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Margaret Zacharin, Indraneel Banerjee, Leena Patel
La pubertad normal requiere un adecuado estado de nutrición, así como la regulación de la producción, secreción y acción de diversos factores de crecimiento y hormonas sexuales. El inicio, progresión y término normales del desarrollo puberal facilita el bienestar físico, psicosocial y emocional del adolescente y le otorga la oportunidad de optimizar su masa mineral ósea. Aunque el retraso constitucional es la causa más frecuente del inicio tardío de la pubertad, muchas otras condiciones pueden interferirla [enfermedades crónicas, alteraciones hipotalámicas y/o hipofisarias (deficiencia aislada de gonadotropinas, deficiencia hormonal hipofisaria múltiple, enfermedades infiltrativas), falla gonadal (genética, quimioterapia, radioterapia), etc.] por lo que es obligatorio el estudio de cualquier mujer o varón con pubertad retrasada. La pubertad precoz frecuentemente es central de causa funcional o estructural, pero puede presentarse como un efecto secundario de radioterapia. La pubertad precoz independiente de gonadotropinas o periférica es rara. En este capítulo se discute el tratamiento de la pubertad precoz o retrasada y de trastornos complejos, haciendo énfasis en la normalización del crecimiento y desarrollo como un objetivo básico para garantizar la salud.
Palabras clave: cáncer en la niñez, enfermedad crónica, retraso constitucional, deficiencia de gonadotropinas, trastorno hipotálamo-hipofisario, pubertad precoz, síndrome de Turner.
PUBERTAD NORMAL
Fisiología de la pubertad
En la actualidad se reconoce que existe una compleja cascada de eventos y señales mediadas por hormonas y neurotransmisores de tipo peptídico que son necesarios para desencadenar y regular el desarrollo de la pubertad. Estos incluyen múltiples vías cerebrales que involucran tanto neurotransmisores estimulantes o glutaminérgicos (por ser dependientes de glutamato) como inhibitorios o gabaérgicos (por requerir del ácido gamma aminobutírico o GABA), que a su vez responden, por lo menos de manera parcial, a señales que determinan el estado nutricional, y cuyos mayores exponentes son leptina y grelina.
Para iniciar la pubertad, algunas neuronas del hipotálamo secretan kisspeptina, que estimula la producción y secreción de la hormona estimulante de las gonadotropinas (GnRH). Esta llega hasta las gonadotropinas de la hipófisis a través del infundíbulo del hipotálamo, donde favorece la secreción de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante de los folículos (FH), denominadas gonadotropinas hipofisarias o simplemente gonadotropinas. Las gonadotropinas activan la síntesis y secreción de esteroides sexuales (testosterona en el testículo y estradiol en los ovarios), que son responsables de los cambios somáticos y funcionales que caracterizan a la pubertad o proceso por el que se adquiere la capacidad reproductiva.
Aunque el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) se encuentra activo desde la infancia, existe resistencia a la acción de los esteroides sexuales, por lo que en esta etapa no se desarrollan las características sexuales secundarias. Entre los 6 y los 12 meses de edad el eje HHG entra en un período de quiescencia que dura hasta cerca de los 8 años en las mujeres y 9–10 en los varones, cuando aumenta la sensibilidad a los esteroides sexuales y se inicia la pubertad.
Si bien se desconoce si solo hay un factor y cuál es su función, para desencadenar la pubertad la mayoría de los mediadores peptídicos y hormonales involucrados, así como sus acciones, están bien descritos. Por ello, es posible analizarlos, evaluar sus interacciones tanto en condiciones fisiológicas como patológicas y, en algunas circunstancias, manipularlos para alterar el curso natural del proceso.
Cuadro clínico
Momento de inicio de la pubertad
El hecho de que la pubertad inicie en promedio dos años antes en las mujeres que en los varones está determinado por factores genéticos, pero puede verse influido por elementos externos, tales como el estado de nutrición, la presencia y gravedad de procesos patológicos crónicos e incluso por la realización de ejercicio.1,2,3
En los últimos cien años se ha observado una lenta pero progresiva tendencia secular a que disminuya la edad de inicio de la pubertad en ambos sexos, pero de manera más marcada en las mujeres. Al parecer, esto se debe a un mejor estado nutricional y a la reducción de los días de enfermedad por año en estas poblaciones.
Consecuencias de una mejor salud
Además de los cambios seculares en la salud, la velocidad y la efectividad de curación o control de muchos procesos mórbidos ha mejorado de manera radical en los últimos 20 años. Por ejemplo, la sobrevida y la calidad de vida han aumentado en niños y adolescentes con enfermedades inflamatorias del tubo digestivo, con vasculitis, con infecciones crónicas como hepatitis B y VIH, con cáncer, con trasplante de órganos y con deficiencias hormonales, entre otras.
De manera complementaria, la oportunidad de recibir atención médica oportuna y efectiva para diagnosticar y manejar procesos agudos y crónicos ha aumentado en países en vías de desarrollo y ha impactado positivamente en la salud. Por ello, existe un mayor número de individuos que inician el proceso de pubertad en buenas condiciones de vida lo que, junto con un mejor nivel de educación y mayores oportunidades para recibir información útil, nos hace confiar en que exista un mayor pico de acumulación de contenido mineral óseo que, a largo plazo, se traducirá en un mejor estado de salud esquelético en la población adulta.
Alcanzar la pubertad con un buen estado de salud, buena nutrición y un mejor nivel de educación se consideran en la actualidad las piedras angulares para garantizar una mejor calidad de vida en la etapa adulta.
Adquisición de masa ósea
La pubertad es el proceso que más impacto tiene en el tamaño y masa esqueléticos, ya que cerca del 50 % del contenido mineral óseo se adquiere durante la pubertad en las mujeres y solo un porcentaje ligeramente menor en los varones, lo que la convierte en un evento crucial para la resistencia y la salud funcional del hueso. Los estrógenos inhiben los procesos de aposición del periostio e incrementan la formación del endostio, lo que se traduce en un estrechamiento de la cavidad medular. La testosterona, por el contrario, aumenta el tamaño del hueso al favorecer la aposición en la superficie del periostio al mismo tiempo que incrementa la distancia de la corteza desde el eje neutral al remover tejido desde la tabla interna.
El resultado directo en los varones son huesos más largos y más fuertes que los de las mujeres, con trabéculas más gruesas, lo que permite tolerar mayor cantidad de tensión y resistir mejor a los impactos. Esto al final se traduce en una menor incidencia de fracturas durante la vida adulta y la vejez, a pesar de que la velocidad de pérdida de mineral óseo es similar en ambos sexos durante episodios prolongados de enfermedad. Además, en el caso de las mujeres, los embarazos, los períodos de lactancia y la menopausia poseen una acción negativa en la salud ósea.
Aspectos psicosociales
Independientemente de que exista una causa fisiológica o patológica, el retraso en la edad de inicio de la pubertad o una evolución más lenta pueden alterar el bienestar psicológico de un individuo y dificultar su integración social, escolar y deportiva.
Una pubertad retrasada o de evolución lenta causa preocupación e incluso depresión y ansiedad, no solo por la diferencia de estatura expresada para la edad cronológica, sino también por las desigualdades en la composición corporal y apariencia física (desarrollo muscular, ganancia y distribución de grasa), por el momento de adquisición de pensamiento abstracto (que puede afectar el rendimiento escolar), por los cambios de carácter, de los gustos y de las preferencias, así como por la inseguridad de que al final se logrará una estatura final adecuada y un fenotipo reproductivo útil. Si, como consecuencia, se producen dificultades de integración social, es posible que se genere aislamiento, alteraciones de la conducta y lesiones de la autoimagen.
Pubertad normal en mujeres
El inicio de la pubertad suele presentarse cerca de los 10.5 años, con una variación normal entre los 8 y los 13 años, existiendo diferencias étnicas independientes del estado de salud y de la nutrición, aunque estos dos últimos factores también producen cambios en la edad de inicio de la pubertad de manera independiente a las diferencias étnicas. Por ejemplo, en las poblaciones africanas, la pubertad suele comenzar a menor edad que en las del subcontinente indio, aun cuando las condiciones de salud y nutrición son similares entre ambas. Por otro lado, los cambios significativos en el estado nutricional de cualquiera de ellas pueden retrasar el inicio de la pubertad hasta los 14 a 16 años.
Cerca del mismo momento en que se activa el eje HHG, se produce un cambio funcional en la corteza adrenal que empieza a secretar una cantidad significativamente mayor de andrógenos, responsables de la aparición y pigmentación del vello púbico, axilar e incluso facial (inicio de bigote), del cambio en el aroma corporal y del sudor, y de la aparición de acné leve en la parte central de la cara. Este evento, conocido como adrenarquia, no forzosamente coincide con el inicio de la pubertad y puede adelantarse hasta 2 a 4 años con respecto a la telarquia en las mujeres o al aumento de volumen testicular en los varones (adrenarquia precoz). Además, la edad de presentación, la cantidad y la distribución del vello corporal varían considerablemente entre poblaciones con abundante pilosidad (africanos, hindúes, caucásicos, mediterráneos) y escasa pilosidad (japoneses, vietnamitas, mesoamericanos).
El primer signo verdadero de pubertad en las mujeres es la aparición de tejido glandular mamario (botón mamario).
Aunque en la mayoría de las mujeres la pubertad sigue un orden progresivo, presentándose la menarquia entre 2 y 2.5 años después de la telarquia, no es extraño que se presenten sangrados vaginales escasos durante los primeros dos o tres meses, conforme aumentan las concentraciones de estrógenos en sangre que ocasionan una respuesta endometrial errática.
Si bien estos sangrados al inicio de la pubertad se consideran fisiológicos, su persistencia no es habitual y obliga a buscar hiperestrogenismo, cuerpos extraños y actividad sexual. De la misma manera, si bien al inicio de la pubertad es normal observar una mayor producción de moco vaginal, una secreción mucosa abundante, persistente, maloliente o pruriginosa debe hacernos descartar infecciones.
Cuando se produce el crecimiento del útero y la elongación de la vagina, en los ovarios pueden observarse múltiples folículos centrales (generalmente menos de 20), algunos incluso con características quísticas (ovarios multifoliculares o multiquísticos), que son identificables en el ultrasonido; sin embargo, estos no aumentan el volumen de los ovarios y, por lo tanto, no deben confundirse con ovarios poliquísticos, donde los quistes están situados en la periferia de los ovarios, son más de 20 y producen un aumento en el volumen de ambos ovarios.
En cuanto comienza la telarquia, se observa una aceleración de la velocidad de crecimiento (brote de crecimiento puberal) que alcanza su máximo cerca de 6 meses previos a la menarquia, para descender progresivamente hasta alcanzar la estatura final, entre 2 y 2.5 años después de esta.
Pubertad normal en varones
El inicio de la pubertad se observa cerca de los 12 años, con límites normales entre los 9 y los 14.5 años y, si bien existen cambios seculares similares a los observados en las mujeres, es menos claro el impacto que tiene el estado nutricional.
El primer signo de pubertad es un volumen testicular mayor, a 4 ml o 4 cc (gonadarquia), acompañado de rugosidad del escroto, crecimiento longitudinal del pene y aparición de vello púbico (pubarquia).
El brote de crecimiento de la pubertad se produce 12 a 18 meses después de inicio de la gonadarquia, y la producción de espermatozoides (espermarquia) suele observarse después de los 14.5 años, coincidiendo con la máxima velocidad de crecimiento.
Estas variaciones entre varones y mujeres con respecto a la edad cronológica de inicio de la pubertad y de la que se presenta el brote de crecimiento de la pubertad y se alcanza la máxima velocidad pueden ocasionar preocupaciones en la familia cuando esta no ha sido debidamente informada de la evolución natural de la pubertad en ambos sexo (sobre todo cuando la hermana 1 o 2 años menor que el hermano inicia más temprano la pubertad, crece pronto e incluso lo alcanza o pasa en estatura, entre los 10 y los 12 años). En consecuencia, dicha situación hace que se busque ayuda médica ante el concepto equivocado de que existe un trastorno del crecimiento en el varón.
PUBERTAD RETRASADA
Definición e implicaciones
Se considera que existe pubertad retrasada cuando no hay ningún signo de desarrollo puberal secundario a la activación de las gónadas, a una edad que excede 2 desviaciones estándar (DE) con respecto a la población étnica de origen. En la Figura 2.1 se muestran las variaciones que se observan en una población sana. En esta distribución normal, la parte final de la línea descendente de la campana de Gauss, en el extremo derecho, corresponde a +2DE, por lo que estos sujetos pueden ser calificados como portadores de una pubertad retrasada; sin embargo, debe considerarse que, debido a las variaciones étnicas en la edad de inicio de la pubertad, es difícil establecer una edad cronológica universal para definir cuándo existe pubertad retrasada. A pesar de ello, y teniendo en cuenta que en la mayoría de las poblaciones la pubertad empieza en las mujeres entre los 10 y los 11 años y en los varones entre los 11.5 y los 12.5 años, algunos autores y autoridades de la salud (EE. UU., Reino Unido) definen como pubertad precoz a la ausencia de telarquia a los 13 años o de gonadarquia a los 14 años (véase la Tabla 2.1).
Figura 2.1 Distribución normal del momento de inicio de la pubertad en humanos. Nota: las colas de la curva a ambos lados representan +2 y -2 desviaciones estándar (DE) del promedio y se consideran los límites de la normalidad. Por lo tanto, aquellos sujetos que inicien la pubertad antes de -2DE se consideran portadores de pubertad precoz, y los que lo hagan después de +2DE con pubertad retrasada.
Consideraciones sobre el estudio de los pacientes
El retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP) es con mucho la causa más frecuente de retraso en la edad de inicio de la pubertad. Esta entidad se observa con mayor frecuencia en varones que en mujeres y, además, es menos frecuente que las mujeres sean llevadas al médico cuando existe retraso puberal. Esto probablemente se deba en parte a que, aun cuando estas se retrasen con respecto a otras compañeras, un retraso de dos años apenas coincide con la edad promedio de inicio de la pubertad en los varones, así como a que la telarquia es más evidente desde el punto de vista social que la gonadarquia. Si un varón se retrasa dos años tendrá, una diferencia con las mujeres de 4 años en la edad de inicio de la pubertad, además del hecho de que el brote de crecimiento se presenta desde el inicio de la pubertad en las mujeres, en tanto que en los varones ocurre cuando ha transcurrido cerca de la mitad de la pubertad. Por todo lo anterior, es frecuente que una niña con retraso puberal sea llevada al médico después de los 13 o 14 año, así como que la frecuencia con la que se tiene que establecer un abordaje diagnóstico sea mayor en las mujeres que en los varones.
Tabla 2.1 Definición por edad de pubertad normal y anormal
| Inicio de la pubertad | Mujeres | Varones |
| Primer dato de pubertad normal | Botón mamario (el vello púbico no es un dato de pubertad) | Volumen testicular ≥4 ml (el vello púbico no es un dato de pubertad) |
| Media (rango) de edad para niños normales | 11 años (8–13) | 12 años (9–14) |
| Pubertad precoz | Antes de los 8 años | Antes de los 9 años |
| Pubertad retrasada: 1DE y 2DE | > 12 años y > 13 años | > 13 años y > 14 años |
Las preguntas que debe plantearse un médico que se enfrente a un paciente con pubertad retrasada son:
•¿La pubertad está retrasada o se encuentra detenida su progresión?
•¿Cuál es la causa?
•¿Es necesario intervenir?
•Si se debe intervenir: ¿Qué medicamento se debe usar? ¿Durante cuánto tiempo?
Evaluación
Siempre se deben tener en consideración los siguientes aspectos:
•Estatura media familiar.
•Edad de inicio de la pubertad en el padre, la madre, los hermanos y hermanas y otros familiares.
•Búsqueda intencionada de manifestaciones de la pubertad y su velocidad de desarrollo.
Resulta curioso que una consideración tan fácil de obtener como la talla diana familiar, que nos permite determinar la expectativa de estatura final del paciente mediante la simple medición de éste y el análisis de su edad ósea, sea tan poco utilizada por el personal de salud. De ser posible, se debe medir a ambos padres y solo se acepta trabajar con la estatura “referida” cuando es imposible medir en el consultorio a uno o ambos padres. Cuando el niño es adoptado, se pierde la posibilidad de realizar este análisis. Para calcular la estatura media familiar debe recordarse que los varones son, en promedio, 12.5 cm más altos que las mujeres. Por ello, si se utiliza una gráfica de talla acumulada para varones, se recomienda situar la estatura del padre, agregar la estatura de la madre sumándole 12.5 cm y calcular la media de la diferencia entre las dos. Por su parte, cuando se trata de una mujer, se recomienda situar la estatura de la madre, luego calcular la talla a la que corresponde la estatura del padre restándole 12.5 cm y, por último, calcular la media de la diferencia entre las dos. Se aceptan variaciones de ± 8 cm para las mujeres y de ± 10 cm para los varones. Cuando existen diferencias muy importantes entre la estatura del padre y de la madre (por ejemplo, en uno talla alta y, en el otro, talla baja), este cálculo puede no resultar tan útil; además, en estas condiciones debe recordarse que es más probable que los varones sigan el patrón de crecimiento del padre y las mujeres el de la madre.
