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ОглавлениеBiologische Grundlagender Knochenregeneration und Wundheilung
Der Selbstreparaturmechanismus des Körpers bedarf im Gegensatz zu Maschinen keines raumfordernden Ersatzteillagers, sondern entfaltet sich auf Abruf aus wenigen pluripotenten Stammzellen. Diese liegen platzsparend als Perizyten in den Wänden der Blutgefäße, was praktisch ist, denn eine Neoangiogenese ist aus Gründen der Ernährung ohnehin Voraussetzung für die Geweberegeneration.
Gefäßversorgung und Knochenmark
Knochen besteht aus Weichgewebe und Hartgewebe. Das Weichgewebe umfasst die Knochenzellen, das Mark und die zu ihrer Versorgung notwendigen Gefäße. Kompakter Knochen wird von den Zentralgefäßen der Havers-Systeme ernährt (nach Clopton Havers, Anatom England, 1691) (Abb. 2-1). Nur die äußersten Schichten werden per Diffusion aus den Gefäßen des Periostes ernährt. Nach operativer Ablösung des Periostes wird dieser Teil des Knochens minderversorgt. Dieses Phänomen wird unter anderem als Erklärung herangezogen, wenn man nach Periostablösung eine geringe Oberflächenresorption des Knochens von etwa 0,5 mm feststellt.
Abb. 2-1 a. Knochen gehört zu den stark durchbluteten Gewebearten. Zwischen den Zentralgefäßen der Osteone, zum Periost und ins Knochenmark bestehen Querverbindungen. b. In der Toluidinblaufärbung sieht ein Querschnitt durch den kortikalen Knochen recht homogen aus (Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff, Schwein, 20fach). c. Ein ähnliches Präparat wie 2-1b nach intravitaler Markierung durch Fluoreszenzfarbstoffe wirkt deutlich lebhafter. Es zeigt die Bildung von Osteonen in kompaktem Knochen. Nach Beleuchtung mit UV-Licht erstrahlen die Wachstumsbanden Xylenolorange 2 und 3 Wochen, Calceingrün 4 und 5 Wochen, Alizarinkomplexonrot 6 und 7 Wochen (Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff, Schwein, 20fach).
Der Oberkiefer weist eine eher spongiöse Struktur und einen peripheren Blutversorgungstyp auf. Der Oberkiefer wird über verschiedene Arterienstromgebiete (A. palatina m., A. alveolaris sup. ant./post., A. nasopalatina) über einen Plexus großenteils von peripher mit periostalen Gefäßen ernährt (Abb. 2-2). Dadurch ist der Oberkieferknochen auch dann noch über das Periost ernährt, wenn Teile der inneren Gefäßversorgung beispielsweise durch Osteotomien oder Knochensegmentbildungen unterbrochen sind.
Abb. 2-2 a. Peripherer Durchblutungstyp im Oberkiefer über multiple periostale Gefäße. b. Zentraler Durchblutungstyp im Unterkiefer über das Zentralgefäß der Arteria alveolaris inferior.
Der Unterkiefer hingegen weist eine wesentlich empfindlichere Gefäßversorgung vom zentralen Typ auf. Große Teile des horizontalen Astes werden fast ausschließlich vom Zentralgefäß der Arteria alveolaris inferior ernährt. Lediglich der mittlere Anteil des Kinnbogens erhält seine Ernährung durch einige Gefäße aus dem Mundboden. Die Zentralarterie ist insbesondere bei älteren Patienten häufig infolge von Arteriosklerose verschlossen, dann kommt es zur Stromumkehr in der Arteria mentalis1. Neben den ernährenden Gefäßen beherbergt der Knochen im Knochenmark das blutbildende Gewebe, das ein zerfließliches Gewebe ohne Eigenstabilität ist. Im Inneren des Knochens liegt das Knochenmark im Gegensatz zu anderen Körperorten an einem Ort mechanischer Ruhe und äußerer Stabilität. Hier liegen auch mesenchymale Stammzellen, die der Ursprung der Knochenheilung sind.
Knochenzellen
Die eigentlichen Knochenzellen besitzen Vorläuferzellen (pluripotente mesenchymale Stammzellen, Osteoprogenitorzellen), die eine Regenerationsreserve darstellen. Neben dem Knochenmark weiß man heute, dass die Perizyten oder perivaskulären Zellen der Blutgefäße die pluripotenten mesenchymalen Stammzellen sind2. Das ist praktisch, denn es kann keine größere Knochenregenration ohne Blutversorgung geben. Bei Bedarf differenzieren sich diese Zellen in Osteoprogenitorzellen und schließlich nach Adhärenz an eine Matrix in Osteoblasten, die Osteoid aufbauen und sich danach als Osteozyten in die Matrix einmauern. Einige bedecken als Deckzellen (lining cells) die gesamte Knochenoberfläche zur Markhöhle hin lückenlos. Wenn die Deckzellenschicht Lücken bekommt, z. B. durch chirurgisches Trauma, ist das ein Signal zur Osteoklastenentwicklung. Das erklärt ebenfalls die Oberflächenresorption nach Deperiostierung.
Osteoklastenfunktion
Die Osteoklastenfunktion steht unter dem Einfluss von Osteoblasten. Osteoblasten besitzen Rezeptoren für die verschiedensten Hormone und Botenstoffe und können unter Einfluss von Parathormon RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand) produzieren. Zusammen mit M-CSF (Macrophage colony stimulating factor) steuern sie so das Konfluieren von monozytischen Vorläuferzellen zu mehrkernigen Osteoklasten. Osteoklasten sind Immunzellen und stammen wie die Makrophagen von Monozyten des Blutstroms ab, die ihrerseits von hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks abstammen. An Stellen, wo die Lining cells sich abheben, heften sich Osteoklasten an die freien Knochenstellen an. Die Anheftung erfordert das Protein Osteopontin aus der Knochenmatrix, das sich ringförmig mit Integrinen der Osteoklasten verbindet. So entsteht eine Art Saugnapf der Osteoklasten, innerhalb dessen ein sehr stark saures Milieu durch Protonenpumpen erzeugt werden kann, ohne dass die Säure ins übrige Gewebe austritt. Die Säure entkalkt den Knochen, sodass dessen Proteine nun für den Angriff durch saure Enzyme wie Cathepsin freigelegt werden. Die Howship-Lakune entsteht (John Howship 1781–1841, Chirurg und pathologischer Anatom, London). Durch Endozytose wird alles, was im Spalt in Lösung geht, in das Zellinnere transportiert und hier weiter verdaut. Wenn sich unter diesen Molekülen bakterielles Lipopolysaccharid befindet, kann durch Toll-like-Rezeptoren eine schnelle entzündliche Resorption initiiert werden3, die meistens sehr schnell zur Zahn- oder Knochenauflösung führt. Die entzündliche Resorption füllt sich im Gegensatz zur Ersatzresorption beim Knochenumbau nicht knöchern auf; sie ist aufgrund des proinflammatorischen Wundmilieus inkompatibel mit einer Knochenbildung. Sie hinterlässt Defekte und Sequester, sodass der Knochenchirurg vorbeugend um eine bakterienarme Wunde bemüht ist.
Knochengrundsubstanz
Das Hartgewebe des Knochens ist ein Verbundwerkstoff aus Fasern und Füllmasse, wobei die Fasern Zugbelastungen und die Füllmasse die Druckbelastungen aufnimmt. Für solche Verbundwerkstoffe gibt es in der Technik viele Beispiele (z. B. Stahlbeton oder glasfaserverstärkter Kunststoff im Bootsbau). Die Knochenmatrix besteht überwiegend aus Kollagen (Fasern) und Mineral in Form von Hydroxylapatitkristallen (Füllstoff). Dieses Mineral ist bei pH 7,4 in Wasser praktisch unlöslich, was sich bei saurem pH schnell ändert (siehe Kariesentstehung). Das Mineral kann technisch durch Säurebehandlung aus dem Knochenverbund ausgelöst werden, um an die Proteine des Knochens zu gelangen. Das Knochenmineral Hydroxylapatit ist Vorbild für die vielen mineralischen Knochenersatzmaterialien, denn der Körper akzeptiert bestimmte technisch hergestellte Materialien als künstliche Knochenmatrix, bzw. können die Knochenvorläuferzellen diese mangels Proteinstrukturen nicht als fremd erkennen.
Nichtlösliche Hartsubstanzproteine
Die nach Auflösen des Minerals zurückbleibenden Proteine werden in lösliche und unlösliche Knochenproteine eingeteilt. Kollagen Typ I ist mengenmäßig der wichtigste Vertreter der unlöslichen Proteine. Die Stabilität von Knochen wird durch seine innere Struktur bestimmt. Diese innere Struktur ergibt sich aus der Verlaufsrichtung der Kollagenfasern, die wie Drähte den Knochen innerlich zugfest machen. Die innere Verlaufsrichtung der Kollagenfasern kann in polarisiertem Licht dargestellt werden. Der Grundbaustein des ausgereiften kortikalen Knochens ist das Osteon mit dem zentralen Havers-Kanal. Die Kollagenfasern sind im lamellären Knochen parallel schraubenartig in Längsrichtung in gegenläufigen Touren wie kreisrundes Sperrholz um das Osteon gewickelt und erklären so die hohe mechanische Stabilität dieses Knochentyps. Der im Gegensatz dazu unreife Geflechtknochen bildet sich bei der Wundheilung zunächst. Im Geflechtknochen sind die Kollagenfasern nicht parallel, sondern geflechtartig angeordnet und können damit Kräfte gleichmäßig aus allen Richtungen aufnehmen.
