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Capítulo 1. Proceso de cicatrización en el paciente con heridas

Juan C. Restrepo M.

Cuando la cicatrización se convierte en un problema

Dilemas y controversias en el proceso de cicatrización

Desde 1994, se definieron conceptos básicos en el tratamiento de las heridas, para estandarizar el lenguaje utilizado así: herida se definió como toda perturbación de estructuras anatómicas y funcionales normales. Sin embargo, existen innumerables clasificaciones, la mayoría, de difícil tratamiento en la clínica.

Tal vez, lo más importante para la fácil comprensión de los diversos procesos que rodean la cicatrización sea diferenciar entre herida aguda y herida crónica, basados en los conceptos de orden y temporalidad, utilizar el concepto de orden como aquella secuencia ordenada de eventos biológicos y moleculares que ocurren en la reparación de una herida; esta secuencia tiene un orden lógico definido por el mismo proceso de cicatrización, mientras que el proceso de temporalidad se refiere al tiempo que demora el proceso.

En este orden de ideas, herida aguda se entiende como toda aquella lesión que sigue su proceso de cicatrización ordenadamente, en un tiempo adecuado y que repone de manera correcta cada parte dañada para que se pueda recuperar la integridad anatómica y funcional de la parte de la piel dañada; por el contrario, la herida crónica, es la solución de continuidad (rotura) de la piel con pérdida de sustancia de cualquier superficie epitelial del organismo, que se caracteriza por su nula o escasa tendencia a la curación espontánea. Frecuentemente, la misma causa de la lesión implica la destrucción de tejidos que pueden llegar desde la epidermis hasta estructuras nobles como el hueso, la cápsula articular o los tendones.

En cuanto al concepto de cicatrización, que las heridas crónicas (HC) se diferencian de las heridas agudas, porque estas últimas cicatrizan por primera intención, mediante la superposición de planos, en un período de 7 a 14 días, mientras que una HC requiere para su cicatrización de períodos muy prolongados, ya que lo hace por segunda intención en un complejo proceso que elimina y reemplaza el tejido dañado.1

Algunos autores diferencian también entre herida y úlcera; esta última, producida porque la primera pasa más de tres semanas sin resolverse.1 En este contexto, no es correcta la utilización del término «úlcera crónica» ya que el mismo concepto de úlcera es indicativo de cronicidad, sobre todo cuando se presentan en la extremidad inferior (herida crónica).

Existe una gran diferencia en el proceso de cicatrización tisular de ambos tipos de lesiones. Hay dos tipos de procesos de cicatrización: el clásico (que puede llamarse de la herida aguda) y el proceso «alterado» (de la herida crónica).

Proceso de cicatrización por fases (clásico)

La reparación de una HC empieza cuando se da un traumatismo o agresión en las diferentes capas de la piel y en los tejidos adyacentes; este proceso es una integración de procesos interactivos y dinámicos, cuya secuencia se superpone en el tiempo.2 La intensidad de la agresión y el efecto en los tejidos condicionan el proceso y el esfuerzo que el organismo debe realizar para la cicatrización.

Desde que se produce la herida, se ponen en funcionamiento una serie ordenada y cronológica de mecanismos fisiológicos para la reparación del tejido dañado, lo que se conoce como proceso de cicatrización, el cual encadena una serie de procesos específicos para esto.

Con fines didácticos, el proceso de cicatrización se divide en 4 fases:

•Fase de hemostasia.

•Fase inflamatoria.

•Fase proliferativa.

•Fase de remodelado.

Estas fases son comunes a la cicatrización de primera y de segunda intención; aunque como se mencionó, en las HC por sus características especiales, este proceso puede prolongarse por más tiempo, lo que hace que el organismo deba hacer un mayor esfuerzo en ciertos procesos como el de eliminar la gran cantidad de tejido desvitalizado (tabla 1-1).

Tabla 1-1. Fases y subfases del proceso de cicatrización.

Fases	Subfases
I. Fase de hemostasia	Agregación de plaquetas y liberación de citocinas.
II. Fase inflamatoria	Inflamación temprana (neutrófilos).Inflamación tardía (monocitos, macrófagos y linfocitos).
III. Fase proliferativa	Formación de tejido de granulación (proliferación de fibroblastos y de células endoteliales).Formación de la matriz extracelular (síntesis de los fibroblastos).Reepitelización (proliferación y migración de queratinocitos).
IV. Fase de remodelado	Remodelado (degradación de la matriz extracelular y reordenamiento del tejido conectivo).