En caso de que sea posible, se deben recuperar las estaturas previas de cada paciente y situarlas en su gráfica de crecimiento (reconstrucción del crecimiento), analizar la edad ósea (indicador muy útil para evaluar la velocidad de maduración somática) y calcular la estatura final esperada.
Es obligatorio valorar los factores que contribuyen a un crecimiento normal en cualquier evaluación:
•nutrición adecuada,
•factores de crecimiento: Hormona de crecimiento, IGF-1,
•insulina y hormonas tiroideas,
•presencia de hormonas sexuales,
•huesos que pueden responder a los estímulos de crecimiento.
VIGILANCIA DEL CRECIMIENTO
La vigilancia del crecimiento y el uso de una gráfica para señalar la progresión de la estatura, permitiendo así hacer objetivo el patrón de crecimiento, debe formar parte de la rutina médica para vigilar la salud de todos los niños y niñas. Cualquier desviación ascendente o descendente de la línea de crecimiento debe alertar de inmediato sobre la pérdida de salud y permitir buscar e identificar de manera oportuna el factor o factores limitantes del crecimiento, lo que facilita establecer un tratamiento oportuno.
Con frecuencia se observa un crecimiento de recuperación una vez que se neutralizó o eliminó la enfermedad que había limitado el crecimiento como, por ejemplo, la desnutrición. Por ello, en ocasiones, la línea de crecimiento puede mostrar fases alternativas de desaceleración y aceleración que coinciden con la pérdida y recuperación de la salud. En otras palabras, la gráfica de crecimiento conforma un instrumento que permite visualizar el impacto del tratamiento de una enfermedad subyacente y resulta útil para predecir si la pubertad se presentará a la edad normal o estará retrasada.
Los patrones de retraso del crecimiento pueden ser muy diferentes, dependiendo de la naturaleza de la causa subyacente. Por su parte, la forma en estos que impactan en el crecimiento durante la pubertad y esta en la estatura final también depende de la enfermedad. El momento de inicio de cualquier anomalía y su gravedad comprenden los principales determinantes del impacto sobre la trayectoria del crecimiento.
La falta de recuperación del crecimiento antes de que inicie la pubertad o la existencia de una enfermedad crónica durante la pubertad, pueden ocasionar una pérdida de la expresión completa del potencial genético de crecimiento, llegándose a perder entre 5 y 15 cm de estatura final, lo que resulta decepcionante para el niño y su familia. Por ello, la vigilancia regular de la expresión del crecimiento antes y durante la pubertad permite determinar las acciones que se deben seguir para inducir un crecimiento más favorable, en particular cuando existen enfermedades crónicas que no se pueden eliminar, pero sí controlar o neutralizar.
En todos los niños que presentan talla baja y pubertad retrasada, lo primero que se debe determinar es si mantienen una nutrición adecuada en cantidad y calidad, analizando la ingesta total de calorías y el aporte de proteínas y, en su caso, deberán hacerse recomendaciones para modificar la dieta, con independencia de las costumbres y preferencias étnicas, culturales y regionales.
Si la ingesta nutricional es normal, deberán descartarse problemas de mala absorción intestinal y buscarse de manera intencionada una posible intolerancia a la lactosa, alergias a uno o más alimentos, celiaquismo y enfermedad inflamatoria intestinal. La diabetes mal controlada, tanto la de tipo 1 como la de tipo 2, también puede provocar un retraso en el crecimiento y en la edad de inicio de la pubertad. Por lo tanto, en la exploración física deben buscarse de manera intencionada signos de alteraciones vasculares, autoinmunes y de enfermedades crónicas.
Una gran cantidad de hormonas están involucradas en el crecimiento durante la pubertad y, por lo tanto, cualquier alteración a este nivel produce efectos adversos. Por ejemplo, las gonadotropinas y los esteroides sexuales potencian la acción del sistema de la hormona de crecimiento, por lo que si existe una deficiencia parcial o total de esta hormona, el brote de crecimiento puberal no se realizará de manera adecuada. Si bien no es nada habitual que la deficiencia congénita de hormona de crecimiento se evidencie durante la pubertad, son más frecuencias procesos, tales como tumores cerebrales que afecten al eje hipotálamo-hipófisis. Por ello, debe descartarse su existencia en cualquier individuo con limitación puberal del crecimiento y en el que no existan alteraciones nutricionales. Por otro lado, cuando se busca una deficiencia de la hormona de crecimiento mediante la determinación de IGF-1, debe considerarse que los valores prepuberales son significativamente menores frente a los observados durante la pubertad, por lo que el análisis debe hacerse según la edad ósea en lugar de la cronológica. En caso de que con esta metodología se encuentren valores bajos de IGF-1, deben descartarse enfermedades crónicas y nutrición inadecuada antes de establecer el fallo primario en el sistema de la hormona de crecimiento.
Si bien la deficiencia crónica y no tratada de hormonas tiroideas se asocia con mayor frecuencia a pubertad precoz que a retrasada, las formas adquiridas de gravedad moderada o de instalación durante la pubertad (tiroiditis autoinmunes y bocio multinodular, entre otras) pueden ocasionar retraso en la edad de aparición de la pubertad. Por ello resulta indispensable palpar la tiroides en cada consulta y buscar signos y síntomas de disfunción tiroidea.
TRASTORNOS DEL HIPOTÁLAMO Y DE LA HIPÓFIS (HIPOGONADISMO SECUNDARIO)
Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP)
Cuadro clínico
El RCCP es la causa más frecuente de pubertad retrasada.4 Los niños con RCCP no solo presentan un inicio tardío de la pubertad, sino que además tienen una estatura menor a la esperada para la edad cronológica. El RCCP no es una afección permanente y, por lo tanto, la pubertad y el brote de crecimiento puberal se presentarán cuando se alcance un gradiente de maduración adecuado. Por ello, la estatura final se situará dentro de los límites normales para el potencial genético de crecimiento y el volumen y dimensiones genitales serán normales y similares a los de otros adultos. Con frecuencia, existen antecedentes familiares de un patrón retrasado de maduración en la familia paterna, la familia materna o en ambas, aunque estos datos no son indispensables para establecer el diagnóstico. A pesar de que el RCCP parece ser más frecuente en varones que en mujeres, no debe olvidarse que más varones acuden a consulta preocupados por la diferencia de estatura con respecto a sus compañeros o por la falta de inicio de la pubertad.
Características clínicas
•Talla baja durante la niñez y la adolescencia, pero con un pronóstico de estatura final dentro de los límites normales para el potencial genético.
•Velocidad de crecimiento normal para el desarrollo de la pubertad.
•Ausencia de signos clínicos de pubertad en ausencia de patología subyacente y enfermedad crónica.
•Antecedentes familiares de patrón retrasado de maduración con pubertad tardía pero normal y estatura final normal. En ocasiones es difícil constatar si el padre, la madre u otros familiares realmente tuvieron un patrón retardado de maduración, ya que ciertos datos, tales como la edad a la que empezaron a rasurarse los varones o la edad de la menarquia en la madre pueden ser poco fiables.
•Edad ósea retrasada.
Abordaje clínico
La historia familiar de pubertad retrasada y una edad ósea retrasada con respecto a la edad cronológica en el paciente son datos que apoyan pero no confirman la existencia de RCCP, aunque tampoco hay signos específicos. El diagnóstico se debe realizar por exclusión, habiéndose descartado enfermedades presentes o previas capaces de modificar el patrón de crecimiento y de maduración.
Si bien la mayor preocupación de la familia suele ser la diferencia de estatura con respecto a los compañeros de la misma edad, el adolescente, sobre todo si es varón, está también preocupado por la falta de características sexuales secundarias. Por ello, aunque el RCCP no es una enfermedad, puede causar una sensación de angustia en el paciente, que incluso puede sentirse incómodo o rechazar utilizar baños comunes donde los demás puedan percibir su falta de desarrollo genital. En las mujeres, la falta de crecimiento del busto puede causar una alteración similar, lo que se puede resolver parcialmente si utilizan ropa que dificulte la identificación de la diferencia corporal o ropa interior con relleno que les permita una integración social.
Ante la falta de desarrollo puberal se debe descartar, particularmente en el caso de las mujeres, una falla funcional del eje HHG relacionada con restricciones dietéticas intensas características de la anorexia nervosa no diagnosticada y que puede afectar hasta al 10 % de las mujeres occidentales en esta etapa de la vida. Del mismo modo, la realización de ejercicio físico intenso y prolongado, como por ejemplo atletismo, gimnasia y ballet, varios días a la semana (y a veces acompañado de restricciones calóricas espontáneas o incluso recomendadas por sus entrenadores) pueden ser una causa de retraso de la pubertad.
Enfermedades que afectan gravemente la nutrición, como la enfermedad de Crohn, la colitis inflamatoria crónica, y trastornos neurológicos como la parálisis cerebral, pueden producir cambios funcionales en el eje HHG, que no solo retrasan o detienen el desarrollo de la pubertad, sino que también altera al sistema de la hormona de crecimiento, ocasionando una disminución significativa de la velocidad de crecimiento.
Abordaje diagnóstico
El RCCP es un diagnóstico de exclusión que debe establecerse una vez que se han descartado afecciones y enfermedades previas y actuales que puedan alterar la regulación y la expresión del crecimiento y de la maduración esquelética. Se realiza a través de un interrogatorio en el que debe determinarse el momento y duración de procesos patológicos crónicos, el consumo de medicamentos y las modificaciones en la alimentación (particularmente cuando el índice de masa corporal es bajo o el peso es menor del esperado en relación con la estatura) y de una exploración física minuciosa e intencionada. En todas las mujeres se debe descartar la existencia de anorexia nervosa. Debe buscarse evidencia de alteraciones olfatorias y anosmia (características del síndrome de Kallmann), así como de cefaleas, alteraciones visuales y poliuria (frecuentes en tumores de la región hipotálamo-hipófisis, como el craneofaringioma).
El abordaje clínico de los pacientes con pubertad retrasada se muestra en la Tabla 2.2.
La exploración física de los pacientes con RCCP es normal, excepto por la falta de aparición de características sexuales secundarias, aunque en algunos pacientes pueden estar presentes, pero detenidas en su progresión. El médico debe evaluar si existe desarrollo puberal, aunque en algunos casos la exploración no sea aceptable para el paciente o la paciente, ya que creer en lo que refiere el niño o su familia, puede conllevar errores de apreciación. En todos los pacientes se debe realizar una antropometría completa y extrapolar los datos a tablas de crecimiento (Tabla 2.2).
Figura 2.2 Patrón de crecimiento de un varón con RCCP.
Es importante la búsqueda intencionada de signos sugestivos de:
•infecciones crónicas o recurrentes,
•enfermedad cardiovascular o respiratoria,
•mala nutrición,
•mala absorción incluyendo enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal,
•alteraciones renales, incluyendo acidosis tubular renal y raquitismo,
•alteraciones en los campos visuales, nervio óptico y papila.
Cuando existe solo un testículo, el aumento compensatorio de volumen puede confundir sobre el inicio de la pubertad.
Estudios útiles en orden de prioridad
•Edad ósea, que proporciona evidencia de retraso en el proceso de maduración y permite calcular la estatura final esperada. Debe considerarse que en ocasiones los informes oficiales del radiólogo no son consistentes con lo observado en la radiografía.
•Exclusión de enfermedades crónicas subyacentes.
•Los niveles plasmáticos basales de gonadotropinas y hormonas sexuales son, por lo general, poco útiles en el hipogonadismo hipogonadotrópico, por lo que de requerirse se recomienda realizar una prueba de estimulación.
Tratamiento racional
El impacto del tratamiento se refiere a los beneficios psicosociales y emocionales que se le puedan proporcionar al paciente o la paciente, ya que la estatura final, el desarrollo puberal final y la fertilidad no cambiarán. Por ello, el médico debe dialogar con el niño o la niña y con sus padres, explicando cuál sería la evolución natural del proceso, la edad cronológica y ósea a la que se presentarán los cambios y su velocidad de aparición, así como los convenientes o inconvenientes de iniciar un tratamiento hormonal para inducir el proceso de pubertad, pero tomando siempre en consideración el nivel de angustia que existe (Figura 2.3).
Tabla 2.2 Valoración clínica de pubertad retrasada
| Interrogatorio | Exploración física | Estudios |
| •Talla baja•Sensación de ser diferente de los demás•Pobre autoimagen•Trastornos de conducta, dificultad de aprendizaje•Historia de pubertad retrasada en uno o ambos padres•Anosmia•Cefalea•Problemas visuales•Radiación craneal o gonadal•Enfermedad crónica, medicamentos por tiempo prolongado•Ingesta alimentaria, desnutrición, mala absorción o rechazo de alimentos | •Estadio de Tanner, volumen testicular•Progresión de talla y de peso•Signos de desnutrición•Evidencia de enfermedad crónica sistémica subyacente•Campimetría•Fundoscopia con búsqueda de papiledema (tumor cerebral)•Anosmia (síndrome de Kallmann) | •Cariotipo (síndrome de Turner o de Klinefelter)•Respuesta puberal a un tratamiento corto con esteroides sexuales a dosis bajas (buena respuesta en RCCD y mala en hipogonadismo hipogonadotrópico)•Perfil hipofisario (perfil tiroideo, IGF-I, cortisol, prolactina, electrolitos)•Pruebas dinámicas adenohipofisarias si se sospecha deficiencia múltiple de hormonas hipofisaria•LH y FSH basales (elevadas en insuficiencia gonadal)•Prueba con GnRH (sin elevación de LH en hipogonadismo hipogonadotrópico)•hCG (anormal en disfunción gonadal)•Ac-anti-ovario (disfunción ovárica autoinmune)•Resonancia magnética de hipotálamo e hipófisis (tumores selares/supraselares) |
El uso de esteroides sexuales (testosterona en varones y etinilestradiol en mujeres) tiene como única finalidad sensibilizar a la hipófisis para que inicie la liberación de gonadotropinas y se produzca una progresión puberal natural. Sin embargo, al principio existirá un aumento de la velocidad de crecimiento y de la aparición de características sexuales secundarias, por lo que se recomiendan dosis bajas y períodos cortos de tratamiento que no favorezcan la maduración esquelética acelerada.
Figura 2.3 Problemas psicológicos asociados a pubertad retrasada.
Varones
Tratamiento agudo
Aunque la testosterona se puede administrar por distintas rutas, se recomienda la intramuscular, de acuerdo con las siguientes opciones:
Esteres de testosterona intramuscular: Inicialmente una dosis de 125 mg y cada tres semanas 250 mg por dos dosis (650 mg en total), que suele ser suficiente para estimular el eje HHG, sobre todo cuando el volumen testicular está muy cercano a 4 ml y se espera un inicio espontáneo inminente de la pubertad. Si el volumen testicular es mucho menor de 4 ml, se aconseja una cuarta dosis (tercera aplicación de 250 mg).
Otra opción es la inducción más lenta de la pubertad con una aplicación de 50 mg intramusculares cada mes durante 6 meses.
Seguimiento
Tras 6 meses después de haber finalizado el tratamiento, la pubertad debe haber iniciado y, por lo tanto, el volumen testicular debe ser de 8–10 ml, lo que señala que ya solo se requiere observación para constatar la evolución adecuada de la pubertad. En cambio, particularmente cuando el volumen testicular inicial era menor de 4 ml, una virilización sin aumento del volumen testicular indica que no hubo sensibilización del eje HHG, por lo que se deberá evaluar un segundo ciclo de tratamiento.
Resultados esperados
Se recomiendan períodos cortos de tratamiento con dosis bajas para sensibilizar el eje HHG, ya que ciclos prolongados o dosis elevadas causarán una virilización excesiva que casi siempre se asocia con aumento excesivo de la velocidad de maduración que disminuirá la estatura final. Es por ello indispensable realizar una valoración periódica de los efectos conseguidos.
