Читать книгу Старение как побочный эффект эволюции - Сергей Юрьевич Кашников - Страница 22

Согласно мнению учёных (Стент Г. и др., 1981) в клетках зародышевого пути (половых клетках) исходного эукариотического организма происходит внезапная многократная репликация определенной нуклеотидной последовательности хромосомы. Многочисленные копии этой последовательности затем передаются потомкам этого организма, причем в процессе такой передачи в них накапливаются мутации, которые были бы летальными, если бы этот организм содержал только одну копию данной последовательности.

Последние научные исследования говорят о том, что подавляющее большинство генетических заболеваний (более 70%) вызвано изменениями в геноме, связанными с включением в него дополнительного генетического материала (Жуков Б., 2009). Однако механизмы таких заболеваний сегодня меньше всего изучены.

По мнению А. А. Москалёва (см. раздел 1.1) «… у нашего вида постепенно накапливались варианты генов, имеющих отсроченные негативные последствия для здоровья» и «… эти последствия, то есть старение не стоит рассматривать с точки зрения физиологической нормы, сформированной естественным отбором, – это не более чем побочный эффект».

Обращает на себя внимание тот факт, что как показали эксперименты учёных, путём «выключения» активности некоторых генов можно «разблокировать» механизм регенерации клеток и «затормозить» процесс старения. Но не говорит ли это о том, что, таким образом, мы попросту снимаем блокаду, навязанную нам вирусами в процессе эволюции, возвращая тем самым организму данные ему изначально природные задатки? Нижеследующий материал заставляет задуматься над этим предположением.

– В 2003 г. Тибор Веллаи (Tibor Vellai), венгерский биолог, работавший во Фрайбургском университете (Германия), в опытах на червях получил первое свидетельство того, что подавление активности TOR-гена (от target of rapamycin), регулирующего клеточную пролиферацию, тормозит процессы старения: блокирование синтеза TOR-белка более чем вдвое увеличивало продолжительность жизни червей. Годом позже группа учёных из Калифорнийского технологического института получила аналогичные результаты для плодовой мушки.

– Опыт с червями-нематодами также показал, что когда была подавлена (заблокирована) экспрессия генов ELT-5 и ELT-6, кодирующих молекулярные переключатели, уровень которой с возрастом повышается, продолжительность жизни нематод увеличилась на 50%. При этом действие генов находится под контролем сигнальной системы, сходной с таковой для инсулина, который опосредует реакцию организма на недостаток пищи. В частности, в условиях дефицита калорий сигнальная система возвращает концентрацию факторов транскрипции – молекулярные переключатели, активирующие или инактивирующие другие гены к уровню, свойственному более молодому организму.

– В 2005 г. Брайан Кеннеди (Brian Kennedy) из Вашингтонского университета окончательно подтвердил данные о наличии связи между TOR и старением, продемонстрировав, что выключение различных генов TOR-системы у дрожжей продлевает их жизнь (Стипп Д., 2012).

При этом обращает на себя внимание тот факт, что TOR-система реагирует на такие стрессовые факторы, как понижение уровня кислорода и повреждение ДНК. Во всех случаях, когда возникает серьёзная угроза для клетки, активность ТОR падает. В результате вырабатывается меньше белков, и клетка может расходовать ресурсы на репарацию ДНК и другие неотложные нужды. А чем меньше вырабатывается белков, тем меньше размеры живого существа, меньше жизненной энергии и короче жизнь.

– В опытах на мышах удалось доказать, что при функционировании гена p16INK4a с возрастом медленнее восстанавливаются поврежденные ткани и в мышечных стволовых клетках накапливается комплекс белков, который способствует превращению мышечной ткани в соединительную. Однако если заблокировать этот ген, контролирующий клеточный рост и процессы регенрации, то появляется возможность «растормозить» механизм регенерации клеток (Мелинда Уэннер, 2009).

– Китайским ученым удалось открыть ген, отвечающий за старение клеток, оказывающий влияние на длину теломеров! При этом ученые пришли к выводу, что если заблокировать этот ген, то можно остановить старение организма. Ученые считают, что с развитием генной инженерии и нанотехнологий такая блокировка станет вполне возможной (Перфилов Ф., 2010).

– Уже известно, что провоспалительные цитокины, и в особенности ИЛ-1, напрямую участвуют в патогенезе экспериментального ишемического поражения. Центральное или периферическое введение рекомбинантного ИЛ-1 ra (рецепторного антогониста) грызунам редуцирует ишемическое поражение на 50% через 48 ч, а у мышей, лишённых генов ИЛ-1α и ИЛ-2β, наблюдалось 70% уменьшение инфарктного объёма по сравнению с обычными животными. Введение нейтрализующих анти-ИЛ-1β-антител также ингибировало экспериментальный инсульт у крыс. Таким образом, блокирование действия эндогенного ИЛ-1 снижало потерю ЦНС-клеток после экспериментального поражения мозга. Кроме того, селективное ингибирование каспазы 1, фермента необходимого для синтеза активного ИЛ-1β, редуцировало ишемическое поражение мозга, и мыши, у которых отсутствовал ген каспазы 1, также в гораздо меньшей степени были подвержены болезни (Бондаренко В. М. и др., 2011).

– В экспериментах на мышах исследователям, заблокировавшим действие гена, увеличивающего содержание RAGE (белок, участвующий в транспорте бета-амилоида из кровотока в мозг) в эндотелиальных клетках, удалось предотвратить повышение содержания этого белка. Есть вероятность, что RAGE-подавляющие лекарственные средства (которые сейчас разрабатываются) дадут такой же эффект у людей (Интерланди Д., 2013). Согласно последним данным бета-амилоид является причиной не только такого заведомо инфекционного заболевания как коровье бешенство, но и нейродегенеративного расстройства – болезни Альцгеймера (Самотаева Э. И., 2012).