Tomada de: Cruz A. Biología de la cicatrización. Volumen 11; Número 1, febrero 2003. p. 45-62.

Es importante aclarar que, aunque el proceso de cicatrización es un proceso continuo y por fases, en ocasiones puede ocurrir un solapamiento entre fases, es decir, en una misma herida es posible encontrar zonas con diferentes estadios de cicatrización.3

Existen autores que se refieren al proceso de cicatrización de manera más amplia y subdividen el proceso en 8 subfases; otros, lo clasifican en función del consumo energético, dividiéndolo en dos fases: la catabólica (inflamación, postraumática y período destructivo) y la anabólica (granulación, epitelización y contracción).

Fase de hemostasia

Esta fase comienza inmediatamente aparece la herida. El primer objetivo del organismo es controlar la posible hemorragia, lo cual se consigue mediante un proceso de vasoconstricción local que limita el posible flujo sanguíneo en la zona de la herida, seguido por la formación de un tapón mediante la agregación de plaquetas de los vasos dañados y la inmediata puesta en marcha de la cascada de la coagulación. La combinación de estos tres elementos permite conseguir la hemostasia con la formación de un tapón de productos derivados de la fibrina que recubre el lecho lesionado.

Además de colaborar con el taponamiento de la hemorragia, las plaquetas liberan una gran cantidad de sustancias como factores de crecimiento mediadores químicos y sustancias vasoactivas, con las que se produce un solapamiento, que en el sentido estricto de los términos es la primera fase del proceso de cicatrización, la fase inflamatoria.

Esta fase termina con una serie de acciones de fibrinólisis mediadas por la plasmina y el plasminógeno, cuyo objetivo es dejar los vasos sanguíneos afectados por la hemorragia en condiciones de ser reconstruidos.

Fase inflamatoria

Producida la lesión aguda del tejido, hay perturbación de vasos sanguíneos con la consiguiente extravasación de plasma, células sanguíneas y otros factores hacia el intersticio. El proceso se inicia con la activación de los elementos formes de la sangre y llega a la formación del coágulo o tapón hemostático, para lo cual intervienen la cascada de coagulación y el fenómeno de agregación plaquetaria.

Plaquetas y coagulación (1ª y 2ª horas). Lo primero que sucede es la adhesión de las plaquetas al tejido intersticial, donde son activadas por la trombina generada localmente y el colágeno fibrilar expuesto. Como resultado de esta activación se produce la degranulación, que es la liberación de numerosos mediadores: tres de ellos (fibrinógeno, fibronectina y trombospondina) que intervienen en la agregación plaquetaria, otro (factor VIII de Von Willebrand) contribuye a la adhesión plaquetaria, actúan como puente de unión entre el colágeno subendotelial y el receptor plaquetario de integrina αIIbβ3 y, por último, el adenosin difosfato y la trombina atraen más plaquetas a la zona lesionada. Todo esto da lugar a la agregación plaquetaria y a la formación de un tapón hemostático.

Simultáneamente, las células endoteliales producen prostaciclina, que inhibe la agregación y limita este proceso. Otras sustancias que intervienen son: la antitrombina III (inhibe la formación de fibrina), la proteína C (inhibe al factor VIII y limita la adhesión) y el activador del plasminógeno y la plasmina (relevante en la lisis del coágulo).

Las plaquetas son importantes en la síntesis de factores de crecimiento necesarios para la curación de las heridas: el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y el TGF β (factor de crecimiento transformador-β) con acción mitógena y quimiotáctica en los fibroblastos, el TGF α (factor de crecimiento transformador-α) y el EGF (factor de crecimiento epidérmico) que estimulan la reepitelización. La formación de un coágulo se produce por la cascada de coagulación que inician los elementos de la sangre por dos vías principales: la intrínseca y la extrínseca. Ambas llevan a la formación de trombina, enzima que transforma el fibrinógeno en fibrina y causa la coagulación de la sangre. Además de su función en la coagulación, la trombina activa las plaquetas.