Si después de dos períodos de tratamiento no se ha iniciado la pubertad, se debe retomar el análisis y descartar causas de hipogonadismo hipogonadotrópico en tanto que, si no hay virilización ni aumento espontáneo del volumen testicular a los 6 meses de haber terminado el tratamiento de inducción, pero sí un aumento de la velocidad de crecimiento, se debe pensar en un hipogonadismo primario.
Mujeres
Es más raro que las mujeres con RCCP sean llevadas al médico y más frecuente que la explicación de lo que les sucede sea suficiente para que comprendan el proceso y se elimine la angustia sin necesidad de un tratamiento para inducir la pubertad. En caso de requerirse este, se deben evitar dosis altas de estrógenos, ya que casi siempre se asocian con una aceleración de la maduración esquelética y una menor estatura final. Por ello, si no se cuenta con preparaciones comerciales que permitan administrar dosis bajas de etinilestradiol, es más recomendable evitar su uso.
Hipogonadismo hipogonadotrópico aislado
El verdadero hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) se caracteriza por falta de inicio de la pubertad o por detención en su evolución por falta de secreción de las gonadotropinas de la hipófisis. Puede tratarse de una deficiencia aislada de gonadotropinas o estar asociado con una deficiencia de otra u otras hormonas de la hipófisis (Tabla 2.3).
En la etapa neonatal se debe sospechar HH en todo varón que presente micropene y criptorquidia bilateral. Sin embargo, en las mujeres no hay signos ni síntomas sugestivos al momento del nacimiento y, por ello, el diagnóstico no se puede establecer hasta que se presenta la falta de desarrollo de la pubertad o cuando su desarrollo se lentifica o detiene.
Cuando no se estableció el diagnóstico en varones en la etapa neonatal y, dado que el HH aislado es muy raro, siempre debe descartarse RCCP en primer lugar, por lo que muchas veces es la falta de desarrollo espontáneo de la pubertad después de dos ciclos cortos de administración de dosis bajas de testosterona lo que establece la sospecha diagnóstica.
Cuadro clínico
En la mayoría de los casos la sospecha de HH aislado se establece ante la falta espontánea de inicio de la pubertad y es menos frecuente que esta haya empezado pero su progresión sea muy lenta o se suspenda totalmente.
Tabla 2.3 Causas de hipogonadismo hipogonadotrópico
| 1. Genéticas |
| •Síndrome de Kallmann •Deficiencia de hormonas hipofisarias –Displasia septo-óptica –Defectos genéticos (PROP1, LHX3, HESX1) •Otras alteraciones –Obesidad genética (deficiencia de leptina, mutaciones del receptor de la leptina) –Hipoglucemia (PC1) |
| 2. Adquiridas |
| •Tumores intracraneales –Craneofaringioma –Astrocitoma o glioma en el hipotálamo –Adenoma hipofisario •Radiación a nivel de Sistema Nervioso Central •Daño cerebral por traumatismo |
| 3. Síndromes |
| Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE, Noonan, Down |
| 4. Funcionales |
| •Enfermedad sistémica –Desnutrición –Mala absorción –Enfermedades pulmonares crónicas –Anemia hemolítica crónica (talasemia, anemia de células falciformes) –Insuficiencia renal crónica –Artritis crónica, problemas inflamatorios •Anorexia nervosa |
Se han identificado muchas alteraciones genéticas responsables del HH aislado. La mutación del gen KAL1, que codifica para la transcripción de factores responsables de la migración de las neuronas productoras de GnRH y de las neuronas olfatorias, se conoce como síndrome de Kallmann y se manifiesta como HH asociado a anosmia, pero en esta entidad también se han encontrado mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos.
Mutaciones en el gen KISS, en la proteína-G 54 de su receptor (KISS1R), en proteínas intracelulares de adhesión y otras anormalidades del sistema de GnRH también causan HH. Por ejemplo, las mutaciones en el gen DAX1, un factor de transcripción involucrado en el desarrollo temprano de la corteza adrenal y de las neuronas productoras de GnRH, producen HH e insuficiencia adrenal.
Abordaje diagnóstico
Una vez establecido el diagnóstico de HH, se deben descartar, en primer lugar, causas orgánicas de la disfunción del hipotálamo. Los antecedentes de cefalea, trastornos visuales, alteraciones en la regulación hídrica y falta o detención de la pubertad deben alertar sobre la presencia de una masa ocupativa a nivel del hipotálamo.
Una percepción anormal de los olores alerta sobre la existencia de síndrome de Kallmann, aunque la anosmia sin hipogonadismo se puede presentar en otras entidades. Por otro lado, aun cuando en algunos pacientes con mutaciones de FGFR1 puede existir HH sin anosmia, la falta de esta hace poco probable el diagnóstico de síndrome de Kallmann y se deben buscar otras causas genéticas de HH.
El diagnóstico de síndrome de Kallmann se confirma mediante la identificación de la mutación del gen, pero cuando ello no resulta posible, es válido establecer el diagnóstico con bases clínicas, sobre todo cuando una resonancia magnética solicitada para excluir tumores muestre ausencia de los bulbos olfatorios (Figura 2.4).
Evaluación del HH
La prueba de percepción de olores es indispensable, ya que algunos pacientes no son conscientes de su anosmia. Esta prueba es fácil de realizar y se puede preparar localmente, utilizando sustancias como naranja, chocolate y café, en tanto que no se sugiere alcohol, menta ni pimienta porque estas sustancias irritan la mucosa nasal y pueden interpretarse de manera equivocada.
Estudios útiles en orden de prioridad
•Los niveles basales bajos de LH, FSH y esteroides sexuales no son diagnósticos antes de los 10 años, aunque a partir de esta edad permiten sospechar el diagnóstico, pero no confirmarlo.
•La resonancia magnética de la región hipotálamo-hipófisis, además de que descarta patología orgánica a ese nivel, cuando permite identificar la ausencia de bulbos olfatorios establece una sospecha fuerte de síndrome de Kallmann.
•La prueba de estimulación con análogos de GnRH establece el diagnóstico de HH ante la falta de elevación de LH. Debe considerarse que, en casos excepcionales, esta prueba produce elevación de LH, mientras que la GnRH endógena no lo hace.
•El cariotipo es en general poco útil en HH cuando ya se ha demostrado la falta de elevación de gonadotropinas con la prueba de estimulación.
Figura 2.4 Resonancia magnética del cerebro con cortes coronales y medio de contraste, que muestran: (a) la presencia de los bulbos olfatorios marcados con una fleche, y (b) la ausencia de bulbos olfatorios consistente con el diagnóstico de síndrome de Kallmann en un sujeto de 17 años con anosmia y pubertad retrasada.
Tratamiento racional
Los objetivos del tratamiento son iniciar y completar el desarrollo puberal, disminuir la ansiedad y optimizar las posibilidades de fertilidad, cuando esta es posible.
Varones
Cuando se ha establecido el diagnóstico de HH, la posibilidad de lograr inducir un proceso de espermatogénesis es mayor cuando se utiliza un tratamiento con gonadotropinas que cuando se usa testosterona y,5 de hecho, el uso de testosterona durante períodos prolongados parece disminuir la posibilidad de inducir espermatogénesis en la vida adulta.
En algunos pacientes con HH, la suspensión de testosterona se ha visto asociada con una secreción espontánea pero transitoria de gonadotropinas durante un período corto, pero a mediano y largo plazo todos los pacientes vuelven a presentar la falla para secretarlas.
El uso de gonadotropinas no está disponible en todos los países y, debido a su costo económico elevado, tampoco es factible utilizarlo con todos los pacientes, aun cuando se debe tener consciencia de que, hasta el momento actual, es el único tratamiento que puede mejorar las expectativas de fertilidad.
hCG y FSH
Se recomienda iniciar el tratamiento con gonadotropina coriónica humana (hCG) a una dosis de 500 UI dos veces a la semana por vía subcutánea, con aumentos lentos y progresivos hasta 1 000 y 1 500 UI dos veces por semana para mantenerla así durante un período de 18 a 24 meses.
Si el varón tiene 16 o más años, se debe agregar FSH a los 4 meses de haber establecido la dosis de hCG de 1 500 UI/semana, pero sin suspender la administración de hCG.
Se deben realizar espermatobioscopias periódicas tras 6 meses de tratamiento combinado hasta evidenciar espermatogénesis y, entonces se cambia el tratamiento por testosterona a dosis de mantenimiento hasta que se desee inducir una espermatogénesis con fines de fertilidad, momento en el que se reinstala el tratamiento con hCG y FSH.
Resultados esperados
El tratamiento con gonadotropinas ha demostrado ser efectivo en varones adolescentes en los que se logró inducir la espermatogénesis dentro de los primeros 6 a 9 meses de tratamiento y, en estos casos, la reanudación de la espermatogénesis con el uso de gonadotropinas se logra en el segundo ciclo dentro de un período de 5 a 6 meses.
Hormonas sexuales de reemplazo
Varones
Cuando el tratamiento con hCG y FSH no resulta una alternativa viable, se debe iniciar un tratamiento con ésteres de testosterona por vía intramuscular, cuando el pronóstico de estatura final es razonable y es necesario inducir una progresión relativamente rápida de la pubertad.
Si hay deficiencia de hormona de crecimiento y se está realizando un tratamiento de reemplazo, es necesario esperar hasta que el pronóstico de estatura sea adecuado antes de iniciar tratamiento de reemplazo con testosterona. Se recomienda iniciar con una dosis de 125 mg y aumentar a 250 mg cada 3 semanas.
Una vez que se ha alcanzado la estatura final, se puede cambiar a ésteres de testosterona de largo plazo, de los cuales el más utilizado es el undecanoato de testosterona, tanto por su efectividad como por no producir dolor durante su aplicación si la infusión se hace lentamente, aunque no está disponible en todos los países. Produce efectos androgénicos hasta por 3 meses, disminuyendo los cambios de humor y permitiendo tener erecciones útiles para el adulto.
Véase el tratamiento del hipogonadismo primario para obtener más detalles.
Mujeres
Si no hay un inicio espontáneo de la pubertad a los 12 años, se recomienda iniciar manejo, siempre y cuando no haya deficiencia de hormona de crecimiento y se esté realizando tratamiento de reemplazo, en cuyo caso es conveniente esperar hasta que el pronóstico de estatura sea adecuado antes de iniciar manejo de reemplazo con estrógenos.
El manejo es igual para cualquier tipo de hipogonadismo (ver tratamiento para hipogonadismo primario para mayor detalle), iniciándose con dosis pequeñas de etinilestradiol (2.0 a 2.5 μg/día) o valerianato de estradiol (0.5 mg cada tercer día), e incrementar la dosis de forma progresiva durante los siguientes 2 a 3 años, con la finalidad de no acelerar la maduración esquelética y optimizar el desarrollo y crecimiento de las mamas. Los estrógenos conjugados (Premarín®) no se recomiendan, ya que como las grageas no se pueden partir es difícil proporcionar dosis pequeñas.
Causas secundarias de HH
Radiación craneal
Cuadro clínico
Las radiaciones a nivel de cráneo en dosis superiores a 40–55 Gy para el tratamiento de tumores cerebrales malignos o, en ocasiones, dosis menores (18–24 Gy) usadas antes de la administración de quimioterapia en el tratamiento de leucemias, pueden producir daño en la función del hipotálamo o de la hipófisis.
Sin embargo, si durante la niñez se administraron entre 25 y 40 Gy, se puede producir una desinhibición del eje HHG y, por lo tanto, un inicio temprano de la pubertad, habitualmente dos años antes que en el resto de la familia. A pesar de ello, la misma radiación a largo plazo puede producir un fallo en la secreción de gonadotropinas que ocasione una detención del desarrollo de la pubertad. Por ello, los padres deben estar informados sobre la necesidad de realizar evaluaciones periódicas en estos pacientes.
Abordaje diagnóstico
•Vigilar que el crecimiento se exprese en los centiles adecuados para la familia.
•Vigilar y analizar cuidadosamente la velocidad de crecimiento para que su disminución por deficiencia de GH o aceleración por pubertad precoz no pasen desapercibidas.
•Vigilar las proporciones corporales, ya que la radiación espinal en etapa prepuberal produce una disminución del crecimiento de la columna vertebral que se hace más evidente durante el brote de crecimiento de la pubertad.
Vigilancia periódica
•Función del eje hipotálamo-hipófisis, incluyendo la producción de GH.
•Perfil tiroideo para descartar hipotiroidismo primario y secundario.
•Edad ósea cada 6–12 meses.
Tratamiento racional
Los objetivos del tratamiento son:
•Optimizar la estatura final.
•Disminuir el impacto psicológico, emocional y físico de las deficiencias hormonales.
•Mejorar la calidad del hueso.
Tratamiento agudo
•Tratamiento del hipotiroidismo, si existe.
•En caso de deficiencia de GH, utilizar GH biosintética siempre que sea posible.
•Inducción de la pubertad y tratamiento a largo plazo de acuerdo con los lineamientos para hipogonadismo primario.
Seguimiento y resultados esperados
Debido a que la exposición a radiación se asocia con otros déficits hipotalámicos e hipofisarios, se debe realizar una vigilancia periódica del crecimiento, del desarrollo de la pubertad, de la función tiroidea y de la secreción de GH con consultas cada 4–6 meses durante la etapa de crecimiento, y cada año a partir de entonces, incluyendo la realización de estudios bioquímicos (perfil tiroideo, IGF-1, gonadotropinas), cuando se considere conveniente. Debe definirse así mismo la necesidad de iniciar un tratamiento hormonal de reemplazo.
Enfermedades crónicas
Cuadro clínico y abordaje diagnóstico
La evolución de una enfermedad crónica puede ser fluctuante, con períodos de mejor estado de salud durante los que se puede normalizar el crecimiento e iniciar o desarrollar la pubertad, y períodos de recaídas que afectan al crecimiento y la pubertad, particularmente si se produce un desequilibrio nutricional. Cuando los procesos inflamatorios producen una elevación significativa y sostenida de citosinas o se utilizan glucocorticoides a dosis altas o agentes inmunosupresores (aún en administración intermitente), es factible que se interfiera con el crecimiento y calcificación de los huesos.
En presencia de una enfermedad crónica, el momento de inicio y el desarrollo de la pubertad son cruciales para optimizar la adquisición de masa ósea y disminuir los riesgos de fracturas a largo plazo. Un ejemplo particular es la talasemia mayor, que requiere frecuentes transfusiones de sangre que producen depósito de hierro a nivel del hipotálamo y la hipófisis, con el consecuente retraso puberal y desarrollo de hipogonadismo, en cuyo caso el diagnóstico oportuno y la instalación de la terapia de reemplazo hormonal es vital para mantener las características sexuales secundarias y preservar la mineralización esquelética.
En todos los casos de enfermedad crónica se debe evaluar la necesidad de una inducción oportuna de la pubertad cuando esta no se presenta de forma espontánea.
Resulta indispensable vigilar el crecimiento utilizando tanto gráficas de talla acumulada con el centil familiar bien establecido y de velocidad de crecimiento, así como determinar el momento de inicio de la pubertad y su evolución, de tal manera que se puede identificar en forma oportuna cualquier desviación del crecimiento, particularmente durante exacerbaciones de la enfermedad o con el uso de medicamentos que pueden modificar el crecimiento.
Estudios útiles en orden de prioridad
La vigilancia del estado de salud, el crecimiento y la pubertad son las esenciales para identificar cuándo se requiere tratamiento de apoyo.
Tratamiento racional
El objetivo del tratamiento con esteroides sexuales es diferente al de los pacientes con RCCP, pero los regímenes de tratamiento son similares en dosis y duración.
Varones
Agudo
El tratamiento con ésteres de testosterona intramusculares se debe iniciar con 125 mg, seguido de dos dosis de 250 mg cada 3 semanas. Sin embargo, debe esperarse a que existe una ventana de oportunidad, es decir, cuando exista remisión parcial o total de la enfermedad de base o, por lo menos, cuando no haya exacerbaciones y no se estén utilizando medicamentos capaces de inhibir el crecimiento, ya que en caso contrario se produciría una virilización sin inducir la sensibilización del hipotálamo y la hipófisis para generar un proceso de pubertad, y tampoco se lograría acelerar la velocidad de crecimiento.
Si se pretende inducir tanto el desarrollo de la pubertad como el brote de crecimiento puberal, se debe prestar especial atención a la ingesta de vitamina D, calcio, magnesio y fosfato para garantizar una buena mineralización esquelética.