Lösliche Hartsubstanzproteine
Die löslichen Knochenproteine können aus der entkalkten Knochenmatrix durch das Lösungsmittel Guanidinhydrochlorid in Lösung gebracht werden. Es bleibt dann die kollagene Knochenmatrix zurück (Abb. 2-3). Die lösliche Proteinfraktion enthält unter anderem Signalmoleküle (Wachstumsfaktoren und Differenzierungsfaktoren) und etwa 40 bekannte knochenspezifische Proteine, wie Osteopontin, Bone Sialoprotein und Osteocalcin. In der löslichen Fraktion befinden sich auch die BMP = Bone Morpogenetic Proteins (etwa 1 mg pro kg Knochen). Allogene Knochentransplantate werden bei der Herstellung manchmal teilweise entkalkt, sodass die natürlichen BMPs besser in der Wunde verfügbar sind. Das Material wird als DFDBA (Demineralized freeze dried bone allograft) bezeichnet.
Abb. 2-3 Knochenbestandteile wie sie durch schrittweise Behandlung mit Säuren und Lösungsmitteln extrahiert werden können. Für sich alleingenommen sind BMP oder Knochengrundsubstanz allein inaktiv. Nur, wenn man die einzelnen Bestandteile wieder zusammenführt, entsteht ein osteoinduktives Knochenersatzmaterial. Beispielsweise kann man rekombinantes BMP mit Knochenersatzmaterial kombinieren, um ein aktives Transplantat zu erhalten.
Die Wundheilung kann gedanklich in vier Phasen eingeteilt werden (Abb. 2-4). Jede Wunde, ob in Knochen oder Weichgewebe, durchläuft diese vier Phasen, die sich zeitlich überlappen.
Abb. 2-4 Die vier zeitlich überlappenden Phasen der Wundheilung im Weichgewebe. Die y-Achse bezeichnet die relative Zellmenge.
Exsudative Phase (Koagulum)
Die erste Phase der Wundheilung ist die exsudative Phase, die einige Minuten bis Stunden dauert. Kennzeichen ist die Blutstillung durch Plättchen und die Polymerisation des Fibrins, das eine provisorische Extrazellulärmatrix bildet. Diese ist notwendig zur Speicherung von Wachstumsfaktoren und als Gerüststruktur für das Einwandern der Zellen der Wundheilung. Wenn der Knochen mechanisch durch eine Implantatbohrung verletzt wird, entsteht ein Defekt. In diesen Defekt blutet es aus dem Knochenmark ein. Das Koagulum verklebt mit den Wundrändern und stabilisiert durch Gerinnungs- und andere Proteine, z. B. Fibronektin, bereits in den ersten Stunden die Wunde mechanisch. Zahnärzte sind mit der Wichtigkeit des Blutkoagulums durch das Krankheitsbild der schmerzhaften fibrinolytischen Alveolitis (trockene Alveole, Dolor post extractionem) vertraut.
Entzündliche Phase (Reinigung)
Diese Phase wird durch die Degranulation der Thrombozyten eingeleitet und dauert Stunden bis Tage. Die freigesetzten Signalstoffe, vasoaktive Substanzen wie Bradykinin wirken auf die Blutgefäße im Wundrand. Die Blutgefäße werden durchlässig und ein Ödem entsteht. Die Blutstromgeschwindigkeit verlangsamt sich, sodass Granulozyten leichter an der Gefäßwand adhärent werden können, um letztlich durch feine Lücken zwischen den Endothelzellen in den perivaskulären Raum auszutreten (Diapedese). Hier beginnen sie mit der Zerstörung und Phagozytose von Bakterien, chemotaktisch angelockt von Bakterienprodukten wie Lipopolysacchariden und von Komplementsignalen (Opsonierung = Markierung von Bakterien durch Komplementproteine). Chemotaxis bedeutet das Anlocken mit gezielter Richtungsangabe für einwandernde Zellen durch ein Konzentrationsgefälle. Das zusätzliche Zellvolumen der Entzündungszellen ist klinisch als Schwellung erkennbar. Granulozyten erzeugen durch freie Sauerstoffradikale ein toxisches Wundmilieu, wenn sie in großer Zahl auftreten, weil sie zum Beispiel fortwährend auf neue bakterielle Antigene stoßen. Durch Zerfall setzen Granulozyten gewebeauflösende Enzyme aus ihren Lysosomen frei, bis das Gewebe flüssig ist und sich Eiter bildet. Eiter ist ein physiologischer Reinigungsmechanismus des Körpers in Fortsetzung der Arbeit der Granulozyten.
Den Granulozyten folgen die Makrophagen, die unter den sauerstoffarmen Bedingungen eines Wundrandes trotzdem überleben können, und hier durch Sezernieren von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) die Gefäßneubildung und damit die nächste Phase initiieren können.
Proliferative Phase (Heilung)
Wenn eine Wunde sauber ist, können Makrophagen Wachstumsfaktoren wie Transforming Growth Factor Beta (TGF-b), Insulin Like Growth Factor (IGF) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sezernieren. Diese Faktoren induzieren die Bildung des Granulationsgewebes, das die provisorische Matrix des Koagulums ersetzt. Die proliferative Phase überlappt mit den angrenzenden Phasen und dauert Tage bis Wochen. Angeregt durch VEGF aus Makrophagen lösen sich perivaskuläre Zellen der angrenzenden Blutgefäße, teilen sich und versammeln sich zu Infiltraten. Sie vereinigen sich und bilden Röhren, die sich an die bestehenden Blutgefäße anschließen. Dann können sie durchströmt werden und so die Sauerstoffversorgung im Defektgebiet verbessern. Den Gefäßen nachfolgend wandern chemotaktisch Fibroblasten ein. Diese stoßen in der Extrazellulärmatrix des Blutkoagulums auf die gespeicherten Wachstumsfaktoren und beginnen mit der Kollagenbildung. Bis hierher ist die Wundheilung weitgehend unspezifisch und gleicht sich in Weichgewebewunden und Kieferknochenwunden. Allerdings laufen die nun folgenden Phasen im Weichgewebe viel schneller als im Knochen ab.
Für den Unterschied der Knochenwunden zu Weichgewebewunden sind die Bone Morphogenetic Proteins (BMP) verantwortlich. Sie sind im Knochen gespeichert und werden bei Verletzungen des Knochens durch Fraktur oder Osteotomie freigesetzt. Eine wichtige Quelle sind auch Knochenchips (z. B. Scraper) oder der Bohrstaub in einer Implantatalveole, die daher tunlichst nicht vor der Implantatinsertion ausgespült werden sollte. Das BMP führt zur Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Knochenvorläuferzellen. Die entstehenden Osteoblasten können nur auf einer festen Grundlage existieren und verankern sich, vermittelt durch Integrine und Osteopontin, an Knochenbälkchen in ihrer Umgebung. Wenn diese Verankerungen den Zellen (Mechanorezeptoren) mechanische Ruhe signalisieren, beginnen sie mit der Expression knochenspezifischer Matrixproteine (Osteoid), ausgehend von der verletzten Knochenoberfläche.
Wenn die proliferative Phase ungestört abläuft, mineralisiert die Matrix und es bildet sich jetzt ein Geflechtknochen innerhalb einiger Wochen (Abb. 2-5). Die Knochenbildung kann auch auf osteokonduktiven Oberflächen in Reichweite der Osteoblasten verlaufen. Osteokonduktive Oberflächen sind Zahnimplantate oder Knochenersatzmaterialien (Abb. 2-6), wobei diese erst mit einem Proteinfilz überdeckt sein müssen. Das in dieser Schicht enthaltene Fibronektin nutzen die Osteoblasten zur mechanischen Verankerung. Am Kieferknochen herrscht eine desmale Ossifikation vor. Ein Zwischenstadium von Knorpel (enchondrale Ossifikation) wie an den Extremitäten tritt am Kieferknochen, an dem eine desmale Ossifikation vorherrscht, nicht auf.
Abb. 2-5 Initiale Geflechtknochenbildung im Rahmen eines Sinuslifts mit Knochenersatzmaterialgemisch nach 6 Wochen. Präosteoblasten verdichten sich, lagern sich um eine Osteoidmatrix, welche in Richtung des rechten Bildrandes bereits zunehmend mineralisiert (Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff, Toluidinblau, Schwein, 200fach).
Abb. 2-6 Partikel von xenogenem Knochenersatzmaterial (rosa) werden im Rahmen der Heilung eines Sinuslifts von blauem Geflechtknochen überzogen und untereinander verbunden und in den Knochen integriert. Das Fremdmaterial ist osteokonduktiv, es überdeckt sich mit Fibronektin, auf dem sich Osteoblasten anheften (Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff Toluidinblau, Schwein, 200fach).
