Читать книгу Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма - Евгений Иринин - Страница 6

Выше мы отметили, что холестерин является генетически обусловленным веществом. Без него организм существовать не может. Однако содержание его в организме должно поддерживаться в определенных пределах. В медицинской науке есть важное понятие гомеостаза, под классическим определением которого понимается постоянство внутренней среды организма. Параметры гомеостаза – это показатели, которые характеризуют состояние системы. Важнейшими параметрами гомеостаза применительно к человеческому организму является концентрация глюкозы в крови, артериальное давление, температура и т. д. Эти параметры и являются «мишенью» соответствующих систем саморегуляции, что и составляет суть процесса гомеостаза. Для холестерина также существует некий «нормальный» уровень содержания этого вещества в крови. В широком смысле основным механизмом холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, о которой мы будем вести речь ниже. А пока же мы рассмотрим, каким образом в нашем организме поддерживается «правильный» уровень холестерина в крови. Почему у одних людей этот уровень «правильный», и для них вероятность развития атеросклероза мала, а у других он нарушен. При этом значительное превышение содержания холестерина по сравнению с «нормой» в большинстве случаев (но не всегда!) является признаком развития атеросклеротического процесса.

Гомеостаз, о котором мы упомянули выше, поддерживается обменом веществ, или метаболизмом. Обмен веществ, обеспечиваемый клетками, – важнейшее свойство всего живого. Отсюда следует, что различный уровень содержания холестерина в крови у различных людей обусловлен нарушениями метаболизма холестерина. Простыми словами, обмен холестерина в клетке может быть нарушен, что и создает предпосылки для развития «холестеринового» атеросклероза. Каким же путем осуществляется метаболизм холестерина?

Прежде чем перейти к обсуждению этого важного вопроса, следует рассмотреть, а каким образом холестерин вообще поступает в клетку. Мы знаем, что все питательные вещества в клетку попадают с кровью. Однако мы уже знаем, что холестерин является гидрофобным веществом, а плазма крови является водным раствором белков и минеральных солей, поэтому в свободном виде холестерин к клеткам по кровяному руслу не может поступать, поскольку он не смачивается водой.

Проблему транспортировки холестерина природа разрешила путем образования комплексов «холестерин + транспортный белок», именуемых липопротеидами (липопротеинами). Белково-липидный комплекс представляет собой сферические частицы, наружный гидрофильный слой которых образуют белки-апопротеиды, а ядро комплекса составляют липиды, включающие в себя и холестерин. Эти частицы, обладая гидрофильностью, могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося холестерин к клеткам тканей.

Выделяют следующие основные классы липопротеидов, отличающиеся по размеру, плотности, содержанию в них холестерина и белков: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Среди перечисленных классов липопротеидов особого внимания заслуживают ЛПНП и ЛПВП, так как именно они имеют решающее значение в развитии атеросклероза. При этом по своему участию в атерогенезе (степени причастности к возникновению атеросклероза) указанные липопротеиды противоположно различаются.

Сегодня достоверно установлено, что ЛПНП осуществляют доставку холестерина к клеткам, а входящий в состав ЛПНП холестерин в анализе крови обозначают как LDL Cholesterol (холестерин липопротеидов низкой плотности). ЛПВП осуществляют эвакуацию избытков холестерина в печень и в анализе крови обозначаются как HDL Holesterol (холестерин липопротеидов высокой плотности).

Таким образом, как ЛПНП, так и ЛПВП выполняют свои отведенные им полезные функции. Тем не менее ЛПНП считаются атерогенными (способствующими развитию атеросклеротического процесса) частицами, а холестерин, связанный с ЛПНП, в просторечии называют «плохим» холестерином. И наоборот, ЛПВП считаются антиатерогенными (препятствуют атеросклерозу) частицами, и входящий в них холестерин именуют «хорошим».

Почему же холестерин ЛПНП, выполняющих важнейшую задачу транспортировки холестерина к клетке, приобрел репутацию «плохого» холестерина? Ведь холестерин в составе ЛПНП и ЛПВП совершенно одинаков, эти комплексы отличаются лишь содержанием в них этого вещества. Частичный ответ (полное понимание сущности «плохого» холестерина станет ясным после рассмотрения этапов формирования атеросклеротического процесса) нам даст рассмотрение механизма метаболизма ЛПНП, к которому мы и перейдем.