Tratamiento a largo plazo y seguimiento
Debido a la alternancia de períodos de remisión y exacerbación de las enfermedades crónicas, se aconseja utilizar tratamientos cortos con testosterona cada 6 meses hasta lograr una virilización adecuada que mejore el estado psicosocial y emocional del paciente y hasta que se consiga el desarrollo completo de la pubertad, lo que además permitirá lograr una mejor salud esquelética y disminuir el riesgo de fracturas en la vida adulta, particularmente si se requiere reposo en cama durante un tiempo prolongado o se utilizan glucocorticoides en dosis elevadas.
Resultados esperados
Es necesario establecer un programa de pláticas con el niño y sus padres para que entiendan los objetivos del tratamiento y los momentos oportunos para establecerlo, enfatizando que probablemente la estatura final será menor a la esperada para el potencial genético de la familia, se utilice testosterona o no, pero ponderando la importancia de los beneficios psicosociales y emocionales de inducir o reactivar el desarrollo de la pubertad, aunque exista el riesgo de perder 3 a 5 cm de estatura final.
Mujeres
Cuando existen procesos inflamatorios crónicos que no son posibles resolver ni lograr períodos de remisión prolongados, se puede iniciar un tratamiento con estrógenos en dosis bajas, aunque esto puede disminuir el pronóstico de la estatura final. 6
Agudo
Si no existen manifestaciones de pubertad, se ha detenido el avance, o bien cuando la progresión es lenta y no se presenta el brote de crecimiento de pubertad, se debe aconsejar iniciar un tratamiento con estrógenos, ya sea aplicados en forma de parches para la absorción transdérmica o por vía oral, inicialmente con dosis bajas y aumentos lentos durante un período de 2.5 a 3 años, para luego combinar con progestágenos con la finalidad de inducir sangrados uterinos apropiados (véase el tratamiento de hipogonadismo primario para mayor información).
Tratamiento a largo plazo y seguimiento
El tratamiento con esteroides sexuales debe vigilarse a intervalos regulares, valorando el crecimiento logrado y la progresión de la edad ósea hasta que se alcance el período de crecimiento terminal. Cada 8 semanas se deben realizar estudios bioquímicos para verificar que la dosis sea adecuada o si hay producción endógena de estrógenos y definir la conveniencia de suspender o continuar la administración exógena de estrógenos.
Si la velocidad de crecimiento o el desarrollo de la pubertad son mayores de los esperados para el tiempo en que se ha administrado el tratamiento, este se debe suspender y verificar si existe actividad espontánea del eje HHG.
Resultados esperados
En anorexia nervosa y otras enfermedades en las que existe pérdida del tejido adiposo, los informes sobre la calidad del hueso lograda con el tratamiento con estrógenos son controversiales, así como la tolerancia a dosis bajas de estrógenos administrados por vía oral. Por lo tanto, se tienen que tomar decisiones en función de las características de cada paciente. Una estrategia sugerida es administrar de 2 a 2.5 μg de etinilestradiol por períodos máximos de 3 a 4 meses con el objetivo de que, al inducir la pubertad, la ingesta espontánea de nutrientes mejore. Cuando existe un franco rechazo a la ingesta de alimentos, es más aconsejable el uso de parches para absorción transdérmica, ya que de esta manera el miedo a ganar peso por parte de la paciente interfiere menos con el tratamiento y se logran mejores efectos a largo plazo sobre la calidad del hueso.
Inmovilización y discapacidad
Cuadro clínico
El déficit intelectual severo como resultado de daño congénito o adquirido a nivel cerebral puede asociarse con un estado de mala nutrición con el consecuente retraso en el inicio de la pubertad.
Además, la inmovilización a la que están sujetos estos pacientes suele producir osteopenia, pérdida de masa muscular y falta de ganancia de fuerza muscular. En estas condiciones, la inducción de la pubertad es particularmente importante para mejorar la masa ósea y disminuir el riesgo de fracturas a corto y largo plazo.7
Valoración y abordaje diagnóstico
•Vigilar el desarrollo de la pubertad en el contexto de la historia de padres y hermanos.
•Vigilar el estado nutricional en función del desarrollo de la pubertad.
•Vigilar el efecto de medicamentos, por ejemplo, los anticonvulsivos, que puedan afectar de manera negativa la densidad mineral del hueso.
•Historia de fracturas anteriores, particularmente si estas fueron causadas por trauma o si se presentaron ante trauma mínimo o de forma espontánea. Esto ayuda a definir la necesidad de cuándo iniciar el tratamiento hormonal de reemplazo.
Estudios útiles en orden de prioridad
•Calcio, magnesio y fosfatasa alcalina.
•Vitamina D y PTH (si se encuentran disponibles).
•Densitometría con ajustes volumétricos para la estatura.
Tratamiento racional
Con frecuencia, los padres desean que sus hijos con discapacidad permanezcan pequeños y sin desarrollo de pubertad para poderlos manejar con más facilidad, y pueden tener miedo a que con la pubertad se altere o deteriore su relación afectiva. Si bien esto puede parecer razonable, en realidad el desarrollo de la pubertad tiende a aumentar y fortalecer la relación con los padres, ya que en muchos casos los cambios hormonales favorecerán una maduración cerebral más acelerada.
Con el desarrollo de la pubertad, algunos niños con discapacidad pueden ayudar a sostener y manipular objetos o incluso a transportarse, disminuyendo así el riesgo de lesiones y fracturas, lo que refuerza el lazo emocional con los padres.
Agudo
•Valorar si la nutrición es adecuada ya que, cuando no es así, el crecimiento y la pubertad suelen evolucionar lentamente o detenerse.
•Corregir el déficit de vitamina D, que será necesaria para una buena formación, contenido mineral y función ósea.
•Si se requiere inducir la pubertad con testosterona o con estrógenos, el plan es igual al señalado para el RCCP.
Seguimiento
Verificar el desarrollo de la pubertad cada 6 meses durante por lo menos 18 meses.
Resultados esperados
Mantener concentraciones plasmáticas normales de hormonas sexuales en la vida adulta, una vez que la pubertad se haya completado. En circunstancias excepcionales, donde el paciente o la paciente tiene una delgadez acentuada, puede que no resulte posible mantener concentraciones similares a las de los adultos sanos y, en este caso, se debe establecer un tratamiento a largo plazo (véase el tratamiento del hipogonadismo primario para obtener más información).
Manejo de la menstruación en enfermedades complejas
Véase el capítulo 10, Ginecología Pediátrica y del Adolescente.
Las niñas con una importante discapacidad física, tales como trastornos hemorrágicos, inmovilidad secundaria a deformaciones, fragilidad ósea, problemas ortopédicos e incapacidad neurológica, pueden tener dificultades para controlar los sangrados menstruales.
El uso de secuenciales hormonales (anticonceptivos orales) sin días de suspensión, con la finalidad de evitar los sangrados, puede ser una opción adecuada, siempre y cuando no se olviden de tomar ninguna gragea, pues en caso contrario se presentarán sangrados intermitentes.
La progesterona de depósito no debe utilizarse como medicamento único, ya que produce una inactivación del eje HHG, lo que conlleva una disminución del contenido mineral óseo e incrementa por lo tanto el riesgo de fracturas. Si se utiliza este tipo de preparaciones, se deben de acompañar de estrógenos continuos por vía oral o estrógenos transdérmicos.
El uso de dispositivos intrauterinos con liberación sostenida de progestágenos, que rara vez son expulsados de manera accidental y que causan amenorrea completa o pérdidas menstruales mínimas por periodos menores a 5 años después de su inserción, puede considerarse una vez que el útero ha alcanzado sus dimensiones adultas, con una longitud de al menos 7 cm, particularmente en pacientes con parálisis cerebral. Estos dispositivos deben acompañarse además de un secuencial hormonal durante este mismo período.8 Debido a que la cantidad de progestágenos es muy pequeña, tienen la ventaja de no interferir con la secreción hormonal normal y, por lo tanto, no existe riesgo de que produzcan osteopenia.
Hiperprolactinemia
Cuadro clínico
Los tumores hipofisarios productores de prolactina son extraordinariamente raros en la niñez y su incidencia empieza a aumentar en la adolescencia. En la adolescencia tardía, los microadenomas causan elevaciones muy importantes de la prolactina (generalmente por arriba de 1 000–2 000 mU/L); por lo tanto, cuando la elevación es menor a 100 mU/L, debe sospecharse un adenoma no funcional, pero el diagnóstico diferencial no es simple. En adultos, los prolactinomas son una causa relativamente frecuente de amenorrea secundaria en mujeres, así como de hipogonadismo en varones y mujeres.
Un prolactinoma que produce hiperprolactinemia comprende en raras ocasiones la causa primaria de que la pubertad no inicie, tanto en el caso de varones como de mujeres; por su parte, la galactorrea en mujeres es poco habitual. Solo los prolactinomas grandes pueden asociarse con galactorrea en lo que respecta a una falta de desarrollo de la pubertad.
Después de una radiación craneal, en tumores como el craneofaringioma o los gliomas hipotalámicos y cuando existe hiperandrogenismo secundario a ovarios poliquísticos, se produce una elevación de leve a moderada de la prolactina que no debe confundirse con un prolactinoma.
Sin embargo, resulta útil identificar la existencia de hiperprolactinemia cuando existe inhibición la progresión de la pubertad o se presentan alteraciones menstruales, ya que en este caso el manejo con medicamentos puede revolver fácilmente el problema.
Valoración y abordaje diagnóstico
•Descarte medicamentos que elevan la prolactina, particularmente agentes antipsicóticos (por ejemplo, la olanzapina) y agentes utilizados para las nauseas, tales como la domperidona.
•Valore el patrón de crecimiento y el inicio, la evolución o la detención de la pubertad.
•La presencia de manchas café con leche frecuentemente observadas en la neurofibromatosis de tipo 1 sugieren la presencia de un glioma del nervio óptico, o bien del síndrome de McCune-Albright en el que el exceso de producción de GH (gigantismo) puede acompañarse de secreción de prolactina en niños y adolescentes.
•Las elevaciones moderadas de los niveles de prolactina pueden asociarse con una detención del desarrollo de la pubertad, así como con una amenorrea primaria o secundaria en mujeres, particularmente en presencia de craneofaringioma, gliomas o como secuela de radiación craneal; en estos casos es frecuente la deficiencia de otras hormonas de la hipófisis.
Estudios útiles en orden de prioridad
•Se debe sospechar la existencia de prolactinoma cuando los niveles de prolactina son mayores de 1 000–2 000 mU/L, y de adenomas no funcionales cuando son menores.
•La resonancia magnética es muy útil para evidenciar tumores, tales como un micro o macroadenoma de la hipófisis, craneofaringioma y otros tumores hipotalámicos.
Tratamiento racional
La hiperprolactinemia disminuye las concentraciones plasmáticas de las hormonas sexuales, contribuye a una mala evolución de la pubertad, aumenta los trastornos psicosociales y emocionales y tiene un efecto adverso en la salud del hueso, por lo que todo paciente con elevación de los niveles de prolactina debe recibir tratamiento.
Tratamiento
•Suspensión del agente que produce hiperprolactinemia, cuando esto sea posible.
•Tratamiento de tumores como gliomas hipotalámicos.
•Uso de agonistas de dopamina, como la cabergolina, que disminuye los niveles de prolactina y reduce el tamaño de adenomas y microadenomas hipofisarios.
•Los procedimientos quirúrgicos para eliminar el prolactinoma no están indicados como primera opción de tratamiento y solo deben considerarse cuando un tumor grande produce compresión del nervio óptico, ya que en estos casos el uso de agonistas de la dopamina no causa una descompresión rápida del nervio óptico y, por lo tanto, no evita que progrese el daño.
Seguimiento
•Monitorizar los niveles de prolactina en períodos máximos de 6 meses.
•Realizar una resonancia magnética anual para valorar la reducción del tamaño del tumor.
Resultados esperados
•Resolución de los problemas de crecimiento y de la pubertad y suspensión de la galactorrea.
•Resolución del prolactinoma en un lapso de 5 a 10 años.
Otras enfermedades que causan retraso, evolución incompleta o desarrollo anormal de la pubertad
Si el desarrollo de la pubertad es discordante o incompleta, se deben descartar alteraciones estructurales y resistencia hormonal.
•La agenesia de estructuras müllerianas con ausencia de desarrollo de útero (con función ovárica normal) cursa con un crecimiento puberal normal, desarrollo mamario y vello púbico normales, pero con amenorrea primaria. Si bien se requiere la reconstrucción quirúrgica de la vagina, no es necesario dar tratamiento hormonal.
•La insensibilidad completa a andrógenos (CAIS), es un trastorno ligado al cromosoma X en el que un individuo con cariotipo 46,XY no se viriliza por falta de acción de los andrógenos y desarrolla un fenotipo totalmente femenino, con talla mayor a la esperada para las mujeres de la familia y desarrollo mamario normal, pero cuyo vello corporal (púbico, facial, axilar) está ausente y presenta amenorrea primaria. Dado que el riesgo de desarrollo de gonadoblastoma es relativamente bajo, no es indispensable la gonadectomía a menos que las gónadas se encuentren a nivel inguinal.
•La insensibilidad incompleta a andrógenos (PAIS) produce una virilización parcial durante la pubertad. El riesgo de desarrollar gonadoblastoma es cercano al 50 %, en particular si las gónadas son intraabdominales y,9 por ello, se recomienda la gonadectomía bilateral, aunque es discutible la edad a la que debe realizarse. Cuando a estos pacientes se les asigna el género masculino, requieren tratamiento con ésteres de testosterona de depósito a largo plazo y durante la vida adulta.
HIPOGONADISMO PRIMARIO
El hipogonadismo hipergonadotrópico se caracteriza por la ausencia de desarrollo de la pubertad debido a una insuficiencia primaria de las gónadas. Característicamente existe una elevación significativa y progresiva de las gonadotropinas hipofisarias (LH y FSH) a partir de los 8 años en las mujeres y de los 10 años en los varones, mientras que los esteroides gonadales (testosterona en varones y estradiol-progesterona en mujeres) se encuentran en niveles prepuberales o incluso menores durante toda la vida.
Durante la infancia y la niñez, cuando el eje HHG se encuentra quiescente, no existe elevación de las gonadotropinas, por lo que la entidad puede pasar desapercibida.
Las causas de la insuficiencia gonadal primaria incluyen disgenesia de las gónadas, daño adquirido por cirugía, daño por radioterapia o quimioterapia, resistencia a la acción de las hormonas gonadales y, con menor frecuencia, procesos inflamatorios y autoinmunes.
Mujeres
Síndrome de Turner
Cuadro clínico
Presentación
La causa más frecuente por la que estas pacientes solicitan valoración con el endocrinólogo pediátrico es la talla baja, exista o no retraso en la pubertad. Aunque este trastorno es relativamente raro, se estima que una de cada 2 500 mujeres nacidas vivas la presentan. Dado que la única manifestación universal en este síndrome es la talla baja, en toda niña cuya estatura sea significativamente menor a lo esperado para el potencial genético de la familia se debe descartar síndrome de Turner.
Exploración física
La talla baja es la manifestación más común del síndrome de Turner y otras características clínicas que pueden presentarse son: ojos antimongoloides, pliegue epicántico moderado, pabellones auriculares de implantación baja, paladar alto y ojival, cuello alado, implantación baja del cabello a nivel occipital, tórax ancho, teletelia, cúbito valgo, acortamiento del 4° y 5° metacarpianos, uñas hiperconvexas, tibias varas, y linfedema de manos y pies. El conjunto de varias de estas manifestaciones es en ocasiones tan característico que el médico con experiencia realiza el diagnóstico solo con observar el fenotipo de la paciente, pero la ausencia de estos hallazgos en una niña con talla baja no excluye el diagnóstico ni la necesidad de realizar un cariotipo, sobre todo si a la edad esperada no inicia la pubertad o si hubo un inicio espontáneo de la pubertad, pero la evolución es muy lenta o incluso se detuvo.
No importa cuán florido o leve sea el fenotipo o si el cariotipo muestra una monosomía regular o un mosaico con un porcentaje bajo de células 45,X, en todas las pacientes se deben descartar las siguientes alteraciones funcionales: válvula aórtica bicúspide, coartación de la aorta y malformaciones renales, por lo que es indispensable una auscultación cuidadosa del área cardiaca y determinar la presión arterial.
Diagnóstico
El cariotipo es el único estudio que confirma el diagnóstico. Si bien se ha tratado de sustituir por procedimientos menos costosos y laboriosos, por ejemplo, utilizando PCR, los mosaicos con menos del 10 % de células 45,X puede que no se detecten y, de manera categórica, se pierde el diagnóstico en aquellos con menos del 5 % de células 45,X. Por tal razón, si existe la sospecha clínica de síndrome de Turner se debe hacer un cariotipo en linfocitos de sangre periférica, leyendo idealmente 100, pero por lo menos 60, metafases. La hibridación fluorescente in vitro (FISH) no es un método que se considere adecuado para establecer el diagnóstico de síndrome de Turner, pero resulta útil si se quiere descartar la existencia de fragmentos del cromosoma Y.