Remodellierungsphase (Umbau)
Diese Phase dauert im Knochen Wochen bis Jahre. Sie umfasst den lastabhängigen Umbau von unreifem Geflechtknochen (Kollagenfasern ungeordnet in Zufallsrichtung) in reifen lamellären Knochen (Kollagenfasern parallel in Zugrichtung). Ein frei transplantierter Knochen und in Grenzen auch manche Knochenersatzmaterialien werden ebenfalls mit der Zeit ganz abgebaut und durch neuen Knochen ersetzt. Lastabhängig ist dieser Umbau auch daher, weil man beobachtet, dass Knochen an okklusal belasteten Zähnen und Zahnimplantaten erhalten bleibt, wogegen er in unbelasteten Kieferbereichen meistens schnell wieder abgebaut wird
2.3Wundgleichgewicht – proinflammatorisches und antiinflammatorisches Wundmilieu
Das Bild der Waage (Abb. 2-7) hilft dem Arzt, die Wundheilung als ein quantitatives Problem zu begreifen, zum Beispiel das quantitative Aufbrauchen der Abwehrzellen, wenn die bakterielle Inokulation zu hoch wird oder das quantitative Verbrauchen von Antikörpern, wenn die Antigene überhandnehmen.
Abb. 2-7 Das Schaubild des Wundgleichgewichts soll dazu animieren, die Wundheilung als quantitativen Prozess zu betrachten. Eine nicht heilende Wunde enthält M1-polarisierte Makrophagen des proinflammatorischen Milieus, eine heilende Wunde enthält M2-polarisierte Makrophagen des antiinflammatorischen Wundmilieus. Die Makrophagen sind die Schaltstelle des Übergangs von der inflammatorischen in die regenerative Phase.
Im Wundmilieu ist zwischen einer proinflammatorischen Polarisierung und einer antiinflammatorischen Polarisierung als Ausschlag der Waage zu unterscheiden. Regeneration und Gewebeaufbau entsteht nur im antiinflammatorischen Milieu, während das proinflammatorische Milieu für Abbau der Extrazellulärmatrix des Gewebes sorgt. Die im Gewebe aktuell vorhandene Kollagenmenge steht im Gleichgewicht von ständigem An- und Abbau von Kollagen. Wenn abbauende Enzyme von Granulozyten sezerniert werden, wird das Gleichgewicht Richtung Abbau verschoben, denn die Granulozyten schaffen sich Platz, um besser durchs Gewebe marschieren zu können. Der klinische Effekt ist die Blutungsneigung der entzündeten Gingiva, die deshalb auf Sondierung blutet, weil Kollagen abgebaut wurde.
Zum proinflammatorischen Milieu (Abb. 2-8) gehören Matrix-Metalloproteinasen und andere matrixabbauende Enzyme und demnach ein geringer Gehalt an Extrazellulärmatrix und an Wachstumsfaktoren. Weiterhin sind proinflammatorische Zytokine, freie Radikale und ein saures Milieu zu finden. Säure gehört zur Inflammation und ist Teil des Bakterienabwehrmechanismus der Entzündung. Zum proinflammatorischen Milieu gehört auch der Urokinase-Plasmin-Aktivator uPA, der zur Auflösung des Koagulums führt und eine fibrinolytische Alveolitis (trockene Alveole) auslösen kann. Andere Beispiele für nicht heilende Wunden, die chronisch im proinflammatorischen Modus verharren sind Ulcus cruris oder Magengeschwür. Sezernierende Wunden sind im proinflammatorischen Zustand.
Abb. 2-8 a. Das antiinflammatorische Wundmilieu einer heilenden Wunde zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Extrazellulärmatrix (Fibrin, Kollagen, Fibronektin) und Wachstumsfaktoren (VEGF – vascular endothelial growth factor, TGF – transforming growth factor, FGF – fibroblast growth factor, KGF – Keratinozytenwachstumsfaktor, PDGF – Platelet derived growth factor) und eine Neoangiogenese aus. TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases) verhindern den Kollagenabbau durch Hemmung der Proteasen. b. Das proinflammatorische oder toxische Wundmilieu einer nicht heilenden Wunde enthält Zytokine wie TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor alpha), viele Granulozyten und eine schwache Extrazellulärmatrix mit wenig Blutgefäßen. Im Randbereich liegt eine Hyperämie vor, zentral mangelt es an Blutgefäßen. Im toxischen Wundmilieu finden sich Sauerstoffradikale, die Bakterien und Körperzellen abtöten. Ebenso finden sich aggressive Proteasen, die Kollagen abbauen und am Ende das Gewebe zu Eiter verflüssigen.
Zum antiinflammatorischen Milieu gehört das Gegenteil, viel Extrazellulärmatrix und viele Wachstumsfaktoren. Wichtige Komponenten der Extrazellulärmatrix sind Fibronektin und Proteoglykane. Zu den wichtigen Wachstumsfaktoren des Gewebes gehören FGF (Fibroblast growth factor), IGF (Insulin like growth factor) und TGF (transforming growth factor). Ein hoher Gehalt an TIMPs (Tissue Metalloproteinase Inhibitor) inaktiviert proteolytische Enzyme. Das antiinflammatorische Milieu ist mit dem natürlichen Gewebe-pH-Wert von 7,4 leicht basisch. Base gehört zur Regeneration. Eine solche Wunde sezerniert nicht mehr und heilt trocken ab.
Die Waage der Wundheilung kann sich also in beide Richtungen neigen (siehe Abb. 2-8). In beiden Milieus spielen Makrophagen die Leitungsfunktion, sie können mit ihrer Polarisierung (M1 oder M2) das weitere Schicksal der Wunde bestimmen. Die M1-Polarisierung fördert durch Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen das entzündliche Milieu4. Die M2-polarisierten Makrophagen fördern durch Sekretion von Wachstumsfaktoren die Angiogenese, Sauerstoffversorgung und den Aufbau der Extrazellulärmatrix5.
Aus dem Gesagten wird klar, dass eine Regeneration von Gewebe und damit eine Alveolarkammaugmentation und eine Osseointegration eines Implantates an ein antiinflammatorisches Milieu gebunden ist. Alles was den pH-Wert absenkt (z. B. Zerfallsprodukte von Polylactidmaterialien), alles was die Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-1-beta (IL1ß) oder Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) stimuliert (z. B. Makrophagen bei Antigenkontakt), alles was Extrazellulärmatrix abbaut (z. B. Fibrinolyse), steht dem Knochenaufbau im Wege. Der Arzt sollte also versuchen, das Wundgleichgewicht auf die antiinflammatorische Seite zu verschieben. Ein Beispiel für die Beschwerung der Waage auf der antiinflammatorischen Seite ist die Einbringung von Extrazellulärmatrix in die Wunde in Form von Kollagenmembranen, Kollagenvliesen oder Kollagenpulver6. Dieses wirkt wie ein Magnet auf die überwertigen Proteasen des Entzündungsmilieus und bewirkt eine Substrathemmung dieses Enzyms, sodass die körpereigenen Kollagene des Bindegewebes verschont bleiben7. Dies ist eine zusätzliche Erklärung für die Wirksamkeit der Kollagenmembran bei der GBR (siehe Kapitel 6).
Im Körper junger gesunder Patienten befindet sich in der Regel kein Knochen, der älter als 3 bis 4 Jahre ist, später im Leben verlängert sich die Erneuerungsperiode auf etwa 10 Jahre8. Knochengewebe wird fortwährend ab- und wieder neu aufgebaut. Der ständige Umbau erklärt, wie einige Zeit nach einer Knochenverletzung der Knochen wieder seine anatomisch korrekte Form ohne sichtbare Narbe einnehmen kann, wie Knochentransplantate einheilen und wie der Knochen sich funktionell an die okklusalen Kräfte eines Zahnimplantats anpassen kann.
Für das Gleichgewicht zwischen den verantwortlichen Zellen, den Osteoklasten und den Osteoblasten sorgt deren molekulare Kopplung (englisch: coupling), unter anderem über die in der Knochenmatrix gespeicherten und chemisch gebundenen BMPs. Der Zellkomplex aus abbauenden und nachbildenden Zellen wird als Bone Multicellular Unit (BMU) des Knochens (Abb. 2-9) bezeichnet und ist die biologische Grundlage des Gleichgewichts, das die Knochenmasse trotz ständiger Remodellierung konstant hält. Zu jedem Zeitpunkt sind unter gesunden Bedingungen etwa 1–2 Millionen BMU im Körper tätig8.
Abb. 2-9 Bone multicellular unit. Die BMU ist das Modell der Kopplung von Osteoklasten (OCL) und Osteoblasten (OBs), sodass die Knochenmenge im Gleichgewicht bleibt und keine Osteoporose entsteht. Durch Parathormon (PTH) und andere Signale oder Signalisierung durch Osteozyten aus dem Knocheninneren lösen sich die Osteoblasten und Lining cells von der Knochenoberfläche ab und bilden einen Baldachin (englisch canopy). Unter diesem Schutzschirm verschmelzen Monozyten des Blutes (blau, Mitte) nach Stimulation mit GCSF und RANKL zu Osteoklasten und bauen Knochen in der Resorptionslakune ab. Dadurch werden Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) an der Knochenoberfläche freigelegt, die wiederum Knochenvorläuferzellen, die von Perizyten (grün, am Blutgefäß) der Blutgefäße und von mesenchymalen Stammzellen (MSC) abstammen, zur Auffüllung der Resorptionslakune stimulieren. Die BMPs spielen also physiologisch bei der quantitativen Steuerung des Knochenwachstums eine Rolle. Therapeutisch kann man durch Anfräsen des Knochens oder Knochenchips ebenfalls BMP freilegen.
