Читать книгу Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний - - Страница 16

Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) представляют собой уникальную группу болезней человека, патогенетической основой которых является системный иммуновоспалительный процесс в рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Важным свойством ИВРЗ является гиперреактивность иммунной системы, моногенная и/или полигенная генетическая предрасположенность, многофакторность происхождения, при этом на модуляцию фенотипа заболевания сильное влияние оказывают факторы окружающей среды [94].

При интерпретации патогенеза ИВРЗ доминирующими являются представления о нарушениях регуляции врожденной иммунной системы, обуславливающих индукцию системных аутовоспалительных процессов и о нарушениях функций адаптивной иммунной системы, ассоциированных с появлением системных аутоиммунных заболеваний [2, 16].

Триггерами активации врожденной и адаптивной систем иммунитета при ИВРЗ являются молекулярные паттерны, ассоциированные с дезорганизацией рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани – DAMP, называемые также “сигналами опасности” или аларминами. При системных аутовоспалительных процессах DAMP взаимодействуют с мембранными и цитоплазматическими рецепторами распознавания образов – PRR-рецепторами, экспрессирующихся на антиген-презентирующих клетках (АПК) – фолликулярных и плазмацитоидных дендритных клетках (фДК и пДК) с последующей активацией сигнальных путей, приводящих к гиперпродукции, в частности, IL-1β. IL-1β является одной из основных эффекторных молекул, стимулирующих аутовоспалительные процессы. Этот цитокин также действует и на эффекторные клетки адаптивной иммунной системы, способствуя экспансии аутореактивных Th1- и Th17-лимфоцитов и ингибируя активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg). IL-1β в этой ситуации выступает в качестве важного фактора патогенетической взаимосвязи между адаптивным и врожденным иммунитетом. Аналогичные функции выполняют и интерфероновые цитокины. Также врожденная иммунная система играет определенную роль в активации адаптивной иммунной системы с помощью АПК, активация которых обуславливает последующий реактивный ответ В – и Т-клеток. Таким образом краткосрочная или длительная активация врожденного иммунитета может привести к аутоиммунным заболеваниям [112].

Ключевой характеристикой системных аутоиммунных процессов является обнаруживаемая аутореактивность В- и Т-клеток, проявляющаяся в виде продукции цитопатогенных аутоантител и аутореактивных Т-клеток широкой специфичности, тканевой и органной тропности. Во всех этих случаях DAMP выступают в роли ауто-АГ.

Хотя существуют обоснованные различия между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями, тем не менее, они имеют много общего. В обеих группах заболеваний лежащие в их основе иммунопатологические процессы направлены против АГ собственного организма. Эти заболевания носят системный характер, при этом поражается опорно-двигательный аппарат и паренхиматозные органы. Этиологические и патогенетические характеристики позволяют отнести их к группе мультифакториальных заболеваний [121].

В этом контексте модель континуума ИВРЗ подразумевает тесную взаимосвязь хронического продуктивного воспаления (ХПВ), гиперреактивности иммунной системы, причинно-следственных взаимосвязей механизмов врождённого и адаптивного иммунитета и полиорганности поражения. Важнейшей и универсальной характеристикой ХПВ при аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваниях, является формирование клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ).

В главе 1 были представлены материалы, свидетельствующие о том, что плацдармом ИВРЗ является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. Уникальность её реактивности состоит в том, что воздействие различных флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. Морфологическим субстратом ХПВ при ИВРЗ является КВИ. В процессе хронического воспаления КВИ приобретает разные морфологически идентифицируемые формы. Организованными формами КВИ при ИВРЗ являются эктопические фолликулоподобные лимфоидные структуры (ELS) и ГЗТ-гранулемы, неорганизованными формами – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулемы имеют морфо-функциональное сходство с периферическими органами иммунной системы – лимфатическими узлами, пейеровыми бляшками, селезенкой, что создает возможность индукции иммунного ответа на ауто-АГ в очаге воспаления (locus morbi). КВИ является динамичной структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. Динамика состава КВИ является отражением конкретного этапа иммуновоспалительного процесса [4].

Неотъемлемым компонентом патофизиологической динамики ELS, ГЗТ-гранулем и диффузного клеточного воспалительного инфильтрата при ИВРЗ является та или иная форма гибели клеток. Причём гибель клеток при ХПВ не является простым исчезновением последних, но является важным фактором поддержания и прогрессирования воспаления. Содержание этого уникального феномена состоит в том, что потеря целостности клеточной мембраны и высвобождение внутриклеточного содержимого обуславливают организацию цитопатогенного аутовоспаления и аутоиммунного ответа на DAMP, имеющих все характеристики ауто-АГ.