Investigación
Una vez que se establece el diagnóstico de síndrome de Turner, se debe obligadamente descartar una serie de problemas autoinmunes cada 6–12 meses (especialmente a partir del inicio espontáneo o inducido de la pubertad), ya que existe un 10 % de riesgo de desarrollar enfermedad celiaca, tiroiditis autoinmune, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante y diabetes mellitus tipo 1.
El inicio espontáneo de la pubertad puede presentarse hasta en el 30–40 % de las pacientes, por lo que, asumir que el inicio temprano de la pubertad descarta el diagnóstico, es equivocado. El diagnóstico exclusivamente se confirma o excluye mediante el cariotipo, pero solo un 4 % presenta progresión espontánea hasta la menarquia, y de estas únicamente el 2 % tiene posibilidades de fertilidad espontánea.
Si existen fragmentos del cromosoma Y se recomienda realizar gonadectomía bilateral a la brevedad, ante el riesgo elevado de desarrollar gonadoblastoma incluso en los primeros años de vida.
Tratamiento
Si bien la mayor parte del tratamiento es indicado por el endocrinólogo pediátrico, el papel del médico general o del pediatra para establecer la sospecha diagnóstico es fundamental, y una vez confirmado este se requiere la participación de especialistas en otras áreas, entre las que se incluyen:
Trastornos cardiovasculares – Es indispensable la valoración inicial para descartar alteraciones de la válvula y arteria aorta u otras alteraciones estructurales del corazón. Además, en la actualidad se considera que se debe realizar una resonancia magnética de corazón y aorta y una angiografía para descartar alteraciones de los grandes vasos que emergen del corazón. La resonancia magnética tiene una mejor sensibilidad que el ultrasonido para identificar alteraciones de la válvula aorta (válvula bicúspide), del arco de la aorta (coartación de la aorta, considerando que el diámetro de la raíz de la aorta debe interpretarse en función del área de superficie corporal), de la aorta torácica (dilatación de la aorta), y de las venas pulmonares (drenaje anómalo de venas pulmonares). Una vez hecha la valoración inicial, se recomienda realizar una resonancia magnética cada 5 años y obligatoriamente antes de realizar métodos de fertilización asistida, ya que el riesgo de que se presente una disección de la aorta por necrosis quística de la capa media de la aorta, durante el 2° y 3er trimestre de la gestación es elevado, sobre todo cuando existe válvula aórtica bicúspide y/o coartación de la aorta. De no ser posible realizar la resonancia magnética, debe indicarse un ecocardiograma bidimensional.10
Problemas renales – En todas las pacientes se deben descartar anomalías del sistema colectores de los riñones o riñones en herradura, en parte debido a que estas alteraciones aumentan el riesgo de presentar infecciones recurrentes de vías urinarias y, por otro lado, para que en caso de accidentes o traumatismos abdominales graves el equipo que atienda a la paciente esté informado, ya que los riñones en herradura tienen una localización más anterior en el abdomen y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de dañarse que los riñones sanos que se localizan en el espacio retroperitoneal.
Enfermedades autoinmunes – Tanto la tiroiditis de Hashimoto, en particular cuando evoluciona hacia hipotiroidismo, como la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria intestinal causan un trastorno importante a la salud y, cuando se presentan en la niñez y pubertad, pueden limitar el crecimiento y retrasar o inhibir el desarrollo de la pubertad, por lo que incluso en pacientes asintomáticas se deben realizar estudios cada 12–18 meses para poder establecer un diagnóstico oportuno, muchas veces subclínico.
Trastornos auditivos – Debido a que las otitis medias serosas, en parte debido a una disfunción de la trompa de Eustaquio, son muy frecuentes en niñas y que hasta en el 70 % de las adultas se ha reportado algún grado de hipoacusia, se debe realizar una audiometría inicial a cada paciente y, posteriormente, cada 12–18 meses, o en cualquier momento si existen trastornos de lenguaje y de aprendizaje.
Alteraciones de la función hepática – Con frecuencia se encuentran elevaciones de las enzimas hepáticas, inicialmente periódicas y que más adelante pueden ser constantes, relacionadas con malformaciones de pequeños vasos, esteatosis hepática y, en ocasiones, con hepatitis autoinmune. Antes de iniciar el tratamiento hormonal de reemplazo se debe verificar en todas las pacientes que no exista elevación de transaminasas hepáticas, que es una contraindicación para la administración oral de estrógenos.
Mosaicos del cromosoma Y– Si en el cariotipo se encuentran fragmentos del cromosoma Y, se debe realizar una gonadectomía bilateral profiláctica a la mayor brevedad.
Abordaje diagnóstico
Estado y desarrollo de la pubertad
Debido a que hasta el 30–40 % de las pacientes inicia espontáneamente la pubertad, la terapia hormonal de reemplazo no es necesaria hasta que se evidencie un desarrollo muy lento o una detención del proceso puberal (particularmente del crecimiento mamario), y solo se requiere vigilar la progresión del brote de crecimiento asociado a la pubertad.
La edad de inicio del tratamiento hormonal de reemplazo debe tomar en cuenta algunas consideraciones. Por ejemplo, si la niña está recibiendo hormona de crecimiento, se aconseja no atrasar el inicio de estrógenos con la finalidad de retrasar el cierre de las epífisis y lograr una mayor estatura final. Esto, sin embargo, depende de la edad de diagnóstico, la edad de inicio del tratamiento con hormona de crecimiento y la estatura de la paciente. A mayor edad de diagnóstico y de inicio del tratamiento con hormona de crecimiento, la estatura suele estar más alejada de la talla objetivo y, por lo tanto, se debe dialogar con la paciente y la familia sobre el momento más adecuado para iniciar los estrógenos ya que, en términos generales, una vez iniciados estos, ya no cambiará el centil de talla de la paciente y solo progresará a forma paralela a las líneas poblacionales. Sin embargo, también se debe tener en cuenta que un inicio muy tardío de la inducción del desarrollo de la pubertad puede producir efectos psicosociales y emocionales adversos por lo que, en términos generales, se aconseja iniciar el tratamiento con estrógenos dentro de los límites habituales de inicio espontáneo de la pubertad en la población general a la que pertenece la paciente.
Es más frecuente encontrar un inicio espontáneo de la pubertad en pacientes con mosaicismo, aunque también se puede observar en monosomía X. De hecho, a veces es difícil establecer la presencia de mosaicos, ya que en células de distintos tejidos (linfocitos de sangre periférica, fibroblastos de piel y gónadas, entre otros), la composición cromosómica puede variar en la misma paciente. Aunque el cariotipo en linfocitos de sangre periférica muestre una composición 45,X, en presencia de desarrollo espontáneo de la pubertad es mucho más frecuente encontrar mosaicos cuando se realiza el cariotipo en células de los ovarios (por ejemplo, cuando existe solo una deleción de un brazo del cromosoma X o existen células XXX, tanto la pubertad como la fertilidad suelen ser normales). Estas diferencias entre distintos tejidos explican también la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas.
Estudios
•FSH, LH y estradiol. Las gonadotropinas empiezan a elevarse habitualmente a partir de los 8–9 años, por lo que no se aconseja su determinación a edades menores.
•Perfil tiroideo con anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-peroxidasa.
•Tamizaje para enfermedad celiaca.
•Pruebas de función hepática.
•Perfil de lípidos.
•Resonancia magnética o ecocardiograma bidimensional de corazón y aorta.
•Ultrasonido renal.
Otras causas de hipogonadismo hipergonadotrópico en mujeres
Cuadro clínico
Enfermedades congénitas
Otras formas de disgenesia gonadal son poco habituales, sobre todo cuando existe un fenotipo femenino, e incluyen algunas condiciones de reversión sexual que se observan en el síndrome de Denys-Drash o alteraciones en el SRY u otros genes determinantes del género. Las alteraciones de la esteroidogénesis adrenal y que se asocian con disfunción gonadal primaria incluyen mutaciones en la proteína StAR (por sus cifras en inglés steroid acute regulatory), en la 17α-hidroxilasa y en la 17,20-liasa.
Véase el capítulo 4 “Enfermedades adrenales” y el capítulo 5 “Trastornos de la diferenciación sexual” para obtener más información.
Resistencia a gonadotropinas
Esta anomalía se encuentra asociada a la osteodistrofia hereditaria de Albright y al pseudohipoparatiroidismo de tipo 1a, y es muy raro encontrar una alteración genética aislada que afecte a los receptores de gonadotropinas. Algunos pacientes con retraso de crecimiento intrauterino grave pueden presentar retraso en la edad de inicio de la pubertad o detención tardía de la pubertad debido a la resistencia a múltiples hormonas.
Enfermedades adquiridas
Trastornos infiltrativos
Algunas enfermedades, tales como la galactosemia, pueden producir insuficiencia ovárica. El depósito de hierro, cuando se han requerido transfusiones de forma repetida como, por ejemplo, para el tratamiento de la talasemia mayor, para displasia medular, como en el síndrome de Diamond-Blackfan, o en hemocromatosis primaria, puede observarse tanto en gónadas como en hipotálamo.
Radioterapia local
Prácticamente en todos los casos de radiación abdominal directa unilateral, tales como la indicada para el tratamiento del tumor de Wilms o de sarcomas de la pelvis, existe insuficiencia ovárica unilateral, aunque teóricamente el ovario contralateral puede preservar la función y sostener por sí mismo el inicio y desarrollo espontáneo de la pubertad. Sin embargo, no es raro que por dificultades técnicas para limitar el campo de radiación, o bien porque la radiación que se acumula a nivel óseo produce radiación al hemicuerpo no radiado, la función de este ovario puede dañarse también. Si además se utilizan agentes como la ciclofosfamida, es probable que el daño ovárico sea bilateral y, aunque se ha reportado que el ovario no radiado puede recuperarse posteriormente, el número de ovocitos disminuye, por lo que puede que la pubertad no se vea afectada, pero sí la fertilidad.
Con el uso de radiación corporal total (para el trasplante de médula ósea), se produce daño ovárico bilateral, aunque a largo plazo cerca del 50 % de las mujeres presentan una función residual de los ovarios suficiente para un inicio espontáneo de la pubertad. Cuanto menor sea la edad de la paciente al recibir la radioterapia (y por lo tanto el inicio espontáneo de la pubertad se encuentre más lejano), mejor será el pronóstico para la función ovárica.
Quimioterapia
El uso de ciclofosfamida produce disfunción ovárica y, aunque existe recuperación de la producción hormonal en el lapso de 2 a 10 años, con frecuencia se observa una disminución del número total de ovocitos. Otros agentes, tales como el melfalán, el busulfán y la procarbazina son más tóxicos para las gónadas, pero también se ha reportado recuperación espontánea de la producción hormonal en los ovarios.
Por esta disminución de ovocitos, en las niñas que han recibido tratamiento tóxico para las gónadas se aconseja que no programen su primer embarazo después de los treinta años.
Tratamiento racional
Los objetivos del tratamiento son alcanzar una estatura óptima, una feminización adecuada, la adquisición de una masa ósea normal y lograr la maduración psicosocial y emocional a una edad similar a las de la población general.
Tratamiento de la mujer con hipogonadismo primario
Agudo
Los estrógenos producen fusión de las epífisis de crecimiento en varones y en mujeres. En los varones, la principal fuente de estrógenos es la aromatización periférica de andrógenos y, por lo tanto, las concentraciones séricas e intracelulares son menores que las de las mujeres. En las mujeres se debe tener clara cuál es la dosis adecuada de estrógenos para poder optimizar el crecimiento linear mientras se favorece el desarrollo de la pubertad, ya que mientras las dosis bajas son aditivas en el proceso de crecimiento, las dosis moderadas y altas suelen producir un cierre temprano de las epífisis de crecimiento y limitar la estatura final. Por ello, la inducción de la pubertad en las mujeres es un proceso más difícil y minucioso que en los varones.
Los estrógenos utilizados para inducir la pubertad se pueden administrar por vía oral o mediante parches para absorción transdérmica. En general, las pacientes prefieren la administración por vía oral frente al uso de parches o geles para absorción transdérmica, lo que se tiene que tomar en consideración para facilitar y favorecer la adherencia terapéutica; además, en cada visita médica se debe interrogar al respecto y comprobar en la exploración física que se han logrado los efectos deseados.
En la mayoría de las pacientes, y en particular en las niñas con síndrome de Turner, se recomienda utilizar estrógenos naturales para su administración por vía oral (el valerianato de estradiol se encuentra accesible en casi todo el mundo) y evitar los sintéticos que contengan el radical etinil (como es el caso de casi todos los anticonceptivos orales) por su asociación causal con hipertensión arterial al inducir un aumento en la renina. Si la única posibilidad viable consiste en el uso de etinilestradiol, se debe vigilar la presión arterial y el perfil de lípidos y recomendar un estilo de vida saludable.
En niñas con daño gonadal por radiación o quimioterapia, puede ser admisible el uso de etinilestradiol con fines de inducción de la pubertad, porque sus efectos duran más que los de los estrógenos naturales.
Un esquema típico para disfunción gonadal es iniciar con 0.5 mg de valerianato de estradiol en días alternos durante 3–6 meses y luego aumentar lentamente la dosis hasta 1 mg al día durante 12 meses, agregando un progestágeno cuando se quiera inducir ciclos menstruales regulares.
Si se usan estrógenos conjugados, se recomienda iniciar con 0.15 mg en días alternos durante 6 meses, aumentar a 0.3 mg al día durante un año y, finalmente, a 0.625 mg diarios durante 2 años, para agregar a partir de entonces un progestágeno al tratamiento.
Cuando es obligatorio utilizar etinilestradiol, se recomienda iniciar el tratamiento con 2 μg al día (cuando existe esta preparación comercial) o 2.5 μg al día (un cuarto de tableta de 10 μg), o bien 5 μg cada tercer día (media tableta de 10 μg), aumentando progresivamente la dosis hasta 20 μg al día durante un período de dos años, que es el período mínimo que se recomienda para pasar de la telarquia a la menarquia, y posteriormente agregar un progestágeno.
En todas las niñas que tengan útero se debe utilizar un progestágeno (acetato de medroxiprogesterona 10 mg al día o acetato de noretisterona 5 mg al día) para regularizar el sangrado uterino, administrándolo durante 14 días en ciclos de 1 a 3 meses, para evitar la hipertrofia endometrial. En este sentido, se debe tratar de respetar la preferencia de la paciente en relación con los sangrados mensuales o sangrados trimestrales. Si no se usan progestágenos y el endometrio residual tiene un grosor superior a 1 mm, aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. En aquellos casos en los que los estrógenos se administran mediante gel o parche para absorción transdérmica, se deben administrar progestágenos con una periodicidad similar.
Largo plazo
Cuando la insuficiencia ovárica es permanente, como en las pacientes con síndrome de Turner, el programa de reemplazo hormonal contempla la administración continua de estrógenos e intermitente de progestágenos (durante 14 días consecutivos y en períodos máximos de 3 meses) de acuerdo con la preferencia de la paciente para presentar sangrados mensuales o trimestrales.
Seguimiento
En niñas con daño ovárico unilateral por radiación o quimioterapia y en las que es posible que exista recuperación espontánea de la función ovárica, aunque esto sucede en un período de tiempo impredecible, una vez que inician su vida sexual activa se les debe alertar sobre la conveniencia de utilizar un método anticonceptivo para evitar la posibilidad de un embarazo no deseado. Si se utilizan anticonceptivos orales y se desea tener sangrados uterinos cada dos o tres (e incluso cuatro) meses, basta con no utilizar las grageas con lactosa que contienen las preparaciones comerciales, lo que produce una exposición más prolongada a estrógenos que los regímenes habituales de 3 semanas con estrógenos y 1 semana sin ellos, sin que se hayan demostrado efectos colaterales indeseables ni aumento en el riesgo para desarrollar cáncer.
Varones
Las causas del hipogonadismo primario son disgenesia gonadal, producción o acción anómala de los andrógenos (incluyendo defectos en la vía de síntesis de la testosterona) o daño adquirido de los testículos.