Beim Heilungsprozess eines Knochenblocks zur Augmentation ist zwischen einer Resorption von der Oberfläche, die Augmentationshöhe und -volumen kostet, und einer internen Resorption zu unterscheiden. Manchmal ist eine zu starke Oberflächenresorption des Knochens z. B. über der fazialen Implantatoberfläche oder nach Knochentransplantation unerwünscht. Eine schnelle interne Resorption mit schnellem Transplantatumbau ist dagegen erwünscht.
Die Resorptionsphase in der BMU dauert etwa 30 bis 40 Tage, gefolgt vom Wiederaufbau über etwa 150 Tage9. Nachdem der Knochen durch Osteoklasten abgebaut ist, tritt eine Ruhezeit von einigen Tagen ein, die Reversal-Phase10. Die im Knochen gebundenen Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (BMP) liegen frei an der Oberfläche. Sogenannte Reversal cells11 reinigen die Grube und kleiden sie mit einem Proteinfilz aus. Diese Zementlinie dient den später nachrückenden Osteoblasten zur Anheftung. Die Reversal cells können die oberflächlich fransenartig aus dem Knochen herausstehenden Proteine inklusive der Wachstumsfaktoren enzymatisch durch Serinproteasen ablösen12. Man nimmt an, dass die Kopplung von Osteoklasten und Osteoblasten, also das Gleichgewicht von Abbau und Anbau unter anderem durch die matrixgebundenen Zytokine wie Insulin like growth factor (IGF) und Bone Morphogenetic Proteins (BMP) reguliert wird13,14. Nach dieser Theorie geht BMP in Lösung und kann nun die Rezeptoren der Osteoprogenitorzellen stimulieren, was eine Differenzierung der Zellen zu Osteoblasten einleitet. Diese Differenzierung läuft nur so lange, wie frisches BMP gefunden wird und limitiert sich, wenn die Howship-Lakune wieder aufgefüllt ist. Idealerweise stehen Osteoklasten und Osteoblasten durch diese molekulare Kopplung so exakt im Gleichgewicht, dass weder Osteoporose noch Osteopetrose entsteht. Analog werden vom Zahnarzt die BMP auch durch Zerkleinerung von autologen Transplantaten (z. B. durch Scraper) aus der Matrix freigelegt. So differenzieren Knochenchips Stammzellen in Osteoblasten, die neuen Knochen aufbauen.
Knochenbohrkerne in kompaktem Knochen
Der Umbau, der im trabekulären Knochen und im Geflechtknochen in zahlreichen vereinzelten Howship-Lakunen stattfindet, verläuft im kompakten Knochen konzentrierter. Hier finden sich Versammlungen vieler Osteoklasten an der Spitzen einer Blutgefäßschlinge aus Arterie und Vene. Zusammen bilden sie einen Knochenbohrkern (Abb. 2-10), der mit erstaunlicher Geschwindigkeit von 1 mm pro Tag einen Tunnel in kortikalen Knochen bohren kann (Abb. 2-11). Die Kopplung an den Wiederaufbau durch die Osteoblasten erfolgt genauso wie in der Howship-Lakune durch BMP, aber konzentrisch um die gesamte Tunnelwand. Die Osteoblasten bauen hier in gegenläufigen Windungen der Kollagenfasern Schicht für Schicht neuen Knochen auf, der den Tunnel immer weiter von innen auskleidet. Damit entsteht ein neues Osteon. Diese Umbauform ist insbesondere für den Einbau von kortikalen Blocktransplantaten wichtig. Nach einer etwas mechanistischen, aber in der Klinik bestätigten Vorstellung des Autors sollen Blocktransplantate möglichst eng an den bestehenden Knochen gefügt werden, damit die Knochenbohrkerne aus dem Lagerknochen in das Transplantat eindringen können.
Abb. 2-10 Der Knochenbohrkern ist eine multiple Resorptionslakune, wie sie durch Zusammenarbeit zahlloser Osteoklasten im kortikalen Knochen auftritt. Der Tunnel des Knochenbohrkerns füllt sich bei weiterem Voranschreiten der Bohrung im hinteren Teil wieder mit konzentrisch abgelagertem lamellären Knochen auf. So entsteht ein neues Osteon. Durch diesen Vorgang werden kortikale Knochentransplantate um- und eingebaut.
Abb. 2-11 Durch intravitale Markierung durch Fluoreszenzmarkierung (vgl. Abb. 2-1c) sind hier zwei Knochenbohrkerne mit zwei Osteonen im Entstehen über mehrere Wochen abgebildet. Das dunkle Material links ist die Defektwand aus kortikalem Knochen. Das Defektvolumen in beiden rechten Dritteln des Bildes hat sich zunächst mit parallel zur Wand ausgerichteten Schichten gefüllt. Der lastorientierte Umbau erfolgt senkrecht dazu (Unterkieferdefekt behandelt mit BMP-7, Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff Schwein 20fach).
Creeping Substitution
In diesen Umbau kann man nun auch Knochentransplantate einschleusen, die ebenfalls nach 3 bis 4 Jahren vollständig in Wirtsknochen umgebaut werden. Dies können freie avaskuläre autologe Transplantate sein, aber auch schonend bearbeitete allogene Transplantate, die dann ebenfalls BMP enthalten. Sogar schonend bearbeitete xenogene Knochentransplantate wirken noch osteoinduktiv, weil BMPs über Artgrenzen hinweg nur wenig Variation zeigen und über Artgrenzen hinweg an den humanen Rezeptoren aktiv sind. Selbst rein mineralische xenogene und alloplastische Knochenersatzmaterialien werden umgebaut, solange sie knöchern integriert sind und von den Knochenbohrkernen erreicht werden können, und sofern sie von Osteoklasten durch Säure aufgelöst werden, was nur für bestimmte mineralische Materialien gilt (Abb. 2-12).
Abb. 2-12 Die starke Vergrößerung zeigt, dass im Zuge des Umbaus eines Knochenregenerates auch Bio-Oss® (Geistlich, Baden-Baden) von Osteoklasten abgebaut wird, wenn es dem lastorientierten Umbau der Spongiosa im Wege steht (Labor MKG Kiel, unentkalkter Hartschliff Toluidinblau, Schwein, 400fach).
Ein freies (nicht vaskularisiertes) Knochentransplantat wird also vom Lagergewebe des Knochendefekts aus von Osteoklasten angegriffen, abgebaut und im Rahmen des Umbaus durch neuen vitalen Knochen ersetzt. Dieser Vorgang der inneren Resorption dauert 3 bis 4 Jahre und nennt sich schleichender Ersatz (Creeping Substitution). Durch den Anteil des neuen Knochens übernimmt das Transplantat mit der Zeit funktionelle Kräfte und wird danach nicht mehr abgebaut. Diesen Effekt sieht man in Nachuntersuchungen zum Remodeling an Zahnimplantaten, die in Knochenblocktransplantate gesetzt worden waren15 (Abb. 2-13). Die funktionelle Anpassung der Knochenstruktur nennt sich Wolffsches Gesetz (Julius Wolff 1892 „Gesetz der Transformation der Knochen“, Orthopäde, Berlin).
Abb. 2-13 Einbau eines kortikalen Knochenblocktransplantats am Unterkiefer eines Patienten. a. 3/4-Knochendefekt im seitlichen Unterkiefer, Lagerpräparation durch Anschleifen und Perforation der Kortikalis. b. Ein Block von der Linea obliqua der gleichen Seite wird in vertikaler Überlappung zur vertikalen Augmentation durch drei Osteosyntheseschrauben befestigt. b. Die Konturlücken und der Raum nach lingual werden mit einem gemischten partikulären Knochentransplantat aufgefüllt (25 % autologen Knochenchips, 75 % xenogenes Knochenersatzmaterial). d. Das Transplantat wird durch eine Kollagenmembran abgedeckt (Bio-Gide®, Geistlich, Baden-Baden). e. Nach Lappenmobilisation erfolgt der Wundverschluss durch nicht zu dicht stehende Einzelknopfnähte. Der Schnitt exakt in der Spur der restlichen befestigten Gingiva erleichtert das dichte Nähen. f. Bei der Wiedereröffnung der Wunde 4 Monate später zeigt sich ein weit vorangeschrittener Einbau des Blocks und der partikulären Transplantate. Diese Re-entry-Operation ist beim Blocktransplantat normalerweise nicht notwendig, wie die Schrauben auch über Stichinzisionen entfernt werden können, wodurch man eine erneute Oberflächenresorption vermeidet. g. Der neu aufgebaute und teils vertikal augmentierte Knochen ist ausreichend breit, sodass er sich wie ein Ring um die Zahnimplantate schließt. Zusammen mit der Osseointegration der Zahnimplantate hat der Knochenblock weitere 3 Monate Zeit zum Remodellieren. h. Eine Röntgenuntersuchung nach Knochenblocktransplantation mit zeitgleicher Insertion von Zahnimplantaten zeigte, dass das Remodeling unter kaufunktioneller Belastung etwa 2–3 Jahre dauert, bevor sich ein Plateau einstellt (siehe Text; Abb. 2-13h modifiziert nach Michalczik V, Terheyden H. ZZI 2007;23:266–279).