El fibrinógeno y los receptores de superficie de las plaquetas se unen y se polimerizan para formar una matriz de fibrina; dan lugar a un trombo. El coágulo de fibrina produce hemostasia y junto con la fibronectina, proporciona una matriz provisional para la migración de monocitos, fibroblastos y queratinocitos. Igualmente, interviene en la respuesta inflamatoria a través de la bradiquinina y las fracciones C3a y C5a del complemento, que aumentan la permeabilidad vascular y atraen neutrófilos y monocitos al sitio de la herida.2

Leucocitos (1º y 2º días).3 La fase inflamatoria se caracteriza por la llegada de los neutrófilos al sitio de la herida. A las seis horas de producida la lesión aparecen los neutrófilos atraídos por estímulos quimiotácticos específicos como el GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos, macrófagos), la calicreína y los fibrinopéptidos, que aumentan la expresión del complejo dimérico CD11/CD18 y facilitan la marginación vascular y la posterior diapédesis.

Cuando los neutrófilos salen al intersticio, suceden las interacciones «célula-célula» y «célula-matriz» favorecidas por las integrinas o receptores de superficie de los neutrófilos. Así se inicia la función de fagocitosis de bacterias y proteínas de la matriz por medio de la liberación de enzimas (hidrolasas, proteasas y lisozimas) y la producción de radicales libres de oxígeno.4

Finalmente, los neutrófilos agotados quedan atrapados en el coágulo y se disecan con él, y los que permanecen en tejido viable mueren por apoptosis y posteriormente son removidos por los macrófagos o los fibroblastos.

Dos o tres días después de la lesión, se produce el acúmulo de monocitos que reemplazan a los neutrófilos. La presencia de los monocitos está estimulada por factores quimiotácticos, algunos compartidos con los neutrófilos y otros específicos; los últimos incluyen fragmentos de colágeno, elastina, fibronectina, trombina enzimáticamente activa, TGF β1, calicreína y productos de degradación de la matriz.

Los monocitos de los vasos, al llegar al tejido, se transforman en macrófagos y se unen a proteínas de la matriz extracelular gracias a receptores de integrina para promover la fagocitosis.5

Así se producen la descontaminación del foco y el desbridamiento autolítico facilitado por la liberación de enzimas como la colagenasa. Las endotoxinas bacterianas activan la liberación de interleuquina (IL)-1 por parte de los macrófagos, que a su vez estimula la liberación de IL-8 que atraerá más neutrófilos, y aumenta así la destrucción tisular. Los procesos descriptos permiten la inducción de la angiogénesis y la formación de tejido de granulación.

Los macrófagos, cuando están unidos a la matriz extracelular, sufren un cambio fenotípico y de células inflamatorias se transforman en células reparadoras que liberan citocinas o factores de crecimiento (TGF α y β, PDGF, FGF e IGF-1) con una importante función en la neoformación tisular.

Fase proliferativa

Esta fase consta de los siguientes procesos: «fibroplasia», «angiogénesis», «reepitelización» y «contracción de la herida».

Fibroplasia (2º-3er días). Los fibroblastos constituyen las células más importantes en la producción de matriz dérmica. Llegan al sitio de la herida desde músculo, tendón y fascia entre 48 y 72 horas posteriores a la lesión. Una vez allí, migran con movimientos activos sobre una matriz laxa de fibronectina; para ello, el PDGF hace que exprese receptores de integrina α1 y α5, posibilitan la migración e interacción con los demás factores de crecimiento.

La matriz de fibronectina proporciona un molde para las fibrillas de colágeno e interviene en la contracción de la herida. La hipoxia en el centro de la herida favorece la liberación de TGF β1, PDGF, FGF, EGF y VEGF (factores de crecimiento estimulantes de la proliferación de fibroblastos). Idéntica acción tienen las citocinas liberadas inicialmente por las plaquetas y más tarde por los macrófagos.

Para movilizarse a través de la matriz de fibrina se requiere un sistema proteolítico que facilite el desplazamiento celular, el que está compuesto por enzimas derivadas de los fibroblastos, proteasas séricas (plasmina y plasminógeno del suero, activador del plasminógeno) y colagenasas (MMP-1 o metaloproteinasa de la matriz; MMP-2 o gelatinasa y MMP-3 o estromalisina). El PDGF estimula la liberación de estas proteínas del fibroblasto mientras que el TGF β induce la secreción de inhibidores de las proteinasas, controlan así la degradación de la matriz.