Cuadro clínico
Anorquia
Es una afección poco frecuente en la que, a pesar de existir un fenotipo masculino, no existen gónadas y, aunque su causa no ha sido identificada en todos los casos, es lógico asumir que los testículos se perdieron o evanescieron después de haber condicionado un desarrollo masculino somático y genital, es decir, después de la semana 14 de la gestación. En todos estos casos es obligatorio realizar una exploración quirúrgica para identificar y eliminar estructuras testiculares intraabdominales que aumentarían el riesgo de desarrollar tumores malignos gonadales.
Síndrome de Klinefelter 47,XXY
Se presenta en uno de cada 580 nacidos vivos y es la causa más frecuente de disfunción gonadal en varones. La mayoría de estos pacientes no se diagnostican hasta la vida adulta, cuando consultan por infertilidad, ya que pueden presentar un desarrollo puberal espontáneo normal. Si bien es posible establecer el diagnóstico prenatal (mediante procedimientos como la amniocentesis cuando existe una sospecha fundada), en la etapa neonatal (ambigüedad de genitales que, aunque es una condición muy poco frecuente, debe buscarse cuando existe criptorquidia o micropene o hipospadias), en la infancia (criptorquidia) o en la niñez (por alteraciones de conducta y aislamiento social) la sospecha diagnóstica es baja a nivel de la medicina de primer contacto.
En las variantes del síndrome de Klinefelter en las que el cariotipo muestra una composición cromosómica 46,XY/48,XXXY y 49,XXXXY, es más frecuente la ambigüedad de genitales asociada con un retraso psicomotor.
Con frecuencia, los niños afectados expresan una estatura para la edad igual o mayor a la esperada para el potencial genético de la familia por lo que, al no existir preocupación sobre el crecimiento, se retrasa su estudio clínico hasta que se presenta un retraso en la edad de inicio de la pubertad o acuden en la vida adulta por infertilidad. Es por ello importante enfatizar cuáles son las características con las que se debe sospechar este síndrome y solicitar un cariotipo en sangre periférica:
•Fenotipo eunucoide con brazos y piernas largas y por lo tanto una relación anormal entre segmento superior e inferior y entre la brazada y la estatura de pie.
•Ginecomastia prepuberal o puberal.
•Distribución ginecoide de la grasa corporal o entre los diámetros biacromial y bicrestal.
•Menor coeficiente intelectual que otros miembros de la familia.
•Testículos pequeños y de consistencia aumentada, habitualmente menor de 4 ml aun cuando exista un desarrollo puberal espontáneo.
•Retraso psicomotor (que es mayor cuanta mayor cantidad de cromosomas X existan).
•Orientación anómala del radio y del cúbito, limitación para la pronación del codo, dislocación de codos o alteraciones cardíacas (que se presentan con mayor frecuencia cuantos más cromosomas X existan).
A pesar de lo anterior, dado que puede no existir más de una manifestación o que la gravedad de la presentación clínica puede ser muy débil, es difícil establecer la sospecha diagnóstica, más aún cuando se ha demostrado que, aunque exista hialinización, los testículos pueden alcanzar volúmenes superiores a 12 ml durante la etapa media del desarrollo de la pubertad y que solo después se observa un proceso progresivo de fibrosis con disminución del volumen.
Las enfermedades autoinmunes se presentan con mayor frecuencia que en el resto de los miembros de la familia, en particular enfermedad celíaca e hipotiroidismo; también se ha observado un aumento en la incidencia de teratomas y seminomas testiculares, leucemia y linfoma y, con menor incidencia, tumores del mediastino.
Radiación testicular
•La radiación directa a los testículos produce daño principalmente a las células germinales.
•Con solo 4 Gy se produce azoospermia permanente.
•Con 20–30 Gy a cualquier edad, se produce daño a las células de Leydig.
•La quimioterapia produce azoospermia permanente si se administra después de haber finalizado la pubertad y daño a la espermatogénesis si se suministra en la etapa prepuberal.
Si se utilizan dosis bajas de radiación, es probable que pueda existir inicio y desarrollo espontáneos de la pubertad, pero el volumen testicular será menor del esperado.
Alteraciones en la acción de la testosterona
•La deficiencia de 5-α reductasa causa una incapacidad para sintetizar dihidrotestosterona a partir de testosterona, por lo que no hay efectos androgénicos en genitales. El diagnóstico suele establecerse desde el nacimiento por ambigüedad de genitales, pero cuando la virilización está muy afectada, puede asignarse sexo femenino al nacimiento y establecerse el diagnóstico hasta la infancia o niñez al presentarse virilización de genitales o hacerse evidente que uno o ambos testículos se sitúan a nivel inguinal. Con mucha menos frecuencia, el diagnóstico se establece hasta la etapa puberal por falta de desarrollo de la pubertad en un paciente asignado con sexo masculino o por virilización cuando se asignó el sexo femenino.
•La insensibilidad parcial a andrógenos se debe a una respuesta parcial del receptor de andrógenos a la acción de testosterona y de dihidrotestosterona. Se transmite con un patrón mendeliano ligado al cromosoma X y el cuadro clínico tiene un rango muy amplio de expresión, desde la ambigüedad de genitales al nacimiento hasta solo un retraso en la progresión hacia la pubertad.
Abordaje diagnóstico
Estado y desarrollo de la pubertad
En los niños con antecedente de radioterapia, la pubertad puede iniciarse o desarrollarse con normalidad a pesar de presentar elevación de gonadotropinas o mantener un volumen testicular pequeño, por lo que el momento para iniciar tratamiento médico debe de evaluarse en función del diagnóstico de base, el estado general de salud y el uso concomitante de medicamentos que puedan afectar el crecimiento. En general, se recomienda solo vigilancia a menos que se encuentre afectado el brote de crecimiento o el desarrollo de la pubertad (Tabla 2.4).
Un análisis al azar de los niveles plasmáticos de testosterona por la mañana no siempre es útil, y es mejor el análisis vespertino seriado, pero no se recomienda este estudio mientras el desarrollo de la pubertad, la virilización y la velocidad de crecimiento sean normales.
Estudios en orden de prioridad
•FSH, LH.
•Edad ósea para determinar el potencial de crecimiento.
•Cariotipo cuando se considere indicado.
•Prueba de estimulación con hCG para evaluar la capacidad funcional del tejido testicular.
•Hormona antimülleriana e inhibina para determinar la presencia de testículos intraabdominales con fines de valoración quirúrgica, aunque en ocasiones los resultados son difíciles de interpretar si no se cuenta con parámetros de referencia para la edad.
Tratamiento racional
Los objetivos comprenden garantizar la normalización del crecimiento y la adquisición de una talla final adecuada, lograr una virilización adecuada y una función genital normal en el adulto, así como permitir una ganancia adecuada de masa ósea.
Si bien la libido y la función sexual en el adulto joven no dependen totalmente de las concentraciones plasmáticas de testosterona y pueden ser normales aun cuando esta mantenga valores bajos, la elevación crónica de gonadotropinas por daño testicular grave produce una falta de ganancia de masa ósea (osteopenia).
Tratamiento de varones con hipogonadismo primario
Si los testículos se encuentran dentro del abdomen, se deben realizar estudios exhaustivos para determinar su presencia y localización exacta. Si la pubertad tiene un desarrollo anómalo, está indicada la cirugía para descender los testículos (orquidopexia), a pesar de que su éxito durante la pubertad es menor que durante la infancia y de que, cuando la localización abdominal es alta, el descenso puede comprometer los vasos nutricios de uno o ambos testículos y epidídimos.
Tabla 2.4 Resumen general: Abordaje de la pubertad retrasada
| Abordaje |
| •Utilice gráficas de crecimiento adecuadas para la población a la que pertenece el o la paciente y sitúe los puntos correspondientes a la progresión de la estatura. •De ser posible obtenga datos previos de estatura y peso para tratar de reconstruir el patrón de crecimiento. •Sitúe en la gráfica la estatura final a la que corresponde el potencial genético de crecimiento. •De ser posible, calcule el pronóstico de estatura final del paciente y verifique si se encuentra dentro del rango fisiológico de crecimiento para la familia. |
| Analice el patrón de crecimiento |
| Si bien las niñas con síndrome de Turner tienen talla baja, la velocidad de crecimiento suele disminuir y ocasionar que la estatura se sitúe por debajo del centil 3 de talla acumulada alrededor de los 5 a 7 años. En los pacientes con enfermedades crónicas el crecimiento suele ser errático y poco predecible, y está muy influido por el balance nutricional y el uso crónico de glucocorticoides. Durante los períodos de mejor estado de salud el crecimiento tiende a ser mejor. |
| Evaluación del estado puberal |
| •Califique el estadio de Tanner y en los varones el volumen testicular mediante el orquidómetro de Prader o el orquidómetro que utiliza una plantilla isométrica de 35°16’. •De ser posible describa en forma objetiva la progresión del crecimiento y de la pubertad. •Determine la edad ósea y determine el potencial de crecimiento del paciente, sabiendo que pueden existir retrasos de 1 a 4 años con respecto a la edad cronológica, dependiendo de la severidad de la condición subyacente. •Las concentraciones plasmáticas de FSH y LH son útiles para determinar si existe insuficiencia gonadal primaria. •Realice un cariotipo con lectura de por lo menos 50 metafases, cuando sea necesario. •De ser necesario solicite estudios para descartar enfermedad celiaca, trastornos de la función de la glándula tiroides y/o del sistema de la hormona de crecimiento. |
| Excluya o inicie tratamiento para condiciones que producen retraso puberal como: deficiencias nutricionales, trastornos del funcionamiento de la glándula tiroides, lesiones orgánicas a nivel del hipotálamo y/o de la hipófisis, hiperprolactinemia, etc. |
Cuando la pubertad no se inicia de forma espontánea, como sucede en la anorquia o después de radiación de los testículos en edades tempranas, se aconseja iniciar un tratamiento de reemplazo con testosterona alrededor de los 12–13 años de edad cronológica.
Cuando el retraso en el inicio de la pubertad es acentuado o cuando se está administrando hormona de crecimiento posterior a la radiación del cráneo, se puede retrasar el momento de inducir la pubertad para permitir un mayor crecimiento lineal prepuberal, teniendo en consideración que, cuando los esteroides sexuales se inician después de los 15 años, se requieren dosis mayores para promover cambios puberales más rápidos que permitan igualar las características de los varones sanos en un menor lapso de tiempo, y que los incrementos en la dosis deben estar determinados por la estatura en función del potencial genético y personal de crecimiento.
Si el tratamiento de inducción de la pubertad se inicia entre los 12 y los 13 años, y considerando las necesidades del paciente, la testosterona se puede administrar por vía oral o mediante preparaciones para absorción transdérmica. Cuando esta opción no se encuentra disponible, se debe iniciar con dosis bajas de ésteres de testosterona por vía intramuscular e incrementar paulatinamente la dosis en un período de 2 a 3 años para tratar de imitar la velocidad e intensidad de los cambios puberales que se presentan en la población sana.
Cuando se administra undecanoato de testosterona por vía oral, se debe iniciar con 40 mg cada tercer día y aumentar a 40 mg al día, y luego a 40 mg cada 12 horas, en un lapso de 12 meses. Durante el segundo año de tratamiento la dosis se aumenta a 40–60 mg tres veces al día, y posteriormente se puede cambiar a testosterona intramuscular cuando se ha logrado la progresión del 50 % de la pubertad (estadio III de Tanner genital).
El gel para absorción transdérmica de testosterona es efectivo, pero la adherencia al tratamiento durante la adolescencia suele ser mala, a menos que el paciente pida expresamente este tipo de tratamiento para evitar la aplicación intramuscular mensual, y sea consciente de la importancia del uso correcto de esta forma de tratamiento para garantizar un desarrollo adecuado de la pubertad en cuanto a velocidad e intensidad. Sin embargo, para pacientes con discapacidad neurológica grave puede ser una excelente alternativa.
Cuando una mujer (madre, hermana, cuidadora, etc.), sea la encargada de administrar el gel de testosterona, debe utilizar guantes de látex para evitar la exposición a esta hormona. La absorción del gel de testosterona y las concentraciones en plasma dependen del área de piel sobre la que se aplica el gel, lográndose mayores concentraciones cuando se utiliza un área pequeña, de cerca de 2 a 4 cm de diámetro. Se recomienda utilizar el área anterior del abdomen o de los muslos, aunque la absorción también es adecuada a nivel de los brazos.
Testosterona intramuscular: Las preparaciones de acción muy prolongada se encuentran disponibles en la mayoría de los países y permiten mantener concentraciones uniformes de testosterona en plasma mediante una inyección intramuscular cada 10–12 semanas.
Si no se cuenta con estas preparaciones de acción muy prolongada, las preparaciones llamadas “de depósito” representan una opción razonable para el tratamiento de los pacientes, aunque los estudios de farmacocinética han demostrado que cada aplicación intramuscular produce concentraciones superiores a las fisiológicas en los primeros 7–10 días, y después un descenso gradual durante las siguientes dos semanas. En estas condiciones se aconseja la aplicación intramuscular cada 2 semanas, a pesar de que en general este esquema es poco cómodo para la mayoría de los pacientes y de que la mayoría de ellos, durante la segunda mitad de la pubertad y en la vida adulta, prefieren el uso de las preparaciones de acción muy prolongada.
En niños con síndrome de Klinefelter, el uso de preparaciones de acción muy prolongada, con concentraciones poco fluctuantes de testosterona, disminuyen o incluso evitan el desarrollo de ginecomastia, que suele presentarse en los primeros doce meses del tratamiento con testosterona de depósito, y disminuyen la necesidad de su resolución quirúrgica.
El uso de dihidrotestosterona para aplicación local en pacientes con deficiencia de 5α reductasa está limitado por su pobre o nula disponibilidad en la mayoría de los países y porque la posibilidad de lograr concentraciones plasmáticas adecuadas es baja. De hecho, muchos autores la consideran una opción poco efectiva y prefieren utilizar dosis altas de testosterona durante la pubertad que permitan, por lo menos de manera parcial, compensar la deficiencia enzimática y producir una virilización aceptable.
PUBERTAD PRECOZ
Variantes normales de la pubertad
Adrenarquia prematura
La adrenarquia temprana o prematura se caracteriza por la aparición de vello púbico y se debe a una activación temprana de la zona reticular de la corteza suprarrenal, con la consecuente síntesis y secreción de andrógenos adrenales, tales como el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), antes de que se activen las gónadas.
Aunque en general se trata de un proceso benigno e influido por características étnicas, y más frecuentemente observada cuando existe sobrepeso u obesidad, la pubarquia que se presenta antes de los 5 años, con frecuencia acompañada de virilización, aceleración de la velocidad de crecimiento y talla alta, obliga a descartar patología a nivel de las glándulas adrenales como una hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío o un tumor productor de andrógenos a nivel adrenal o gonadal (Figura 2.5).
En general la adrenarquia prematura no requiere tratamiento farmacológico, a menos que exista un trastorno en la biosíntesis de hormonas suprarrenales o tumores adrenales o gonadales, y basta con informar a los padres y pacientes sobre sus características, aunque cuando existe sobrepeso u obesidad es recomendable dar indicaciones que permitan una disminución paulatina de peso y eviten a medio plazo la aparición de pubertad temprana.
Figura 2.5 Gráficas de talla acumulada en un niño con hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa. Nota: Aunque inicialmente existe talla alta, la talla final se encuentra comprometida por la fusión muy temprana de las epífisis.
El tratamiento de la hiperplasia adrenal congénita se muestra en el capítulo 4, “enfermedades adrenales”.
Telarquia prematura
Se denomina así a la aparición de tejido glandular o pseudoglandular mamario, generalmente fluctuante pero no progresivo y sin otros signos de desarrollo puberal. Se presenta de forma característica alrededor de los 2 años, aunque también se puede observar a una mayor edad. En la forma clásica, la velocidad de crecimiento es normal y por lo tanto la estatura progresa de manera paralela a los centiles poblacionales y la edad ósea no se encuentra adelantada. Sin embargo, el espectro de las manifestaciones clínicas es muy amplio y en algunas pacientes puede acelerarse la velocidad de crecimiento de forma moderada, aumentar la velocidad de progresión de la edad ósea e incluso presentarse cambios en el útero, que la hacen difícil de distinguir de una pubertad precoz central de evolución lenta.
Por lo tanto, si bien cuando existe solo telarquia prematura no se requieren otros estudios, cuando se acompaña de cambios en la velocidad de crecimiento, en la progresión de la edad ósea o en las características ecográficas del útero, es aconsejable determinar los niveles de gonadotropinas hipofisarias mediante una prueba de estimulación con GnRH biosintética o con análogos de GnRH. En la telarquia prematura se observa una elevación de FSH sin elevación de LH (que favorece la acción de la enzima aromatasa con la consecuente elevación moderada de estrógenos intracelulares, pero no la elevación de estrógenos en plasma), en tanto que, en la pubertad precoz, el aumento de LH predomina sobre el de FSH. Cuando existe duda, es aconsejable un período de observación para evaluar la posible aparición de otros signos de desarrollo de la pubertad.