2.5Resorptionsschutz von Knochentransplantaten
Die innere Resorption im Interesse einer schnellen Vaskularisation des Transplantats ist erwünscht und soll durch enges Fügen des Knochentransplantats an die Knochenoberfläche sowie durch Aufschließen der Knochenmarkhöhle durch Bohrungen gefördert werden (siehe Abb. 2-13).
Die Oberflächenresorption hingegen ist unerwünscht, denn sie führt zum Verlust der Augmentationshöhe, zum Verlust der geplanten Kontur und bei Zahnimplantaten zur Exposition aufgerauter oberer Implantatanteile mit Rezession der Gingiva, sichtbarer Exposition von Metallrändern und Periimplantitisgefahr.
Weil die Resorption von Knochentransplantaten stets durch Osteoklasten erfolgt, sollten diese Zellen gehemmt werden, um die Oberflächenresorption zu minimieren. Hier sind drei Prinzipien zu nennen: harte stark mineralisierte Knochentransplantate, Abschirmung der Oberfläche durch Membranen und Überschichtung mit Knochenersatzmaterialien. Weil die Osteoklasten durch Säure den Knochen abbauen, hält ein stark mineralisiertes Knochentransplantat wie z. B. Schädeldachknochen oder Linea obliqua dem Säureangriff länger stand bzw. puffert die Säuren ab16. Weil die Osteoklasten von Vorläuferzellen aus dem Blutstrom stammen, trennt eine Membran die Blutgefäße des bedeckenden Weichgewebelappens von der Knochentransplantatoberfläche17. Der Weg für die Osteoklasten wird versperrt (Abb. 2-14). Diese Zellen bekommen erst nach Wochen Zutritt zur Knochenoberfläche, wenn Blutgefäße aus der Tiefe vorgewachsen sind. Die Überschichtung mit einem leicht basischen Knochenersatzmaterial auf Kalziumphosphatbasis hat beide Wirkungen, die Abschirmung des Knochens und die Abpufferung der Säuren bzw. Erschöpfung der Osteoklastenkapazität18. Die Resorptionshemmung kann selektiv medikamentös durch Bisphosphonate geschehen, und dies wird in der orthopädischen Chirurgie für Hüftgelenkprothesen auch klinisch angewandt19. In der dentalen Implantologie sind diese Ansätze noch im Experimentalstadium20.
Abb. 2-14 Resorptionsschutz durch eine Membran. a. Einzelfallbeobachtung an einem Patienten mit Schaltlücke 13-22 und horizontaler Alveolarkammatrophie mit 1/2-Defekt. Die zeitgleich gesetzten Implantate zeigen ausgedehnte vestibuläre Dehiszenzdefekte. b. Die freiliegenden Implantatanteile werden durch zurechtgetrimmte autologe Blocktransplantate von der Linea obliqua bedeckt. Mikrozugschraubenosteosynthese durch jeweils zwei Schrauben pro Block. c. Die Konturlücken werden durch autologe Knochenchips aufgefüllt. d. Nur der rechte Oberkiefer wird durch eine Kollagenmembran abgedeckt (Bio-Gide®, Geistlich, Baden-Baden). e. Bei Re-entry 4 Monate später zeigt sich eine vollständige Bedeckung der Implantate 13 bis 11, aber ein erneuter Dehiszenzdefekt von 1–2 mm an dem nicht durch die Membran bedeckten Implantat 21, bedingt durch Oberflächenresorption des Knochentransplantats.
2.6Osteokonduktion und Osteoinduktion
Osteokonduktion bezeichnet die Neubildung von Knochengewebe durch appositionelles Wachstum an den Wänden eines knöchernen Lagers (Abb. 2-15). Osteokonduktion geht bereits von knöchern differenzierten Zellen des Lagerknochens aus. Wegen dieser Voraussetzung verläuft die Osteokonduktion sehr langsam. Es kann Monate dauern, bis z. B. ein Sinuslift durch diesen Vorgang verknöchert ist (Abb. 2-16) und diese Verknöcherung tritt in Form eines Gradienten nur von den knöchernen Defektwänden ein (Abb. 2-17) und spart die Zahnimplantate für längere Zeit aus. Durch osteokonduktive Knochenersatzmaterialien wird das appositionelle Knochenwachstumspotential verbessert und Critical-size-Defekte können ausheilen, die dadurch definiert sind, dass sie lebenslang nicht spontan ausheilen. Das Knochenersatzmaterial fungiert als künstliche Knochenmatrix und dient vorhandenen Osteoblasten als Leitschiene. Die Osteokonduktion steht häufig in kompetitivem Verhältnis zur Narbenheilung eines Defektes durch Fibroblasten. Die schnell die Oberhand gewinnen, weil sie schneller wachsen.
Abb. 2-15 Osteokonduktion. 6 Wochen nach Auflagerungsosteoplastik am seitlichen Unterkiefer. Nahe der Knochenunterlage liegende Partikel von Knochenersatzmaterial (Trikalziumphopsphat) sind bereits von Knochen eingebaut. Entfernt liegende Partikel liegen im Weichgewebe (Labor MKG Kiel, Ratte, 20fach).
Abb. 2-16 Osteokonduktion. Es zeigt sich ein Gradient der langsamen Knochenneubildung über 12 Wochen in Pfeilrichtung nach Sinusbodenaugmentation durch xenogenes Knochenersatzmaterial. Der Sinusboden als Ausgangspunkt der Knochenbildung liegt unten. Im Bereich der Pfeilspitze ist noch keine Knochenbildung zu verzeichnen (Labor MKG Kiel, Toluidinblau, Schwein, 200fach).
Abb. 2-17 Die Kontaktmikroradiografie passend zu Abb. 2-16 zeigt den Gradienten der Osteokonduktion ausgehend vom Sinusboden in Pfeilrichtung. Die Vergrößerung desselben toluidinblaugefärbten Hartschliffs zeigt, dass das Zahnimplantat 12 Wochen postoperativ immer noch nicht osseointegriert ist. In dieser Hinsicht ist die Osteokonduktion durch alleiniges Knochenersatzmaterial ein ineffektiver Vorgang (Labor MKG Kiel, Schwein).
Osteoinduktion ist Knochenneubildung durch Differenzierung von Knochenzellen durch Bone Morphogenetic Proteins (BMP) aus Vorläuferzellen (Stammzellen) des Bindegewebes, die ubiquitär im Körper als Perizyten der Blutgefäße vorhanden sind (Abb. 2-18). Daher funktioniert die Osteoinduktion auch im nicht knöchernen (ektopen) Lager, beispielsweise in der Muskulatur, unabhängig von vorhandenen osteogen differenzierten Zellen. Bei einem Sinuslift tritt die Verknöcherung schlagartig an vielen Stellen zugleich ohne Gradienten ein, überall dort wo Blutgefäße mit ihren Perizyten vorhanden sind. Auch die Implantatoberfläche wird schon früh einbezogen (Abb. 2-19)21. Nur einige BMPs wie BMP-2, -7 und -9 bewirken die Differenzierung von Knochenvorläuferzellen. Osteoinduktiv können nur Materialien sein, wenn sie BMPs enthalten, allen voran autologe Knochentransplantate, aber auch allogene Transplantate und sogar xenogene, wenn sie proteinschonend aufbereitet sind oder frisch verwendet werden, ferner native und rekombinant hergestellte Bone Morphogenetic Proteins.
Abb. 2-18 Osteoinduktion. Mesenchymale Stammzellen, die ubiquitär auf Blutgefäßen vorhanden sind, werden durch BMP in eine knöcherne Differenzierung gebracht. Wenn auf die differenzierten Zellen Wachstumsfaktoren einwirken, teilen sie sich und es entsteht multizentrisch ohne einen Gradienten neuer Knochen.
Abb. 2-19 Osteoinduktion. 12 Wochen nach Sinusbodenaugmentation durch BMP-7 mit xenogenem Knochenersatzmaterial als Trägersubstanz zeigt sich im Gegensatz zu Abb. 2-17 eine lückenlose Osseointegration des Implantats (links, Toluidinblau, 4fach). Die Osteoinduktion wirkt gleichzeitig multizentrisch, sobald Blutgefäße durch Neoangiogenese in den Defekt eingedrungen sind, was unter günstigen Bedingungen etwa 2 Wochen dauert. Die Fluorochrommarkierung (rechts, Vergrößerung 100fach) zeigte ein hauptsächliches Knochenwachstum zwischen der 3. und 6. Woche (Labor MKG Kiel, Schwein).