Итак, холестерин в составе ЛПНП по кровяному руслу транспортируется к клеткам, которые в нем нуждаются. Каким же образом частицы ЛПНП не проходят мимо клетки-мишени, нуждающейся в холестерине? Очевидно, что эта клетка должна каким-то образом «выхватить» именно частицы ЛПНП из кровяного русла, а поэтому должна быть снабжена для этих целей соответствующим «устройством».

Исследования различных аспектов холестеринового обмена показали, что таким «устройством» являются специальные рецепторы липопротеидов низкой плотности, расположенные на поверхности клетки-захватчицы. Сами же частицы ЛПНП имеют в своем составе соответствующие сигнальные белки Такой белок, как структурный элемент ЛПНП, именуют аполипротеидом В (АпоВ). ЛПНП посредством АпоВ связываются с рецепторами клетки и проникают в нее. Процесс взаимодействия ЛПНП с рецептором характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП, а общее число рецепторов на одной клетке-потребителе колеблется от 25 до 70 тысяч. Взаимодействие ЛПНП происходит в области специальных образований мембраны, получивших название окаймленных ямок. После связывания ЛПНП с рецепторами окаймленные ямки втягиваются внутрь клетки и отрываются от мембраны, образуя эндоцитозные везикулы. В результате слияния везикул с внутриклеточными гладкими везикулами образуются эндосомы. Впоследствии эндосомы, поглотившие ЛПНП, сливаются с лизосомами, где и происходит деградация ЛПНП: в клетке ЛПНП распадаются с освобождением холестерина (происходит высвобождение эфира холестерина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые и являются строительным материалом клеточной мембраны). Освободившиеся рецепторы вновь встраиваются в мембрану.

Рассмотренный процесс метаболизма ЛПНП называется рецепторно-опосредованным эндоцитозом. Чем примечателен этот процесс? Оказывается, при избытке внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП подавляется, а при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП, наоборот, возрастет. Регулятором при этом является сам холестерин, который по механизму отрицательной обратной связи снижает скорость его синтеза. Блокирование рецепторного захвата холестерина и его внутриклеточного синтеза при высоком содержании внутриклеточного холестерина и соответствующая активация рецепторного захвата холестерина при его недостатке в клетке составляют первый механизм метаболизма холестерина. Здесь важно подчеркнуть, что рецепторно-опосредуемый эндоцитоз обеспечивает не только внутриклеточный баланс холестерина, но и поддержание нормального уровня ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.

Мы сочли уместным представить читателю довольно сложную картину регулирования холестерина. Разумеется, что нет необходимости оставлять в своей памяти «окаймленные ямки» и другие тонкости рассмотренного процесса метаболизма ЛПНП, однако читателю важно здесь уяснить, что нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина является ключевым фактором в становлении атеросклеротического процесса. Отметим, что рассмотрение этого механизма выходит за рамки кажущейся «теории» и имеет практический смысл, в чем читатель сможет убедиться при дальнейшем чтении книги, в частности при рассмотрении лекарственных препаратов из серии статинов.

Когда рассмотренный механизм стал достоянием медицинской общественности? Оказывается, что совсем недавно, если учесть, что «атеросклероз» как самостоятельное заболевание начал изучаться почти два века назад.

Рассмотренный выше механизм метаболизма холестерина в составе ЛПНП посредством рецепторно-опосредуемого эндоцитоза стал известным благодаря блестящим работам американских исследователей: генетика Майкла Брауна и врача Джозефа Гольдштейна, которые за исследования в области обмена холестерина при наследственной (семейной) гиперхолестеринемии и открытие рецепторов ЛПНП в 1985 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Таким образом, природа предусмотрела совершенный механизм метаболизма холестерина. У «здоровых» (с позиции содержания холестерина) людей этот механизм с определенной степенью совершенства реализуется, у «больных» (подверженных гиперхолестеринемии) этот механизм нарушен.

Кто же является нарушителем этого процесса? Чем отличаются указанные здесь «здоровые» и «больные» люди? Внимательный читатель уже догадался: конечно же, генами, поскольку указанные выше исследователи получили высочайшую награду за исследования в области наследственной гиперхолестеринемии. И читатель прав. Однако прежде чем выяснить причастность генов к развитию атеросклероза, поговорим немного о самих генах.