Fisiopatología de la pubertad precoz
La pubertad precoz se produce por una reactivación temprana de las neuronas que producen GnRH en respuesta a factores hipotalámicos, tales como la secreción de kisspeptina-1 producida por las neuronas del hipotálamo, de sustancias que actúan sobre el receptor de kisspeptina (GRP54), o de vías metabólicas que favorecen la disminución de los neurotransmisores inhibitorios (ácido gamma-aminobutírico o GABA) o el aumento de los excitatorios (glutamato o leptina).
Por otro lado, mientras que un contenido bajo de masa grasa inhibe el desarrollo de la pubertad, la obesidad puede facilitar su inicio temprano.
Es también frecuente encontrar un proceso de maduración acelerado con pubertad precoz en niños y niñas con antecedentes de haber sido pequeños para la edad gestacional (en los que puede haber solo pubarquia precoz o bien pubertad precoz), en aquellos que habían vivido en condiciones de pobreza y mejoraron sus condiciones nutricionales y de salud cuando fueron adoptados, en aquellos con daño cerebral (prematuros que tuvieron hemorragia ventricular, antecedentes de encefalitis o meningoencefalitis, radiación craneal, etc.) e incluso en integrantes de familias con inicio temprano o prematuro de la pubertad (factores genéticos).
La pubertad precoz dependiente de las gonadotropinas hipofisarias y que se debe a la activación del eje HHG se denomina pubertad precoz central (PPC) y es el mecanismo que se observa con más frecuencia. Al desarrollo precoz de la pubertad independiente de las gonadotropinas hipofisarias se le denomina pubertad precoz periférica (PPP) y se debe a la secreción autónoma de esteroides sexuales por las gónadas o por las glándulas adrenales, o bien a la administración de esteroides sexuales exógenos.
Cuadro clínico
Se considera que el inicio de la pubertad es precoz si se presenta antes de los 8 años en las mujeres o de los 9 años en los varones, aunque en algunos países la edad límite son 7 años en las mujeres debido a una tendencia secular de maduración más temprana asociada con una mejor nutrición.
Cuando se disminuye la edad para establecer el diagnóstico de pubertad fisiológica (por ejemplo, 7 en vez de 8 años), el médico debe ser consciente de que no todos los niños o niñas que inician precozmente la pubertad presentan un evento de maduración rápida constitucional y, por lo tanto, debe estar alerta y descartar en todos los casos la existencia de eventos patológicos.
Tabla 2.5 Causas de pubertad precoz
| Pubertad precoz central o verdadera (PPV) o dependiente de gonadotropinas | Pubertad precoz periférica (PPP) o no dependiente de gonadotropinas |
| 1. Alteraciones del Sistema Nervioso Central Anomalías congénitas•Espectro de displasia septoóptica•HidrocefaliaAdquiridas•Tumores en hipotálamo y/o hipófisis–Hamartoma–Germinoma–Glioma del nervio óptico•Radiación craneal•Hidrocefalia•Meningitis/encefalitis•Hemorragia ventricular2. Producción ectópica βhCG•Hepatoblastoma•Coriocarcinoma3. Hipotiroidismo primario prolongado4. Causas no identificadas5. Familiar (autosómica dominante)6. Exposición prolongada a esteroides sexuales7. Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa, de inicio tardío | 1. Sobre estimulación de ovarios•Síndrome de McCune-Albright•Tumores, quistes de ovario2. Adrenal•Hiperplasia adrenal congénita•Tumores adrenales3. Esteroides sexuales exógenos4. Sobre estimulación de testículos•Testotoxicosis (mutación activadora del receptor de LH)•Síndrome de Mc-Cune Albright por activación de GSα•Tumores de células de Leydig o de células de Sertoli |
La presencia de vello púbico acompañado o no de vello axilar y de cambios en el aroma del sudor y en las características de la piel (particularmente comedones en la porción central de la cara o en la frente), pero sin desarrollo de tejido glandular mamario en mujeres o de aumento en el volumen de testículos por arriba de 4 ml en los varones, se debe a una adrenarquia precoz y no debe confundirse con pubertad precoz.
Si existe sobrepeso u obesidad, puede haber un aumento de volumen a nivel pectoral por depósito de grasa (adipomastia), que debe diferenciarse de la telarquia en las mujeres y de la ginecomastia en los varones, lo que no siempre es fácil de establecer en la exploración física. Por ello, cuando existe duda al respecto, es útil la realización de un ultrasonido mamario o de un ultrasonido pélvico en el caso de las mujeres para constatar la forma y el tamaño del útero y el volumen y características de los ovarios, y de un ultrasonido mamario y testicular en el caso de los varones.
En más del 90 % de las mujeres que inician la pubertad cerca de los 5 años no se identifican lesiones orgánicas en el hipotálamo ni en la hipófisis, mientras que en el 70 % de los varones existen causas orgánicas como tumores cerebrales (Tabla 2.5).
Historia clínica
Es importante interrogar sobre la edad de inicio de la pubertad de los padres, hermanos y familiares de primer grado, ya que cuando existe una tendencia familiar a iniciar tempranamente la pubertad es menos probable que existan lesiones orgánicas responsables del proceso.
También es útil reconstruir el patrón de crecimiento a partir de datos aportados por los padres o por el médico que ha vigilado previamente al niño o a la niña. Por ejemplo, si la estatura se ha situado por encima del centil familiar de talla a partir de los 2–4 años, o incluso por encima del centil 97, es más probable que exista un adelanto constitucional del crecimiento y de la pubertad y menos posible que se encuentre una causa orgánica. En cambio, una aceleración de la velocidad de crecimiento a partir de los 4 años es más sugestiva de un proceso patológico.
Si bien en el adelanto constitucional del crecimiento y de la pubertad la edad ósea suele ser uno o dos años mayor que la edad cronológica y se mantiene esta diferencia a lo largo de la niñez, una edad ósea 3 o 4 años mayor que la edad cronológica o una velocidad acelerada de maduración que aumenta paulatinamente la distancia entre la edad ósea y la edad cronológica debe hacer sospechar que existe una causa patológica responsable del aumento en la secreción de esteroides sexuales gonadales. Esto puede deberse a un mecanismo dependiente o independiente de las gonadotropinas hipofisarias, tal y como se observa en pacientes con hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa de inicio tardío en la que los varones, además de pubarquia precoz, presentan aumento del volumen del pene a partir de los 5 a 6 años, sin aumento del volumen testicular, pero con una edad ósea significativamente adelantada. Por el contrario, cuando la estatura se sitúa desde los 2–3 años por encima del centil familiar, la edad ósea se encuentra 1 o 2 años adelantada y hay antecedentes familiares de maduración puberal temprana, es más probable que corresponda a un adelanto constitucional del crecimiento y de la pubertad.
Exploración física
Es importante la búsqueda intencionada de una o más de las siguientes manifestaciones:
•Manchas café con leche pequeñas o efélides (pecas) a nivel axilar que son sugestivas de neurofibromatosis tipo 1, en la que la pubertad precoz suele presentarse antes de los 5 años, con gran frecuencia debida a un glioma del nervio óptico. De hecho, en ausencia de gliomas, es muy raro que exista pubertad precoz en estos pacientes.11
•Manchas café con leche grandes, particularmente con bordes irregulares y que no cruzan la línea media del cuerpo, se observan con gran frecuencia en el síndrome de McCune-Albright, que está producido por una mutación de las proteínas G que ocasiona una activación de la GTPasa, la cual es responsable de la secreción excesiva de hormonas en distintas glándulas, pero que a nivel de las gónadas produce una pubertad precoz periférica o independiente de gonadotropinas hipofisarias tanto en varones como en mujeres.
•Alteraciones neurológicas, particularmente estrabismo adquirido, parálisis de uno o más músculos extraoculares, cefalea, edema de la papila óptica o alteraciones de los campos visuales, que hacen muy sugestiva la existencia de un tumor cerebral de la línea media.
•Presencia de diabetes insípida, que sugiere una alteración estructural u orgánica a nivel del hipotálamo y/o de la hipófisis, aunque su ausencia no excluye esta posibilidad.
•El hipotiroidismo primario congénito o adquirido pero no tratado es una causa de pubertad precoz tanto en varones como en mujeres debido a que la elevación de TSH puede interactuar y activar el receptor de FSH.
Otras manifestaciones que deben buscarse
El inicio de pubertad antes de los 5 años o su evolución muy rápida obliga a descartar la presencia de una lesión periférica.
La asimetría en el volumen testicular o la existencia de nódulos en uno o ambos testículos debe obligarnos a descartar tumores testiculares, aunque debe recordarse que, si bien por un lado los tumores de las células de Leydig no producen un aumento significativo del volumen debido a que el tejido testicular está predominante constituido por células de Sertoli, por otro lado en la testotoxicosis (una enfermedad poco frecuente debido a mutaciones activadoras del gen que sintetiza al receptor de la LH), existe una virilización muy acentuada sin aumento de volumen testicular, por lo que los testículos son menores de 4 ml.
Si la pubertad precoz se acompaña de hipertensión arterial deben descartarse tumores en las glándulas adrenales o deficiencia de 11-hidroxilasa que produce una elevación de la desoxicorticosterona.
Abordaje diagnóstico
Es importante determinar en todos los casos si la evolución de la pubertad precoz es rápida o lenta, ya que en el segundo caso es más probable que exista una causa orgánica y, si además existen una o más manchas café con leche, debe descartarse una neurofibromatosis tipo 1 o un síndrome de McCune-Albright.
Mujeres
La telarquia rápidamente progresiva sin pubarquia sugiere un tumor ovárico productor de estrógenos, como el tumor de células de la granulosa, que incluso puede identificarse a la palpación del abdomen, o bien la existencia de hipotiroidismo primario con elevación significativa y sostenida de TSH. En el primer caso la edad ósea se encuentra adelantada, mientras que en el segundo suele estar retrasada con respecto a la edad cronológica.
La pubarquia aislada sugiere un exceso de andrógenos si se asocia con una aceleración de la velocidad de crecimiento y de la progresión de la edad ósea, y nos obliga a descartar hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío o no clásica, así como tumores adrenales u ováricos.
Varones
Cuando el volumen testicular es menor de 4 ml, es poco frecuente que exista una pubertad precoz central y debemos buscar, en orden de frecuencia: tumores adrenales, hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidrodxilasa o de 11-hidroxilasa, tumores productores de βhCG que aumentan la secreción testicular de testosterona y testotoxicosis.
El aumento de volumen de un solo testículo nos obliga a descartar tumores testiculares, pero debe recordarse que cuando se ha dañado un testículo (orquitis o traumatismo) o cuando se ha extirpado mediante cirugía un testículo, el testículo sano aumenta de volumen (hipertrofia) durante la niñez para compensar la ausencia de función del otro y puede alcanzar un volumen superior a 4 ml sin que exista pubertad.
Cualquier proceso que haya cursado con elevación sostenida de andrógenos durante un tiempo prolongado (como sucede en la hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío), los niveles altos de testosterona pueden sensibilizar al hipotálamo y presentarse una pubertad precoz central secundaria a la pubertad precoz periférica.
Estudios útiles en orden de prioridad
Bioquímicos
•La determinación de LH es un indicador de actividad esteroidogénica gonadal, en tanto que la de FSH está más asociada con la reserva de gametos gonadales.
•Si los niveles de estrógenos se encuentran muy elevados debe descartarse un tumor ovárico secretor de estrógenos; sin embargo, debe considerarse que los estrógenos solo son útiles como índice de sospecha, pero no son diagnósticos.
•La elevación de 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona basales son sugestivos de hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa, y la elevación de 17-hidroxiprogesterona 60 minutos después de la administración de ACTH sintética (Synacthen®) confirma el diagnóstico.
•La asociación de hipertensión arterial con virilización sugiere la existencia de hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 11-hidroxilasa, y la elevación de desoxicorticosterona (DOC) confirma el diagnóstico.
•Se observan niveles elevados de la fracción beta de hCG (βhCG) y de alfa-feto proteína (αFP) en tumores de células germinales.
La prueba de estimulación con GnRH es mucho más útil en pacientes con pubertad precoz que en el estudio de pubertad retrasada. Se realiza mediante la administración intravenosa de un bolo de 100 μg de GnRH para determinar los niveles plasmáticos de LH y FSH en muestras de sangre venosas tomadas 30 y 60 minutos después. Si se demuestra que la LH se eleva por arriba de 5 UI/L y que sus valores son superiores a los de FSH, se puede concluir que existe una pubertad precoz central, mientras que si los valores son bajos pero las concentraciones de esteroides gonadales están elevadas, se presume que existe una pubertad precoz periférica.
Estudios de imagen
La selección de los estudios depende en mucho de los estudios bioquímicos, pero en términos generales los siguientes son útiles:
•Imágenes de abdomen permiten demostrar o descartar lesiones dentro de las glándulas adrenales y los ovarios
•Estudio del esqueleto informa sobre lesiones compatibles con displasia fibrosa.
•Edad ósea.
•Ultrasonido pélvico.
•La resonancia magnética permite visualizar el área del hipotálamo y la hipófisis y tiene mayor sensibilidad y especificidad para demostrar si existen hamartomas o germinomas a nivel del hipotálamo.
Tratamiento racional
La aparición de características sexuales secundarias suele causar estrés tanto en el paciente como en sus padres. En el caso de las niñas, los padres se preocupan por determinar a qué edad se va a presentar la menarquia, y en ambos sexos existe el temor de que la maduración psicológica y afectiva no sea suficiente para que se asimilen, toleren y manejen los cambios físicos y las modificaciones de conducta (sensibilidad emocional, episodios de llanto o ira sin causa que los justifique y ocasionalmente depresión). Además, se prevén dificultades en la integración social con niños de su misma edad y preferencia por relacionarse con otros de mayor edad, pero en cambio sienten poca aprensión por el hecho de que el varón o la mujer estén creciendo rápidamente. Por lo tanto, un tratamiento de apoyo psicológico suele ser de gran utilidad.
Los padres pueden presentar falta de empatía con sus hijos si no son informados de manera apropiada sobre los efectos de las hormonas sobre el cuerpo y la conducta.
Muchos niños mejoran su capacidad de comprensión escolar debido a que las hormonas sexuales son determinantes para que se pase de un pensamiento concreto a uno abstracto y se acelere la evolución de otras funciones cerebrales, pero al mismo tiempo adoptan conductas de mayor rebeldía, intolerancia e inconformidad, lo que por un lado puede aumentar el nivel de exigencia de los profesores y por otro generar un estado de intolerancia ante las dificultades para controlarlos en clase. Si lo anterior produce problemas graves, se debe considerar el tratamiento para frenar la pubertad con base en las alteraciones psicológicas.
Otra consideración importante para definir la conveniencia de frenar el desarrollo de la pubertad es el hecho de que, aunque se acelera la velocidad de crecimiento, el adelanto de la edad ósea suele disminuir el pronóstico de estatura final. Si el tratamiento se administra en menores de 6 años, las repercusiones sobre la talla final son mejores que si se administra a una mayor edad e incluso algunos grupos consideran que el inicio del tratamiento después de los 7 años no mejora el pronóstico de estatura final.
En niños con incapacidad física significativa, epilepsia de difícil control o limitación del desarrollo psicomotor, los cambios físicos pueden aumentar la dificultad para su manejo y traslado, así como para la implementación de medidas de higiene corporal durante los sangrados menstruales, por lo que los padres prefieren diferir la pubertad.
TRATAMIENTO DE LA PUBERTAD PRECOZ
Tratamiento agudo
Cuando existe un problema orgánico, su resolución es obligatoria. Por ejemplo, en hamartomas del hipotálamo que se asocian a crisis gelásticas y crisis convulsivas parciales, la remoción quirúrgica está indicada para resolver las alteraciones neurológicas, a pesar de que no curará ni producirá cambio alguno en la evolución de la pubertad.