2.7Einflussfaktoren auf das Heilungspotential von Knochendefekten
Voraussetzungen für eine ungestörte Knochenheilung
Osteoblasten existieren nur, wenn sie sich über Integrine an einer Unterlage verankern können. Wenn die Unterlage zu viel mechanische Unruhe aufweist, dedifferenzieren diese Zellen, es bildet sich Fasergewebe und z. B. eine Pseudarthrose. Mechanische Ruhe ist damit neben dem Koagulum die zweite wichtige Grundvoraussetzung der Knochenheilung, ein Phänomen, das aus der Frakturbehandlung bestens bekannt ist. Die dritte Voraussetzung ist ein knöchernes Lager oder BMP aus Knochentransplantaten, denn im freien Gewebe ohne Anlagerungsmöglichkeit bildet sich in der Regel kein Knochen.
Mechanische Ruhe
Stabiles Koagulum
Knochenlager (oder BMP aus Knochentransplantaten)
Defektform und -größe
Ob ein Kieferknochendefekt vollständig knöchern ausheilt oder teilweise oder überwiegend bindegewebig, ist in erster Linie eine Frage der Form des Defekts. Dies liegt am Anschluss an die BMPs der knöchernen Defektwände. Zweitens ist die knöcherne Heilung größenabhängig, denn die Neoangiogenese kann im Gewebe in der Regel nur wenige Millimeter überbrücken. Weichgewebewunden verkleinern größere Distanzen daher durch Narbenschrumpfung, was der Knochen nicht kann. Schachtartige tiefe schmale Knochendefekte von wenigen Millimetern Breite, beispielsweise eine Fraktur oder eine Extraktionsalveole mit hohem Knochenwandanteil, füllen sich besser mit Knochen auf als schüsselförmige oberflächliche Defekte. In Bezug auf die Form sind die Anschlussflächen des Defektes an den angrenzenden Knochen bedeutsam. Je weniger Knochenbegrenzung, umso unwahrscheinlicher wird eine knöcherne Spontanheilung.
Lokale und allgemeine Einflussfaktoren des Organismus
Lokale Einflussfaktoren auf die Knochenheilung sind zum Beispiel die Intaktheit des Periostes im bedeckenden Lappen, allgemein die Qualität des umgebenden Defektlagers, was auch als ersatzschwaches und ersatzstarkes Lager bezeichnet wird. Diese Einteilung bezieht sich hauptsächlich auf die Weichgewebevernarbung und den Zustand nach Trauma oder Voroperationen. Weitere lokale Einflussfaktoren auf die intraorale Knochenheilung sind die mechanische Ruhe, z. B. die Beeinträchtigung durch Zungendruck oder Kaubewegungen bei ungünstigen Lokalisationen des Defektes, insbesondere bei Verwendung tegumental getragener herausnehmbarer Provisorien, die deshalb möglichst bei Augmentationen zu vermeiden sind.
Allgemeine Einflussfaktoren des Organismus beinhalten zum Beispiel Rauchgewohnheiten des Patienten. Auch die Ernährung spielt eine Rolle für das Heilungspotenzial in Knochendefekten. Beispielsweise wird zur Kollagenbildung bei jeder Knochenheilung Vitamin C benötigt, um die Aminosäuren Prolin und Lysin zu hydroxylieren. Durch das Enzym Protokollagen-Hydroxylase entstehen in der Proteinkette des Kollagens die Aminosäuren Hydroxyprolin und Hydroxylysin. Das Enzym benötigt als Kofaktor Vitamin C22, was sich auch klinisch in Substitutionsversuchen bei Knochentransplantationen zeigte23. Freier Zucker in der Nahrung fördert hingegen Entzündungen24. Eine entsprechende Ernährungsumstellung konnte beispielsweise eine chronische Parodontitis abmildern25.
2.8Defektklassen und Augmentationstechniken
Die folgenden Defekttypen in der zahnärztlichen Chirurgie sind anhand ihrer klinischen Heilungstendenz sortiert (Abb. 2-20). Man unterscheidet mit ansteigendem Schwierigkeitsgrad die Einlagerungsosteoplastik, Zwischenlagerungsosteoplastik, Anlagerungsosteoplastik und Auflagerungsosteoplastik. Doch nicht nur der operative Schwierigkeitsgrad steigt an, sondern vor allem die Anforderungen an das Heilungspotential (Zellgehalt, BMP-Gehalt) des Knochentransplantats. Wie an der Reihenfolge der Präpositionen
Abb. 2-20 Defektklassen.
Einlagerung,
Zwischenlagerung,
Anlagerung,
Auflagerung,
erkennbar wird, sinkt mit jeder Stufe die Zahl der knöchernen Defektwände; die Anlagerungsflächen an den bestehenden Knochen sind der Ursprung des osteokonduktiven Wachstums. Je weniger Anlagerungsflächen bestehen, desto mehr muss die Heilung auf der Osteoinduktion des Knochentransplantats beruhen.
Angiogenese in Knochendefekten
Bei ungünstigen Defektformen und Lokalisationen oder bei mechanischer Unruhe umfasst die knöcherne Regeneration unter Umständen nur die basalen Partikel des Knochenersatzmaterials, weil die Angiogenese am Kieferkamm nicht weiter als 3–4 mm in ein Fremdmaterial vordringt. Eine Metaanalyse erbrachte als Essenz von allen relevanten publizierten Ergebnissen zur Alveolarkammaugmentation für partikuläre Materialien eine Aufbauhöhe horizontal und vertikal von maximal 3,7 mm26. Über diese Distanz hinausgehende Aufbauten mit Partikeln von Knochenersatzmaterial werden nur bindegewebig eingebaut und die knöcherne Durchbauung des Regenerationsvolumens fällt unvollständig aus (Abb. 2-21). Häufig werden dann nicht eingebaute Partikel abgestoßen. Nach den Ergebnissen dieser Metaanalyse konnte mit Knochenblöcken deutlich mehr Knochen (5,8 mm) vertikal aufgebaut werden, was an dem Einbau der Blöcke über Knochenbohrkernen liegt, die im Rahmen der Creeping Substitution weit in das Transplantat vordringen können (Abb. 2-22).
Abb. 2-21 Die Ergebnisse der Metaanalyse (Troeltzsch et al. 26) zeigen bei Aufbauten mit partikulärem Material eine Schwelle von 3,7 mm. Nur mit Blöcken ist ein höherer Aufbau möglich, da diese nicht durch Neoangiogenese, sondern durch Knochenbohrkerne vaskulär erschlossen werden.
Abb. 2-22 Schematische Zeichnung eines Knochenaufbaus durch partikuläres Material höher als 3,7 mm, abgedeckt durch eine Kollagenmembran. Bis zur Schwelle von 3,7 mm kommt es zur Integration der Partikel durch Gefäße aus der Knochenoberfläche. Jenseits von 3,7 mm werden die Partikel erst dann vaskulär erschlossen, wenn die Membran degradiert und eine Transmembranangiogenese zulässt. Die erst jetzt einwachsenden Stammzellen sind nicht mehr osteogen differenziert, sodass in diesem Anteil nur ein fibrokeramisches Regenerat entsteht.
Knochenbinnendefekte
Die Einlagerung, die Zwischenlagerung (Sandwich) und der Bonesplitting-Defekt zählen zu den Knochenbinnendefekten. Hier liegt bei richtiger Durchführung das Augmentationsmaterial zwischen zwei oder mehr durchbluteten Knochenwänden, sodass es von zwei oder mehr Seiten her vaskulär erschlossen werden kann. Bei An- und Auflagerungen unter Membranabdeckungen geht die Gefäßneubildung nur von einer Wand als Defektunterlage aus. Normalerweise reicht die Potenz zur Neoangiogenese des Kiefers nur, um etwa 3,7 mm eines aufgelagerten Knochenersatzmaterials vaskulär zu erschließen. Weiter entfernt vom Knochen liegendes Knochenersatzmaterial heilt dann nur fibrös in eine Narbe ein und bildet keinen neuen Knochen mehr. Wenn aber die Angiogenese von zwei Seiten her stattfindet, verdoppeln sich die Distanzen mindestens (Abb. 2-23). Wegen der guten Heilungstendenz können Binnendefekte in der Regel mit osteokonduktivem Knochenersatzmaterial behandelt werden und benötigen nicht so hochwertige Transplantate wie autologen Beckenkamm. Bei Einlagerungsdefekten wie dem Sinuslift, bei dem mehr als zwei Wände aus Knochen bestehen, ist eine Füllung mit einem Material nicht zwingend, wie die Sinusbodenaugmentation durch Eigenblutfüllung (Graftless) oder die natürliche Alveolenheilung zeigen.
Abb. 2-23 Die Kreise symbolisieren in der Schemazeichnung der Implantatdefektklassen (vgl. Kap .1) die Distanz, die ein Blutgefäß durch Neoangiogenese von der Knochenoberfläche aus zurücklegen muss, um das letzte Partikel des Knochenersatzmaterials bei einer Augmentation zu erreichen. Man sieht, dass eigentlich nur der 1/4-Defekt für einen Aufbau durch partikuläre Materialien geeignet ist, denn bei den höheren Defektklassen übersteigt die Distanz die 3,7 mm. Erst die Umformung des 4/4-Defektes durch Sandwichosteotomie ermöglicht die Behandlung mit partikulärem Knochenersatzmaterial, da sich dieses jetzt in Zwischenlage zwischen zwei vaskularisierten Knochenflächen befindet und damit von zwei Seiten erschlossen werden kann.
