианты МНС класса II экспрессируются на синовиоцитах суставов при РА, на клетках тубулярного эпителия почек при СКВ и подобная эктопическая экспрессия аллелей МНС класса II свидетельствует о разгаре аутоиммунных процессов. Как неоднократно указывалось, клеточный состав КВИ, его организация вплоть до формирования фолликулоподобных лимфоидных структур, васкуляризация локуса воспаления, продукция и рецепция цито- хемокинов создают условия для индукции иммунного (аутоиммунного) ответа in situ, в т. ч. и за счет феномена перекрёстной презентации. Если говорить с общепатологических позиций, то количественный и качественный состав КВИ, наличие фолликулоподобных лимфоидных структур, наличие ГЗТ-гранулём, интенсивная васкуляризация локуса воспаления при ревматических заболеваниях отвечают необходимым условиям индукции иммунного ответа на любой антигенный триггер in situ. В принципе аналогичные условия создаются в лимфоидных органах при индукции АГ-специфического иммунного ответа. Таким образом реализуется общепатологический принцип по И. В. Давыдовскому “иммуногенез через болезнь“ [4].

Результаты многочисленных работ по ассоциациям аллелей и гаплотипов МНС класса II, а также МНС класса I, с ИВРЗ позволяют обосновать возможность индукции иммунного ответа в месте локализации КВИ на эндогенные АГ детерминанты в составе тех аллелей МНС-II класса, с которыми определена статистически значимая ассоциация при популяционно-иммуногенетических исследованиях. Так, показана статистически значимая ассоциация аллелей локуса HLA-DRB1 с РА. Генотип этого локуса HLA-DRB1*0401/*0404 при РА ассоциирован с повышенным риском заболевания, ранним началом, серопозитивностью, выраженным поражением суставов и наличием ревматоидных узелков. Молекулярная основа подобной ассоциации обусловлена тем, что последовательность пяти аминокислот в позиции 70–74 β-цепи HLA-DR формирует щель, связывающую в т. ч. и ауто-АГ синовиальной оболочки. В результате Мф и ДК, на которых экспрессируется указанный генотип, осуществляют АГ-презентирующую функцию с последующим аутоиммунным ответом на собственные АГ-детерминанты синовии [58, 142].

С подобных позиций можно обосновать ассоциацию аллеля HLA-DRB1*0405 с РА в азиатской популяции и аллеля HLA-DRB1*1402 у коренных американцев. Интересно, что генотип HLA-DRB1*13:01 в европейской популяции ассоциирован с устойчивостью к действию анти-цитруллиновых ауто-АТ, имеющих большое значение в индукции аутоиммунного ответа при РА, о чём говорилось выше [164].

У больных РА с наличием сывороточного ревматоидного фактора и прогрессирующей деструкцией суставного хряща определяется, по литературным данным, статистически значимая ассоциация с аллелем HLA-DRB1*0401, в то время как ассоциации с аллелями HLA-DRB1*0404 и B1*0101 определяются у серонегативных больных РА с более легким течением болезни. Аллели МНС класса II, такие как HLA-DR3 (DRB1*0301) and HLA-DR2 (DRB1*1501) статистически значимо ассоциированы с СКВ у лиц европеоидной популяции. В других исследованиях на европейской популяции с СКВ определены ассоциации гаплотипов МНС II класса, таких как DRB1*1501/DQB1*0602, DRB1*0301/DQB1*0201 и DRB1*0801/DQB1*0402. При системной склерозе (СС) статистически значимые ассоциации определены с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*11 и аллелями МНС класса I – HLA-A*30 и HLA-A*32. При синдроме Шегрена ассоциации определяются с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*15:01 и HLA-DRB1*03:01, а также с аллелями МНС класса I HLA-B*008, HLA-A*024.

Представленные некоторые результаты по популяционно-иммуногенетическим исследованиям иллюстрируют участие АПК в составе КВИ, экспрессирующих конкретную комбинаторику аллелей МНС классов I и II, при ИВРЗ. Указанные аллельные варианты МНС, в соответствии с особенностями молекулярной организации (аминокислотная последовательность, вторичная структура полипептидной цепи, стереохимическая организация), комплементарны процессированным продуктам дезорганизации соединительной ткани, что позволяет Мф и ДК презентировать ауто-АГ в составе аллелей МНС классов I и II CD4+ и CD8+ клеткам с последующей индукцией аутоиммунного ответа. Подобный подход определяет молекулярно-клеточную основу при интерпретации феномена наследственной предрасположенности при ревматических заболеваниях в рамках модели МНС-рестрикции [55].