Los trastornos del eje HHG se tratan dependiendo de la fuente de generación de las hormonas. Cuando son las gónadas en forma independiente de las gonadotropinas las que producen la fuente anómala de hormonas, pero los esteroides sexuales sensibilizan al hipotálamo produciendo una activación precoz de la pubertad (es decir, una pubertad precoz-periférica produce de forma secundaria pubertad precoz central), como sucede en el síndrome de McCune-Albright o en la hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío, es necesario tratar la pubertad tanto a nivel del hipotálamo y de la hipófisis como de las gónadas. Esto se debe a que, una vez que el hipotálamo se activa, es prácticamente imposible que vuelva a desactivarse de manera espontánea, aun cuando se controle y elimine la causa gonadal de producción de esteroides sexuales. Cuando la condición primaria es un tumor, su eliminación suele producir regresión de toda la actividad puberal.
Las opciones para el tratamiento de la pubertad precoz central suelen ser costosas y no siempre están disponibles en todos los países ni para todos los pacientes.
Agonistas de GnRH
Los análogos de GnRH inhiben por retroalimentación la secreción endógena de GnRH y, por lo tanto, son en la actualidad la modalidad preferida para el tratamiento de la pubertad precoz central. Cuando no se encuentran disponibles, se pueden utilizar progestágenos como tratamiento alternativo. El uso de análogos de GnRH en niñas de 7 años o mayores produce una ganancia menos acentuada de talla final (algunos autores sugieren que no tiene efecto sobre la talla final) y, por lo tanto, su indicación es disminuir el estrés psicológico sobre la niña y su familia.12
Los agonistas de GnRH pueden ser administrados usando una preparación de acción prolongada, administrada una vez cada 12 semanas, si está disponible. Si se inician en un período temprano de la pubertad no solo la detienen, sino que logran que se revierta la mayoría de los signos clínicos de la pubertad.
Durante el primer mes, la estimulación de los agonistas de GnRH puede producir una progresión de los cambios puberales, por lo que puede considerarse agregar de 12.5 a 50 mg de acetato de ciproterona al día, o de 15 a 20 mg diarios de medroxiprogesterona. En las mujeres, cuando los análogos de GnRH se inician ya con un estadio de Tanner mamario III o mayor puede producirse un sangrado transvaginal en el primer mes (habitualmente entre los días 7 y 14) de la primera aplicación, por lo que tanto la paciente como sus padres deben ser advertidos de ello. Cuando no son informados al respecto y se presenta el sangrado, se produce un estado innecesario e intenso de angustia y la sensación de que el tratamiento ha fallado.
Cuando la fuente de esteroides sexuales es periférica no siempre es posible bloquear la producción de hormonas sexuales, por lo que se recomienda el uso de inhibidores de la aromatasa como el letrozol o el anastrazol. En mujeres, el uso de 20 mg/día de tamoxifeno, un bloqueador selectivo del receptor de estrógenos, se utiliza para disminuir la progresión rápida de la maduración esquelética y con ello tratar de preservar o mejorar la estatura final. En los varones se puede utilizar espironolactona en dosis de entre 150 y 200 mg/día para tratar de bloquear la producción de andrógenos.
Progestágenos
Cuando no se pueden utilizar análogos de GnRH, se recomienda el tratamiento con 15–30 mg/día de medroxiprogesterona tanto en varones como en mujeres, con lo que se pueden revertir muchos de los cambios asociados a la pubertad, pero no tiene efecto alguno a la hora de disminuir el avance de la edad ósea y, por lo tanto, no mejora el pronóstico de estatura final. Además, los progestágenos producen retención de líquidos, lo que puede ocasionar molestias y algunos cambios de carácter, aunque estos suelen ser mucho menos acentuados de los que produce el proceso de pubertad.
Tratamiento a largo plazo
El tratamiento de la pubertad precoz central se debe mantener de forma continua hasta una edad en que la familia considere que ya es adecuado reiniciar el proceso de pubertad, independientemente de la edad a la que los compañeros de escuela la inicien. Por lo general no se aconseja suspender el tratamiento hasta que por lo menos la edad ósea sea igual a la edad cronológica, lo que requiere varios años de tratamiento. En algunos países se considera que el tratamiento se debe suspender en las mujeres a los 10–11 años y en los varones a los 12–13 años de edad cronológica, pero idealmente deben ser los padres y el paciente o la paciente quienes tomen la decisión.
Resultado final esperado
El uso de análogos de GnRH no produce problemas de fertilidad a futuro.
Después de la suspensión del tratamiento pueden requerirse varios meses para que se restablezca el proceso normal de pubertad.
Si los problemas de comportamiento persistieron a pesar del tratamiento, estos continuarán al reanudarse el desarrollo de la pubertad.
En pacientes con antecedente de haber tenido retraso de crecimiento intrauterino, el riesgo intrínseco para el desarrollo de ovarios poliquísticos (más frecuente cuando existió pubarquia precoz) no disminuye por haber bloqueado de manera transitoria la pubertad, por lo que debe vigilarse de manera periódica.
La pubertad precoz central puede heredarse de padres a hijos, tanto a varones como a mujeres, independientemente de si fue el padre o la madre quien la presentó y, por lo tanto, debe informarse a la familia sobre esta posibilidad.
GINECOMASTIA
Cuadro clínico
El crecimiento de tejido mamario puede presentarse durante la lactancia y la infancia tanto en varones como en mujeres, ya sea por el contenido de estrógenos de la leche materna como por la contaminación de alimentos industrializados con estrógenos, particularmente la soya y los productos avícolas, y con menor frecuencia por la ingesta de medicamentos que los contengan (anticonceptivos orales o parches con estrógenos para absorción transdérmica). Esta afección puede asociarse incluso con una secreción láctea con la presión de la región mamaria, lo que desde la etapa medieval se ha descrito como “leche de brujas”.
En las mujeres, a partir de los 2–4 años se puede presentar telarquia prematura, cuya causa es desconocida, pero es autolimitada y muchas veces desaparece espontáneamente entre los siguientes 1 y 4 años sin ocasionar ninguna alteración física ni funcional.
Cuando existe adrenarquia precoz (manifestada por pubarquia precoz), la elevación rápida de andrógenos que se aromatizan a estrógenos puede producir un aumento transitorio o permanente, pero casi siempre fluctuante del tejido mamario, que no produce sensibilización del hipotálamo y por lo tanto no genera pubertad precoz central. Esta afección se observa con mucha mayor frecuencia en mujeres (telarquia precoz no progresiva) que en varones (ginecomastia transitoria).
La ginecomastia prepuberal en varones es muy poco frecuente y la mayoría de los casos se observan durante el período de recuperación de una enfermedad de larga evolución, sobre todo cuando se produjo desnutrición.
En contraste, la ginecomastia puberal se presenta en más del 50 % de los varones al iniciar la pubertad y suele disminuir a partir de la etapa III de Tanner genital para desaparecer espontáneamente en un lapso de 1 a 2 años, con mucha frecuencia al alcanzar la etapa IV de Tanner púbico.
La ginecomastia siempre se produce en respuesta a la acción de los estrógenos sobre el tejido mamario, ya sea porque aumenta la producción de estos o porque aumenta la aromatización de andrógenos a estrógenos en el tejido graso (por lo tanto, su incidencia suele ser mayor en pacientes obesos).
Muchas hormonas producen alteraciones en el crecimiento del tejido glandular mamario.
•La testosterona inhibe la diferenciación del tejido glandular.
•La prolactina aumenta la cantidad de tejido glandular al estimular a las células lactóforas.
•La elevación de hormonas tiroideas (hipertiroidismo), al aumentar la síntesis de la globulina transportadora de hormonas sexuales, que se une preferentemente a la testosterona, permite que aumente significativamente la cantidad de estrógenos biodisponibles.
•El exceso relativo de estrógenos que se produce por administración de estrógenos exógenos altera la función del hígado y retrasa la excreción de estrógenos o altera la unión de testosterona y estrógenos.
Debido a que el síndrome de Klinefelter puede cursar con ginecomastia desde edades muy tempranas, en todos los pacientes con ginecomastia se deben explorar los testículos y determinar si estos son pequeños y de consistencia más dura de lo esperado. Además, se debe interrogar sobre problemas de aislamiento social y trastornos de conducta. También es útil considerar que, a partir de los 8–9 años, es probable que las concentraciones plasmáticas de LH y FSH empiecen a elevarse. Cuando existe la sospecha clínica, se debe realizar un cariotipo en sangre periférica a la mayor brevedad para confirmar el diagnóstico.
Los tumores productores de hCG, como los germinomas y otros localizados en el sistema nervioso central, los testículos, los pulmones o el hígado, son poco frecuentes, pero pueden producir ginecomastia al inicio de la pubertad. La existencia de diabetes insípida o diferencias en el volumen de un testículo debe alertar sobre su presencia. El diagnóstico se confirma mediante la determinación de la fracción β de la hCG, aunque sus niveles plasmáticos no indican la localización del tumor y deben hacerse estudios de extensión.
Otros problemas endócrinos asociados con la ginecomastia son la acromegalia, el síndrome de Cushing y la hiperplasia adrenal con producción excesiva de andrógenos.
Algunos trastornos de la diferenciación sexual, particularmente los de origen ovotesticular, pueden cursar con un aumento en la producción de estrógenos y causar ginecomastia. La insensibilidad parcial a los andrógenos también suele cursar con ginecomastia en la niñez tardía a pesar de que los genitales externos tengan aspecto masculino.
Los medicamentos que producen ginecomastia comprenden la marihuana, las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, algunos antipsicóticos, los antagonistas de los andrógenos (tales como la espironolactona, la cimetidina y el ketoconazol), así como los medicamentos que bloquean los canales de calcio.
Abordaje diagnóstico
El inicio de la pubertad en un paciente con sobrepeso u obesidad no suele requerir su estudio a menos que la ginecomastia se haya iniciado antes de la pubertad o el volumen mamario se encuentre significativamente aumentado, en cuyo caso sí deben realizarse estudios.
Evaluación
Se debe realizar un interrogatorio dirigido, particularmente a la historia de medicamentos y exposición a estrógenos, pero también sobre enfermedades sistémicas y patologías específicas como el síndrome de Klinefelter.
La exploración física debe constatar el tamaño y la consistencia de ambos testículos y descartar alteraciones a nivel hepático, la presencia de hábito eunucoide y el grado de virilización o ambigüedad de los genitales externos.
Estudios útiles en orden de prioridad
•Deben considerarse rutinarios: FSH, LH, estradiol, testosterona, prolactina, βhCG, pruebas de función hepática y cariotipo.
•Dihidrotestosterona (habitualmente solo se realiza el estudio en centros especializados).
•Si la βhCG se encuentra elevada, deben hacerse estudios de imagen de abdomen, cerebro, tórax y testículos.
Tratamiento
Agudo
En la mayoría de los casos, la ginecomastia puberal es autolimitada y no requiere intervención excepto indicaciones para disminuir el peso cuando existe sobrepeso u obesidad. Sin embargo, cuando el tejido mamario es muy firme o cuando no existe evidencia de involución a partir de la etapa IV de Tanner o cuando produce estrés psicológico que lesiona la autoimagen, desde la primera cita se puede recomendar tratamiento quirúrgico por un cirujano con experiencia.
El uso de tamoxifeno, al inhibir a la aromatasa, puede producir una disminución paulatina del tejido mamario, sobre todo cuando el volumen es pequeño o moderado. No obstante, debe considerarse que su uso prolongado puede evitar el incremento adecuado de depósito de mineral en la cortical del esqueleto, por lo que debe recomendarse con precaución.
Largo plazo
En pacientes con síndrome de Klinefelter y en otras afecciones con baja virilización, el uso de testosterona suele resolver la ginecomastia en un lapso de 12 meses. Se prefiere el uso de preparaciones de aplicación intramuscular con vida media larga o incluso de pellets subcutáneos, en lugar de preparaciones que requieren aplicación mensual.
La técnica quirúrgica más recomendable es la mastectomía subareolar, y no se recomienda la liposucción cuando existe sobrepeso u obesidad, ya que esta suele producir un hundimiento del contorno que es irreversible y que produce un efecto estético adverso.
Seguimiento
Las recurrencias son muy raras a menos que exista un aumento rápido de peso o se consuma marihuana.
En ocasiones, la cirugía no logra remover todo el tejido mamario y resulta necesaria una segunda remoción quirúrgica o bien puede que quede una porción redundante de piel después de la mastectomía, sobre todo si se continúa disminuyendo de peso, en cuyo caso puede requerirse otra cirugía plástica.
OTROS TRASTORNOS MAMARIOS
Aunque la mayoría no se debe a problemas hormonales, muchos de estos padecimientos son enviados al endocrinólogo pediátrico para su evaluación.
Hipertrofia mamaria virginal
Cuadro clínico
Es una enfermedad rara caracterizada por un crecimiento bilateral excesivo del busto (que puede ser solo unilateral), que suele progresar de manera muy rápida a partir de la mitad del desarrollo de la pubertad.
Puede asociarse con alteraciones genéticas, incluyendo las mutaciones del gen PTEN que presentan los pacientes con síndrome de Cowden, en el que existe un riesgo elevado de presentar múltiples neoplasias malignas a nivel de tiroides, mama y endometrio, así como de desarrollar lesiones hamartomatosas benignas.
Además de producir una sensación de incomodidad, que se incrementa por la formación de estrías de la piel que inician alrededor del pezón y se distribuyen por todo el busto, es frecuente que el peso excesivo obligue a adoptar posiciones no fisiológicas de columna y cadera que ocasionan dolores de espalda, cuello, cabeza o pelvis.
Tratamiento
Se requiere tratamiento quirúrgico, habitualmente mamoplastía reductiva, pero en ocasiones es necesaria la mastectomía total si hay recurrencias. El riesgo de infecciones y los trastornos de cicatrización son más frecuentes que en otras enfmeredad durante el período postoperatorio, por lo que se recomienda tratamiento previo y posterior a la cirugía con medicamentos que disminuyan el impacto de los estrógenos sobre el tejido mamario, como por ejemplo 20 mg/día de tamoxifeno (un modulador selectivo de los estrógenos) durante 6–12 semanas antes de la cirugía y después de esta hasta que la herida haya cicatrizado completamente.
Hipoplasia mamaria unilateral
Cuadro clínico
Aunque en los primeros dos o tres meses del desarrollo de la pubertad es muy frecuente observar crecimiento mamario unilateral, que puede causar preocupación en la niña y en sus padres, pasado este lapso se hace evidente el crecimiento de la mama contralateral que, si bien mantiene un volumen menor que la otra, presenta una velocidad de crecimiento normal, y cerca del final de la pubertad ambas alcanzan casi el mismo volumen.
Se debe determinar un diagnóstico de hipoplasia mamaria si, cuando se alcanza el estadio IV de Tanner, persiste un volumen y una velocidad de crecimiento baja de la mama.
Evaluación
Aunque en la mayoría de los casos se trata de una enfermedad aislada, se debe determinar si existe ausencia del pectoral mayor, problemas del radio o del riñón localizados del mismo lado que la hipoplasia mamaria y que son características del síndrome de Poland.
Un dato clave es la existencia de hipoplasia del pezón que, de existir, señala que el crecimiento de la mama estará ausente o será mínimo.
Tratamiento
La única posibilidad terapéutica es realizar una cirugía plástica mamaria cuando ambas mamas hayan terminado de crecer y mantengan un volumen estable durante por lo menos un año. Si la cirugía se realiza antes de este momento, es muy frecuente que exista asimetría mamaria. Además, en este momento la mujer puede decidir el volumen mamario que desea y, por lo tanto, puede señalar si desea una mamoplastía reductiva de la mama normal o un implante mamario del lado de la mama hipoplásica. Otro aspecto que se debe considerar es que, durante la pubertad, una joven que se encuentra preocupada por su apariencia puede tener problemas para tomar una decisión racional.
Por lo tanto, desde que se hace evidente la asimetría mamaria y hasta que se realiza la cirugía plástica, es recomendable platicar con la paciente y sus padres sobre la conveniencia de adquirir un brassiere o sostén con relleno, o bien aditamentos que se colocan dentro de la ropa interior normal, de tal manera que se evite que el resto de la sociedad note la asimetría, lo que permite mantener una autoimagen más saludable.
Referencias
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11Zacharin M: Precocious puberty in two children with neurofibromatosis type I, in the absence of 12 optic chiasmal glioma. J Pediatr 1997;130:155–157.
Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al.: Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123:e752–e762.
Lectura complementaria
Banerjee I, Clayton P. The genetic basis for the timing of human puberty. J Neuroendocrinol 2007;19:831–838.
Banerjee I, Clayton PE. Puberty. In: Warrell DA, Cox TM, Firth JD (eds), Oxford Textbook of Medicine, ed 5, Vol. 13.9.2., Oxford, Oxford University Press, 2010. Desponible en http://extranet.who.int/hinari/en/journals.php (último acceso 17.04.2019).