A medida que migran, los fibroblastos depositan una nueva matriz provisional de fibronectina y ácido hialurónico. Desde el tercero al quinto día son estimulados por citocinas y factores de crecimiento (TGF β, PDGF, TNF, FGF, IL1 e IL4) para comenzar a sintetizar la matriz de colágeno (tipos I, III y VI) y una vez que se depositó una suficiente cantidad, cesa la producción, debido a que el INF γ y la misma matriz inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno.6

Angiogénesis (5º día). La angiogénesis o formación de tejido de granulación se inicia simultáneamente con la fibroplasia. Los vasos adyacentes a la herida emiten yemas capilares, en cuyo extremo se encuentran las células endoteliales que, al segundo día de iniciado el proceso de cicatrización, sufrirá un cambio fenotípico que les permite proyectar pseudópodos a través de las membranas basales fragmentadas y migrar al espacio perivascular.7

En la proliferación endotelial son especiales el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) y las angiopoyetinas (Ang). La Ang 2 interactúa con un receptor de las células endoteliales (Tie 2), volviéndolas más laxas y disminuye su contacto con la matriz para favorecer la acción del VEGF. El TGF β estimula la síntesis de fibronectina y proteoglicanos para constituir la matriz provisional, facilita la migración celular e induce el fenotipo de célula endotelial adecuado para la formación de tubos capilares.

Los componentes de la matriz como el SPARC (proteína acídica y rica en cisteína de la matriz celular) liberado por fibroblastos y los macrófagos, junto con la trombospondina y la tenascina son considerados proteínas antiadhesivas, porque desestabilizan las interacciones célula-matriz y favorecen la angiogénesis. Al mismo tiempo, la disminución de la tensión de O2, estimula a los macrófagos para que produzcan y secreten factores angiogénicos.

A medida que las células endoteliales migran hacia el intersticio forman brotes capilares que se dividen en sus extremos y luego se unen para formar asas que originan a los plexos capilares. Al cabo de 1 - 2 días después del cese de los estímulos angiogénicos, los capilares sufren una regresión por tumefacción mitocondrial en las células endoteliales de los extremos distales de los capilares, adherencia plaquetaria a las células endoteliales y, finalmente, ingestión de los capilares necrosados por los macrófagos.8

Por último, se produce el reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y células de músculo liso) que estabilizan los vasos recién formados. Este proceso se realiza por la unión de la Ang1 al receptor Tie 2, lo que aumenta su contacto con la matriz. Otros receptores celulares que intervienen son los de integrina, en especial el αvB3, esencial para la formación y el mantenimiento de los nuevos vasos.6

Reepitelización (7º a 9º días). Los queratinocitos migran desde los bordes de la herida o desde los anexos remanentes para restablecer la barrera cutánea. La migración se produce gracias a un cambio en su fenotipo, que consiste en:

•Pérdida del aparato de adhesión (retracción de los tonofilamentos y disolución de los desmosomas).

•Adquisición de aparato motor (desarrollo de filamentos de actina y la proyección de lamelopodios hacia la herida) y la expresión de queratina K6 y K16, marcadores del estado activo. Este proceso lleva a la pérdida de unión entre las células epidérmicas entre sí, a la membrana basal y a la dermis subyacente.

El ciclo de activación del queratinocito comienza con la IL-1, que lo transforma en célula hiperproliferativa y migratoria. Al llegar a la herida se producirá la migración sobre un sustrato de matriz provisoria rica en fibronectina, mediada por receptores de superficie integrínicos (α 5 - β1) y la liberación de TGF β. Luego, la migración será sobre la matriz definitiva rica en colágeno, mediada por receptores de superficie colagénicos (α 2 - β1) y la liberación de TGF α/EGF. En la membrana basal desaparecen la laminilla y el colágeno de tipo IV.6

