Читать книгу Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма - Евгений Иринин - Страница 9

Итак, нарушение рецепторного механизма регулирования уровня ЛПНП приводит к повышенному содержанию в крови этих липопротеинов. Какова их дальнейшая судьба? Исследования процесса развития атеросклероза сегодня надежно указывают, что одним из этапов развития атеросклероза является модификация ЛПНП. В чем заключается эта модификация? Под модификацией понимается перекисное окисление ЛПНП, кардинально изменяющее их свойства. В чем суть перекисного окисления?

Сегодня достоверно установлено, что перекисное окисление ЛПНП происходит под действием так называемых свободных радикалов – высокоактивных молекул, имеющих в своей структуре неспаренные электроны на внешней орбитали. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы. Все известные кислородсодержащие свободные радикалы объединены термином «активные формы кислорода» (АФК), который мы будем использовать в дальнейшем. Из-за того, что атому кислорода в молекуле радикала не хватает электрона на оболочке, он становится очень активным и стремится прореагировать с другими молекулами, в том числе со структурными элементами клетки: липидами, белками, ДНК, – повреждая таким образом эти структурные части и клетку в целом. Такого рода повреждение в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. Особенность и неприятность этого процесса заключается в том, что окисленные свободными радикалами молекулы становятся также свободными радикалами и взаимодействуют с другими молекулами, опять-таки нарушая их структуру. Отсюда и следует название этого процесса – свободнорадикальные реакции. Эти процессы создают мощную разрушительную силу для организма и являются основой возникновения большого количества заболеваний. Активация перекисного окисления характерна для таких болезней, как дистрофия мышц, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, развития опухолей и т. д. Что касается атеросклероза, то участие свободных радикалов прослеживается от начальной стадии образования атеросклеротической бляшки до непосредственно «инфарктного» этапа, о чем мы будем говорить неоднократно в дальнейшем.

Наибольшее внимание в работах по атеросклерозу уделено перекисному окислению ЛПНП как основных участников атеросклеротического процесса и как частиц, наиболее подверженных окислению вследствие большого содержания в них полиненасыщенных жирных кислот и низкого содержания в них антиоксидантов. Итак, «мишенью» для действия свободных радикалов в атеросклеротическом процессе в первую очередь выступают ЛПНП.

Каким же образом проявляется модификация ЛПНП? Ранее при рассмотрении рецепторного механизма регулирования уровня ЛПНП мы отмечали, что нативные ЛПНП (не подвергнутые модификации) хорошо узнаются рецепторами ЛПНП различных клеток, взаимодействие которых осуществляет не только доставку холестерина различным клеткам-потребителям, но и его регулирование по принципу обратной связи. Модифицированные ЛПНП уже не распознаются рецепторами, а поэтому их метаболизм посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза (сущность которого мы рассмотрели ранее) нарушается. В этом заключается важнейшее проявление модификации ЛПНП. Более того, модифицированные ЛПНП приобретают цитотоксические и проатерогенные свойства. Очевидно, что такие частицы нуждаются в немедленной элиминации (удалении) из кровотока. Какой же механизм метаболизма ЛПНП приходит в этом случае?

На смену рецепторному механизму приходит механизм метаболизма, связанный с участием клеток иммунной системы, клеток крови, эндотелиальных клеток – метаболизм посредством фагоцитоза. Итак, проследим, какие процессы развиваются после модификации ЛПНП.

Следующим этапом развития атеросклероза сосудов является инфильтрация интимы циркулирующими в крови лейкоцитами-моноцитами. Суть в том, что окисленные ЛПНП хемотаксически привлекают моноциты, и момент установления прочной связи моноцита с клетками эндотелия считается самым ранним этапом своеобразного атеросклеротического воспаления. Напомним здесь, что термин «хемотакис» широко употребляется при рассмотрении иммунологических реакций (chemo – «кровь», а taxis – «траектория движения»). В нашем случае хемотаксические сигналы посылают модифицированные ЛПНП, ставшие для иммунной системы чужеродными клетками, и сигнализируют моноцитам о необходимости предпринять соответствующие «мероприятия» для утилизации «испорченных» ЛПНП. Моноциты принимают эти сигналы и выполняют следующие «мероприятия»: первое – после недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани, второе – в тканях моноциты преобразуются в макрофаги.

Таким образом, скопившиеся в интиме моноциты превращаются в макрофаги. Модифицированные ЛПНП вследствие «поломки» белка апоВ-100 не распознаются ЛПНП-рецепторами, но зато хорошо распознаются так называемыми скэвенджер-рецепторами (рецепторами-мусорщиками) макрофагов. С помощью этих рецепторов макрофаги поглощают модифицированные ЛПНП, однако их поступление в макрофаги не регулируется рассмотренным выше механизмом обратной связи, а поэтому содержание модифицированных ЛПНП в макрофагах растет прямо пропорционально концентрации ЛПНП в крови. Таким образом, макрофаги поглощают окисленные ЛПНП и складируют их как мусор. Перегруженные липидами макрофаги далее превращаются в пенистые клетки (на гистологической картинке такие образования выглядят как сыр с большими дырками, поэтому и называются пенистыми клетками). Пенистые клетки в последующем подвергаются апоптозу – запрограммированной клеточной смерти (сущность и роль апоптоза в жизни клеток мы рассмотрим в завершающей главе книги). При апоптозе происходит выделение холестерина, возникают его очаговые накопления в интиме артерии, что создает предпосылки для развития липидных пятен, а затем и липидных полосок – предвестников бляшки. Следствием перечисленных процессов является повреждение эндотелия и нарушение эндотелиальной функции.

Таков начальный механизм формирования атеросклеротической бляшки. По мере прогрессирования рассмотренного процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных