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Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung und mögliche Umformungen im Stoffwechsel

Chemikalien können durch Hautkontakt (dermal), Inhalation mit der Atemluft (inhalativ) oder über Nahrung und Trinkwasser (oral) in den Organismus gelangen. Nach ihrer Aufnahme in den Körper (Resorption), können sie sich im Organismus verteilen, metabolisiert (Umbau zu wasserlöslichen und damit über die Nieren, Galle oder Lunge ausscheidbaren oder toxischen Folgeprodukten) und wieder ausgeschieden werden (engl. absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME). Dieses als Toxikokinetik bezeichnetes Verhalten einer Substanz ist für die Interpretation der Versuchstierdaten und ihrer Bedeutung für den Menschen besonders wichtig, da Unterschiede zwischen den verschiedenen Tierversuchsarten (Spezies) und dem Menschen in der Toxikokinetik vorliegen können und es damit zu unterschiedlichen, d. h. speziesabhängigen Wirkungen kommen kann. Wie die sehr vereinfachte Abb. 2.1 zeigt, kann eine Substanz über den Magen-Darm-Trakt, die Haut

Abb. 2.1 Vereinfachte Darstellung für Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Stoffen (aus Kapitel Einführung von H. Greim, in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017).

oder die Lunge aufgenommen werden, wobei der in einer bestimmten Zeit aufgenommene Anteil der Substanz, die Resorptionsrate, von der Wasserlöslichkeit, der Molekülgröße und der Stabilität der Substanz sowie der Expositionsdauer abhängt.

Nach oraler Exposition wird eine Substanz, wenn sie nicht schon von den Mikroorganismen im Darm oder in den Epithelzellen der Darmwand metabolisiert wird, aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und über die Pfortader zur Leber transportiert. Dort erfolgt je nach den strukturellen Eigenschaften im sog. First-Pass-Effekt durch sog. Phase-I- und Phase-II-Enzyme eine metabolische Aktivierung oder Inaktivierung. Phase-I-Enzyme reagieren in einem ersten Schritt mit den Substanzen und formen sie zu wasserlöslichen Verbindungen um. In einem zweiten Schritt werden diese durch Phase-II-Enzyme mit Glucuronsäure, Sulfat oder Glutathion verknüpft (konjugiert). Diese Reaktionen dienen eigentlich der Entgiftung und der Ausscheidung der Substanzen, wobei allerdings auch gefährlichere Stoffe als die Ausgangssubstanz gebildet werden können (metabolische Aktivierung oder Giftung). Größere Metaboliten wie Glucuronide mit einem Molekulargewicht von mehr als 500 können über die Gallenwege in den Darm gelangen, werden entweder ausgeschieden oder nach Spaltung des Glucuronids wieder resorbiert (enterohepatische Zirkulation). Aus der Leber treten die Substanzen oder ihre Metaboliten in das Blut über und verteilen sich über den großen Blutkreislauf im Organismus. Wasserlösliche Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden, lipophile im Fett abgelagert oder in den Organen je nach Kapazität metabolisiert. Reaktive Metaboliten werden mit Organkomponenten reagieren.

Soweit bei der Aufnahme über die Lunge oder die Haut keine Metabolisierung stattfindet, gelangen inhalierte oder dermal aufgenommene Substanzen ohne den First-Pass-Effekt direkt in das Blut und werden über den Blutkreislauf verteilt, reagieren mit Organkomponenten und werden dabei je nach physiologischer Bedeutung der Interaktion inaktiviert oder aktiviert und lösen Toxizität aus. Wegen der hohen Perfusionsrate, d. h. der hohen Durchblutungsrate der Leber, gelangt ein Teil der inhalativ oder dermal aufgenommenen Substanzen in die Leber und wird dort metabolisiert.