Cabe destacar que, en la piel sana, los queratinocitos no están en contacto con los colágenos de la membrana basal (IV y VII) ni de la dermis (I, III y V), que son activadores de la migración y sí lo están con la laminilla de la lámina lúcida, la cual inhibe la migración de los mismos. La proliferación ocurrirá en forma superpuesta a la migración, mientras las células epiteliales continúan su viaje a través de la herida, las células proximales a estas proliferan activamente debido a la liberación de mediadores solubles (EGF/TGF α, PDGF/FGF, etc.) y al «efecto borde» (ausencia de células vecinas en aposición que dispararía el estímulo proliferativo en los márgenes de la herida).9

Para que el queratinocito sepa cuando finalizar su proceso de migración y proliferación existen varias señales: el INF γ producido por las células inflamatorias lo estimula a expresar queratina K17, que lo convierte en contráctil y facilita la reorganización de la matriz de la membrana basal provisoria y el TGF β estimula la producción de queratinas K5 y K14, que lo convierten en una célula basal para iniciar nuevamente la diferenciación.

La reparación de la membrana basal con el nuevo depósito de laminilla es una señal para el queratinocito que indica que la herida está reparada y no hay necesidad de migrar.9

Fase inflamatoria (figura 1-1).

Contracción de la herida. Como se describió, los fibroblastos sufren una serie de cambios fenotípicos. Primero adoptan un fenotipo migratorio, luego uno profibrótico (mientras producen colágeno I, III y VI) y, posteriormente, alrededor del noveno día del proceso de cicatrización, adoptan el de miofibroblasto: es rico en microfilamentos de actina en el lado citoplasmático de la membrana y establece uniones célula-célula (adherentes) y con la matriz extracelular a través de receptores integrínicos.

El colágeno neoformado se une a través de enlaces covalentes cruzados con haces del borde de la herida y con haces de la dermis adyacente. Estas uniones crean una red a través de la herida y así la tracción que realizan los fibroblastos a la matriz pericelular se puede transmitir y dar como resultado una contracción coordinada.6 En una herida de espesor completo hay reducción del tamaño en un 40% respecto al tamaño original.

El TGF β estimula la contracción de los fibroblastos; también intervienen la angiotensina, las prostaglandinas, la bradiquinina y la endotelina.

En el último día de la cicatrización, los fibroblastos inician su proceso de apoptosis, estableciéndose una transición de una cicatriz rica en fibroblastos y tejido de granulación, a una cicatriz celular.

Fase de remodelación tisular

Es la última etapa; comienza al mismo tiempo que la fibroplasia y continúa por meses. La célula principal es el fibroblasto, que produce fibronectina, ácido hialurónico, proteogliucanos y colágeno durante la fase de reparación y que sirven como base para la migración celular y soporte tisular.

Con el tiempo, la fibronectina y el ácido hialurónico desaparecen por acción de las enzimas proteasas y hialuronidasas, respectivamente.

Al cabo de un año o más, el colágeno tipo III que se depositó durante la reparación es reemplazado por el de tipo I, con un fenotipo más estable y similar al que tenía la dermis originalmente.

Figura 1-1. Fase de latencia o inflamatoria.

Tomado de: EL cuidado del niño quemado. Universidad Pontificia de Chile. Escuela de enfermería. http://www7.uc.cl/sw_educ/ninoquemado/html/mod4/lcicatriza.html

La degradación del primer colágeno se debe a la acción de las metaloproteinasas de la matriz (colagenasas, gelatinasas y estromalisinasas), cuya actividad depende de los iones de zinc y que son estimuladas por los factores de crecimiento y por los componentes de la matriz extracelular. Al final del proceso, la cicatriz adquiere una resistencia máxima del 70% comparada con el tejido sano; esto se debe a que los colágenos fibrilares forman haces fibrosos que aumentan mucho la fuerza tensil del nuevo tejido.

La actividad celular disminuye y el tejido conjuntivo cicatricial se torna rico en colágeno, pobre en células y vasos, sin folículos pilosos y sin glándulas sudoríparas ni sebáceas. La dermis recupera la composición previa a la lesión y la reparación de la herida se considera finalizada.

Proceso de cicatrización en las heridas crónicas

En las HC, las 4 fases del proceso de cicatrización tisular se hallan «alteradas», ya que se detienen en la fase inflamatoria debido a un disbalance entre los factores de crecimiento y las proteasas (figura 1-2).