2.9Mechanismus der gestörten Wundheilung und der Wunddehiszenz
In einer Problemwunde, beispielsweise bei anhaltender bakterieller Kontamination durch einen Biofilm, behalten die Granulozyten die Oberhand und erzeugen ein toxisches Wundmilieu. Sie setzen aggressive Enzyme (Kollagenase) frei, die das Kollagen des Gewebes auflösen. Zusätzlich können toxische Radikale, die eigentlich Bakterien töten sollen, als Kollateralschaden auch gesunde Zellen abtöten. Dadurch verliert das Gewebe des Wundrandes an Stabilität und Vitalität, es sieht livide aus und wird zundrig, also mechanisch instabil. Bei Wundspannung z. B. durch ungenügend mobilisierte Lappen kommt noch eine Durchblutungsstörung des Lappens hinzu. Ähnlich negativ wirkt eine zu stramme Naht oder zu dichte Stiche, indem sie die Durchblutung des Wundrandes abschnüren. Aufgrund des Kollagenabbaus reißen nun die Nähte aus, und eine Wundranddehiszenz wird klinisch sichtbar, weil der Lappen sich retrahiert (Abb. 2-24). Dies alles passiert noch weit im Vorfeld einer sichtbaren Eiterung. Weil anfangs kein eitriger Infekt vorliegt, lohnt sich in der Regel bei der anfänglichen Dehiszenz noch eine Sekundärnaht nach Debridement der Wunde. Damit werden bakterielle Antigene und Gewebetrümmer als proinflammatorischer Reiz für die Granulozyten entfernt.
Abb. 2-24 a. Beginnende Dehiszenz 8 Tage nach Knochenblocktransplantation. b. Bei weiterem konservativem Abwarten vergrößerte sich die Wunddehiszenz 14 Tage postoperativ. Noch immer liegt kein eitriger Wundinfekt vor. Dieser Block ging später durch Sequestrierung verloren. Eine rasche Intervention durch Sekundärnaht wäre vielleicht erfolgreich gewesen.
2.10Biofilm als auslösender Faktor der gestörten Wundheilung
In der Medizin ist das Problem der biofilmbedingten Infektionen erst relativ spät in den letzten Jahrzehnten erkannt worden27. Wahrscheinlich können alle nicht obligat intrazellulär lebenden humanpathogenen Bakterien und Pilze Biofilme bilden28. Biofilmbedingte Infektionen sind deshalb problematisch, weil der Biofilm die Bakterien mechanisch und durch biologische Resistenzmechanismen vor Antibiotika schützt29. Auch in der Orthopädischen Chirurgie sind Wundinfektionen30, periprothetische Gelenkinfektionen und Osteomyelitiden durch das Biofilmproblem bekannt31.
Am Kiefer und in der intraoralen Chirurgie treten die meisten Infekte oder Wunddehiszenzen bei Augmentationsoperationen klinisch 4 bis 10 Tage postoperativ auf, weil Bakterien erst eine gewisse Zeit brauchen, um einen Biofilm aufzubauen. Ohne diesen können sie im Wirt nicht überleben. Es ist davon auszugehen, dass diese Biofilme per continuitatem von den angrenzenden Zähnen, über die Nahtlücken und über die Stichkanäle der Nahtmaterialen in die Tiefe vordingen (Abb. 2-25). Insbesondere bei Auflagerungsosteoplastiken (Onlay grafts) liegen die Materialien im Gegensatz zur Platzierung in Knochenbinnendefekten nahe der Oberfläche. Es ist illusorisch davon auszugehen, dass man beispielsweise mithilfe eines Mikroskops die Wunde so fest vernähen kann, dass Bakterien nicht durch die Lücken der Naht in die tieferen Schichten der Wunde vordringen können.
Abb. 2-25 Die Fäden der Naht mit bakteriellen Auflagerungen nach einer Woche. Inbesondere gezwirnte Fäden sind eine gute Grenzfläche für Bakterien zur Ausbildung eines Biofilms. Die Bakterien können die Fäden als Zwischenbasis zur Invasion der Wunde über die Stichkanäle nutzen.
Mit Nahttechniken kann man dem Problem der Wunddehiszenz nicht ausreichend begegnen.
Sobald die Bakterien in der Wunde auf hartes Material und damit auf eine Grenzfläche von fest zu flüssig stoßen, können sie adhärieren und mit dem Aufbau eines Biofilms beginnen. Solche Biofilme entstehen immer an Grenzflächen von fest zu flüssig. Die Bakterien heften sich an die feste Seite an und können so in den Genuss von Scherbewegungen der umgebenden Flüssigkeit kommen. Diese brauchen sie auch, denn ansonsten wäre die umgebene Lösung in kurzer Zeit frei von Substrat, aber dafür voll von Stoffwechselprodukten, sodass die Bakterien ersticken würden. Die Scherbewegungen der Flüssigkeit sind der Grund, warum Korallen Stützgerüste aufbauen und warum sich an Bootsrümpfen Biofilme etablieren können, die das Streichen mit Antifouling nur schwer unterbinden kann. Auch die Zahnoberfläche ist ein Beispiel für fest zu flüssig und reichert bekanntermaßen Plaque an. Grenzflächen von fest zu flüssig ermöglichen das Bakterienwachstum und sind der Grund dafür, warum ePTFE-Membranen im Vergleich zu weichen Kollagenmaterialien mehr Dehiszenzen erzeugen. Kollagen ist wasserlöslich und liegt daher in Form eines weichen Gels in der Wunde vor, das keine Scherbewegungen ermöglicht, sondern im Flüssigkeitsstrom mitschwimmt. Ein Knochenblocktransplantat bietet eine Grenzfläche.Die Weichheit von L-PRF- und PRP-Koageln ist möglicherweise ein ganz naheliegender Grund, warum diese Materialien die intraorale Weichgewebeheilung begünstigen. Sie können keine Grenzflächen mit Scherbewegungen zur Wundflüssigkeit aufbauen.
2.11Das Wettrennen der Bakterien gegen die Angiogenese
Man kann davon ausgehen, dass die Augmentationsmaterialien in der Regel nach präoperativer bakterizider Single-shot-Antibiose steril in die Wunde eingebracht werden. Aber insbesondere bei Auflagerungsosteoplastiken liegen die Materialien nahe der Oberfläche unter den Nahtlücken. Es ist wahrscheinlich zu mechanistisch gedacht, dass eine Wundnaht die Bakterien dauerhaft davon abhält, in die tieferen Schichten der Wunde vorzudringen.
Transplantiertes Fremd- oder Eigenmaterial ist avaskulär und hat zunächst keine eigene Abwehr. Es dauert etwa 14 Tage, bis Blutgefäße in das Material eingewachsen sind32. Bis dahin können sich auch auf einem primär steril eingebrachten Material sekundäre Biofilme ausbilden. Erst wenn nach 14 Tagen das Fremdmaterial in durchblutetes Gewebe integriert ist, können die Abwehrzellen zum Material vordringen und dieses fortan bakterienfrei halten. Das Konzept einer erfolgreichen Wundversorgung beruht darauf, in den sensiblen ersten 14 Tagen das Vordringen der Bakterien zum Biomaterial möglichst lange zu behindern und zu verlangsamen, sodass das Wettrennen zwischen den vordringenden Blutgefäßen und den vordringenden Bakterien zugunsten der Körperzellen gewonnen wird (Abb. 2-26) .
Abb. 2-26 GBR-Knochenwunde: Wettlauf der Neoangiogenese mit dem Biofilm. Aus der linken Seite schaffen es die Blutgefäße, die Knochenersatzmaterialpartikel (blau) durch Blutgefäße vaskulär zu erschließen, bevor der Biofilm per continuitatem durch die Wundlücken eingewachsen ist. Auf der rechten Seite waren die Bakterien (rote Punkte) schneller und konnten auf der Grenzfläche der Knochenersatzmaterialpartikel zur Wundflüssigkeit einen Biofilm etablieren, der sie vor der Immunabwehr abschirmt. Dieser toxinbeladene Teil der Partikel wird später eitrig abgestoßen und wird nicht knöchern integrieren (vgl. Weichgewebewunde Abb. 2-8).
2.12Klinische Konsequenzen, Vorbeugung der Wunddehiszenz
Um Wunddehiszenzen über Knochentransplantaten oder über der Oberfläche harter Fremdmaterialien zu vermeiden, ist es in der Logik des Wettrennens sinnvoll, die Bakterien zu behindern (siehe Kapitel 15).
Diese Behinderung der Bakterien geschieht klinisch durch simple Verlängerung der Wegstrecke, indem das Knochenersatzmaterial in Inlay und Interpositionsdefekte anstelle von Onlays eingebracht wird. Auflagerungsosteoplastiken sind daher kritischer als Interpositionsosteoplastiken. Vestibulumschnitte sind bei Auflagerungsosteoplastiken zwar sicherer als Kieferkammmittenschnitte, aber Vestibulumschnitte sind unphysiologisch für die Weichgewebedurchblutung und sollten vermieden werden, sodass man dann eher das Augmentationsverfahren als die Schnittführung modifizieren sollte.