– Специалист-геронтолог, Вальтер Лонго провёл интересный эксперимент: изъяв два гена – RAS-2 и SCH9, которые способствуют старению у дрожжевого грибка и развитию рака у человека и, посадив грибок на низкокалорийную диету, продлил его жизнь в масштабе, который теоретически невозможен. «Мы удлинили продолжительность жизни десятикратно, а это, полагаю, самое продолжительное удлинение, которое было когда-либо достигнуто на материале любого живого организма», – говорит ученый. Лонго убежден, что и человек может жить до 800 лет (Урусова В.И., 2011).

– При изучении механизма старения дрожжей учеными из Массачусетского технологического института оказалось, что чем старше становится клетка, тем больше в ней накапливается «мусора» – лишних фрагментов ДНК, неправильных белков, а также развиваются аномальные структуры в ядрышке (Первушин А., 2012).

– Американские специалисты по питанию давно обратили внимание, что ген FAT10, включающийся у людей во время воспалений и некоторых заболеваний, связан не только с иммунной системой, но и с накоплением жира в организме. В новом исследовании ген FAT10 попробовали выключить, и оказалось, что мыши с повреждённым геном живут на 20% дольше своих обычных собратьев и не накапливают жир, хотя их аппетит только возрастает. Авторы статьи ещё не знают, связано ли увеличение продолжительности жизни мышей с меньшей склонностью к ожирению или с каким-то пока неизвестным влиянием гена FAT10 (Canaan Allion et al.,2014).

В СМИ прошли сообщения о том, что ожирение у человека может вызывать банальная аденовирусная инфекция, ОРВИ. К настоящему времени известны несколько вирусов, способных вызывать ожирение, в частности, парамиксовирусы, которые у людей вызывают детские болезни (корь и свинку), вирус Рауса, вызывающий гиперлипемию и синдром тучности на фоне поражения щитовидной железы, но из всех инфекций для человека важнейшей является аденовирусная (Садовский А.С., 2007).

– Два гена – ген рецептора гормона роста и ген рецептора инсулинового фактора – очень хорошо известны в связи с изучением старения. Если воздействовать на эти участки, отключать их, то организмы становятся меньше, а живут дольше. Мышь, которой заблокировали ген рецептора гормона роста, стала карликовой, но прожила в два раза дольше (Константинов А., 2014).

– При сравнении старых и молодых тканей мыши и человека биологи обнаружили, что в постаревших тканях уровень экспрессии генов, регулируемых сигнальным путём NF-kB, повышается. Учёные из Стэнфордского университета создали трансгенных мышей, в коже которых сигнальный путь NF-kB в определённый момент можно было подавлять. Когда мыши постарели и стали заметны такие признаки старения, как истончение кожи, был включён ген ингибитора NF-kB. Это привело к заметному омоложению клеток кожи, маркеры клеточного старения исчезли, к стволовым клеткам вернулась изначальная способность к делению и восстановились утратившиеся слои кожи (Перцева М., 2015).

Биологи считают, что отключить генетические механизмы, программирующие смерть, теоретически возможно. Ведь если существуют организмы, у которых эти механизмы не работают, значит, их можно блокировать или вовсе убрать из генетической цепочки. Задача выключения всех механизмов, которые приближают смерть, не является в принципе нерешаемой, но она очень сложна. Решена она будет очень нескоро, особенно применительно к позвоночным и ко многим другим животным (Прокопенко И. С., 2015).

Некоторые учёные считают, что осуществлять коррекцию генома человека путём оперативного вмешательства в его гены чревато непредсказуемыми последствиями. Так, по утверждению известного геронтолога В. Н. Анисимова если вмешаться в гены человека и продлить ему жизнь, то можно спровоцировать появление раковых опухолей. И академик В.П. Скулачев считает, что «отменять старение принудительно, изменяя геном, человечество пока не готово, имеющийся инструментарий не позволяет это делать, да и последствия вмешательства в собственные гены могут быть опасны и необратимы».

Так, например, в 2006 г. было показано, что нормальный процесс возрастного угасания активности иммунной системы сопровождается старением стволовых клеток, постоянно пополняющих пул разного рода иммунных клеток. При этом показателем присутствия стареющих клеток, как было установлено, является повышение содержания белка, кодируемого геном р16 (Стипп Д., 2012). Оказалось, что с возрастом в клетках грызунов и человека становится всё больше данного белка, и это коррелирует с утратой способности клеток к пролиферации и устранению повреждений. Кроме того, было обнаружено, что с возрастом у человека резко увеличивается содержание белка р16 и в иммунных Т-клетках. Причём мыши с неактивным геном р16 по содержанию стареющих клеток напоминали более молодых животных и прекрасно регенерировали клетки поджелудочной железы, и нервные клетки в некоторых отделах головного мозга, чем их собратья с работающими р16-генами. Но, для того чтобы провести на человеке эксперименты, аналогичные таковым на мышах, нужно внести изменения в геном плода или даже эмбриона. По мнению исследователей вряд ли это удастся осуществить в ближайшее время, а возможно, не удастся вообще. Простая инактивация гена р16 может привести к повышению скорости пролиферации клеток и в итоге к раку. Однако учёные надеются, что возможно эта проблема разрешится неожиданно простым способом.

Значит нужно искать другой способ коррекции генома, без оперативного вмешательства в него. И такой способ есть. Мы знаем, что эпигенетическая информация чётко обособлена от самой ДНК, изменяется в ответ на сигналы из окружающей среды и участвует в регуляции клеточных функций, что человеческое тело модифицируется в зависимости от состояния среды при наличии эпигенетического уровня управления (см. раздел 1.2).