Das Hineinwandern der Bakterien kann durch die Nahttechnik behindert werden. Auch wenn es unmöglich ist, dauerhaft bis zum Heilungsabschluss eine bakteriendichte Naht zu erzielen, so kann doch schonend genähtes durchblutetes vitales Gewebe den Bakterien die innate Immunabwehr entgegensetzen. Das Ziel der Naht ist also eine makroskopisch feste Adaptation von gut durchbluteten Wundrändern, was am ehestens bei Schnitten innerhalb der befestigten Gingiva, also in Kieferkammmitte und Zahnfleischsulkus, gelingt.
Wenn die Naht von den Bakterien überwunden ist, gilt es, den weiteren Weg zu blockieren. Dies erfolgt intraoperativ durch Einlage einer Barrieremembran. Kollagenmembranen blockieren den Weg der Bakterien für einige Zeit, bis diese von bakteriellen Enzymen verdaut wurden. Das dauert bei einer freiliegenden Kollagenmembran nur Stunden. Auch das Unterpolstern mit anderen weichen Materialien, wie PRF-Membranen und Kollagenvlies, ist förderlich, denn diese Materialein sind hydrophil und formen eine Art Gel, das keine Grenzfläche zur Körperflüssigkeit aufbaut. Auch zweischichtige Deckungen oder möglichst dicke Weichgewebelappen (Weichgewebeaugmentationen) verlängern die Strecke, die die Bakterien zurücklegen müssen. Für alles gibt es klinische Beispiele.
Sehr effektiv ist es auch, den Bakterien erst gar keine Wachstumsgrundlage in Form von Fest-flüssig-Grenzflächen zu bieten. Mit anderen Worten, je weniger Fremdmaterial man in die Wunde einbringt, umso eher kann man eine Infektion vermeiden. Ein gutes Beispiel ist die Distraktionsosteogenese, die außer dem Distraktor kein Fremdmaterial benötigt und sich klinisch praktisch nie infiziert.
Wenn dann doch ein Biofilm im Inneren der Wunde entstanden ist, sollten die hineingewanderten Bakterien möglichst wieder hinausbefördert oder abgetötet werden. Daher ist es in der Logik der Biofilmtheorie sinnvoll, die Patienten nach einer Augmentationsoperation ab dem dritten Tag regelmäßig einzubestellen, um die Nahtlücken lokal desinfizierend auszuspülen und die Nachbarzähne zu reinigen oder mit Chlorhexidingel zu bedecken.
Die Stichkanäle einer Naht sind eine Schwachstelle. Man sollte klinisch einen guten Kompromiss zwischen der Brückenbildung für Bakterien und dem Zusammenhalten der Wundränder finden. Bei der normalen Intraoralchirurgie liegt dieser bei der Nahtentfernung nach 7 Tagen, bei Augmentationsoperationen wird eher 10 Tage mit der Nahtentfernung gewartet.
2.13Verzicht auf die plastische Deckung
Wenn die Naht ohnehin keinen sicheren Schutz vor Bakterien darstellt und die Barrierefunktionen von PRF und Membranen ausreichen, kann man sich grundsätzlich überlegen, auf den dichten Wundverschluss über bestimmten Materialien und Defekten, zum Beispiel bei der Guided Bone Regeneration (GBR) (siehe Kapitel 6), zu verzichten und von vornherein eine offene Wundbehandlung zu favorisieren33. So spart man sich die Weichgewebemobilisation, die für einen Großteil der postoperativen Schwellung und Hämatome verantwortlich ist. Bei der Ridge Preservation ist dies schon heute Standard (siehe Kapitel 10).
2.14Zunehmende Antibiotikaresistenz
Nach der Theorie des Holobionten ist höheres Leben überhaupt nur unter der Toleranz der Bakterien möglich, denn diese waren weit vor uns da und haben seit jeher wichtige Funktionen im menschlichen Körper. Diese Funktionen sind vor allem die Abwehr pathogener Erreger durch Eubiose, also einen Gleichgewichtszustand zwischen den bakteriellen Spezies34. Man kann also nur mit den Bakterien arbeiten, aber nicht gegen sie. Ziemlich unbeachtet in der Zahnheilkunde ist der potenzielle Schaden an der Darmflora durch Langzeitantibiosen35. Daher sind massive prolongierte Antibiosen mit Reserveantibiotika in der elektiven Augmentationschirurgie der Zahnheilkunde der falsche Weg. Prophylaktische Single-shot-Antibiosen sind möglicherweise bezüglich Darmfloraschädigung und Resistenzentwicklung nicht so kritisch zu werten. Augmentationsverfahren sollten so verbessert und angewendet werden, dass Single-shot-Antibiosen ausreichen.
Im Dekadenvergleich ist eine zunehmende Resistenzlage der Bakterien gegen die in der Zahnheilkunde üblichen Antibiotika zu verzeichnen36 (Abb. 2-27). Die bakteriellen Resistenzen sind geografisch nicht gleich verteilt, wie auf dem Atlas des European Centre for Disease Prevention and Control im Internet einsehbar ist (https://www.ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-resistance) (Abb. 2-28). Bakterielle Resistenzen gegen Penicillinantibiotika betreffen Südosteuropa und Asien viel stärker als Nordwesteuropa. Zu dieser geografischen Imbalance trägt ein freier Verkauf von Antibiotika in manchen Gesundheitssystemen, der massive Antibiotikaeinsatz in der Tierhaltung und die Auslagerung der Antibiotikaproduktion mit entsprechenden Produktionsabwässern nach Asien im Rahmen der Globalisierung bei. Dort ist es zur Anreicherung der Oberflächengewässer mit Antibiotikarückständen gekommen37. Das induziert die Verbreitung von antibiotikaresistenten Keimen in der freien Natur (https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/artikel-arzneimittel-forschung/wege-zu-verbindlichen-umweltstandards-in-der-antibiotika-produktion-in-asien.html), was in ähnlicher Weise auch in deutschen Krankenhausabwässern eintritt (http://www.denewa.eu/denewa/werkpakketten/behandeling-van-ziekenhuisafvalwater?lang=10).
Abb. 2-27 Zunehmende Entwicklung der bakteriellen Antibiotikaresistenz im Dekadenvergleich (modifiziert nach Boyanova L, et al. Anaerobe 2015:31:4–10).
Abb. 2-28 Geografischer Nordwest-Südost-Gradient beim methicillinresistenten Staphylococcus aureus (Quelle: Surveillance Atlas of Infectious diseases, European Center for Disease Prevention and Control).
Viele Patienten, die Langzeitantibiosen hinter sich haben, selektieren resistente Keime in ihrem Körper. Insbesondere betrifft dieses Patienten nach Tumorerkrankungen, aber unter Umständen auch voroperierte Patienten nach wiederholten implantologischen Komplikationen. Das kann nach der Erfahrung des Autors ein Grund sein, warum Wiederholungseingriffe häufig eine schlechtere Prognose als Ersteingriffe haben. In Hinsicht auf vorangegangene Langzeitantibiosen ist eine gründliche Anamnese demnach sinnvoll.
Bakteriellen Resistenzen wird klinisch häufig durch Ausweichen in potentere Wirkstoffklassen der Antibiotika begegnet. Neue Wirkstoffklassen werden aber zu den klassischen Wirkprinzipien der Antibiotika voraussichtlich nicht mehr hinzukommen bzw. neu entwickelt werden, weil die infrage kommenden molekularen Stoffwechselprozesse der Bakterien bereits ausgenutzt sind. Es ist weltweit gesundheitspolitisch wenig sinnvoll, die letzten Reserveantibiotika in nicht vital bedrohlichen Indikationen zu verschleißen38.
An- und Auflagerungsosteoplastiken erfordern eine Weichgewebemobilisation zur Deckung des zusätzlichen Volumens. Sie sind daher dehiszenz- und infektionsgefährdeter als Einlagerungs- und Interpositionsosteoplastiken, die meistens nur adaptierend genäht werden oder sogar ganz offen zur Mundhöhle liegen (z. B. Ridge Preservation). Auflagerungsosteoplastiken funktionieren in einem kontaminierten Umfeld fast nur unter antibiotischem Dauerschutz. Je mehr alloplastisches, allogenes oder sogar proteinhaltiges xenogenes Fremdmaterial verwendet wird, desto mehr steigt der Bedarf an die Potenz und die Dauer der Antibiose. Man sollte also als Arzt einige der materialgetriebenen Behandlungsstrategien in der Implantologie der letzten Jahre überdenken.
Einlagerungsosteoplastiken (z. B. Sinuslift) und Zwischenlagerungsosteoplastiken (z. B. Splittings, Sandwich) ersetzen zunehmend die An- und Auflagerungen. Sie bieten durch die Knochenbinnendefekte bessere Heilungsbedingungen und kommen mit Single-shot-Antibiotikaprophylaxen aus. Letztere haben kein großes Potenzial zur Förderung von Resistenzentwicklungen. Die Augmentation mithilfe von Interpositions- und Einlagerungstechniken ist eine mögliche Strategie gegen das Resistenzproblem in der Augmentationschirurgie.
Manchmal ist es nach der Erfahrung des Autors bei multipel antibiotisch behandelten Patienten besser, mit dem Verfahren der Distraktionsosteogenese zu behandeln. Weil fast gar kein Fremdmaterial eingelagert wird, benötigt die Distraktionsosteogenenese im Regelfall überhaupt keinen antibiotischen Schutz.
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