Figura 1-2. Proceso de cicatrización por fases.

Cortesía del autor.

Este desequilibrio se debe a la presencia exagerada de citocinas proinflamatorias, disminución de los factores de crecimiento, alteración en el depósito de colágeno y de la matriz, alteración de la proliferación celular y de la síntesis proteica y aumento de la apoptosis.

En las HC, los factores de crecimiento son captados por moléculas como la albúmina, el fibrinógeno y la α-2- macroglobulina, que se extravasan hacia la dermis. La molécula de α-2- macroglobulina es captadora del PDGF entre otros.

En las HC, el exudado contiene una excesiva cantidad de metaloproteinasas que comprometen a la matriz extracelular y, probablemente, contengan citocinas y factores de crecimiento. Hay que considerar que en los tejidos que rodean a las HC, los fibroblastos pueden ser senescentes e insensibles a ciertas citocinas y factores de crecimiento; por ejemplo, en las úlceras venosas no responden a la acción del TGF-β1 y del PDGF.10

La causa por la cual una herida se transforma en crónica es multifactorial. Cuando la tensión de oxígeno se halla por debajo de 40 mmHg, se enlentece la producción de colágeno, ya que este es el valor mínimo para la hidroxilación de prolina y lisina, necesarias en la síntesis de colágeno maduro.10

La perfusión inadecuada de los tejidos o la isquemia aumentan el riesgo de infección de la herida, ya que el oxígeno es esencial para que los leucocitos destruyan las bacterias y se estimule la síntesis de fibroblastos. Cuando se produce la contaminación de una herida, la carga bacteriana puede progresar hacia la colonización, luego a la colonización crítica y finalmente al paradigma clásico de la infección.

Los neutrófilos pueden extender la lesión tisular por la liberación de proteasas y productos tóxicos de oxígeno, hay deficiencia de factores de crecimiento y degradación de la fibronectina, lo cual dificulta la migración de los fibroblastos.

El tejido necrótico en la herida retrasa la cicatrización, ya que la migración de queratinocitos y fibroblastos está inhibida por la presencia de citocinas y mediadores de la inflamación, así como está inducida la liberación de endotoxinas de la úlcera, lo que crea un medio favorable para el desarrollo bacteriano.11

En los diabéticos persiste la etapa inflamatoria con mayor cantidad de TNF y metaloproteinasas, alteración del IGF I y II, disminución de la proliferación de fibroblastos, con la consiguiente reducción del colágeno I y II y menor formación de matriz. Se reduce la disponibilidad de insulina para el anabolismo con mayor resistencia a la insulina en los receptores celulares. Disminuye el óxido nítrico y la función de los neutrófilos. Se altera la angiogénesis y la formación de tejido de granulación. La microangiopatía y la neuropatía reducen la tensión de oxígeno con las consecuencias ya descritas.10

Las heridas se cronifican en los pacientes con corticoterapia prolongada, porque los corticosteroides actúan en la fase inflamatoria al inhibir a los macrófagos, la síntesis proteica y la proliferación celular. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben a las prostaglandinas y afectan la producción de colágeno. Los quimioterápicos alteran a los fibroblastos.

El frío puede reducir el flujo sanguíneo por vasoconstricción y producir hipoxia con disminución de la tensión de oxígeno subcutáneo, lo que modifica la propiedad bactericida de los leucocitos minimiza el depósito de colágeno y la fuerza tensil del tejido.2 El calor intenso puede favorecer la infección, y combinado con el incremento de la presión en el tejido, aumenta la susceptibilidad del mismo a la lesión.

En los ancianos, la reepitelización es más lenta y, al tener una disminución de la resistencia tensil, se incrementa el riesgo de dehiscencia, lo que hace que el proceso de cicatrización de la herida crónica sea aún más largo.

Bibliografía

1.Calderón W. Historia de la cirugía plástica mundial. In: Calderón W, editor. Cirugía Plástica. Santiago: Sociedad de Cirujanos de Chile; 2001.

2.Hartoch RS, McManus JG, Knapp S, Buettner MF. Emergency management of chronic wounds. Emerg Med Clin North Am. 2007 Feb;25(1):203-21.

3.Conferencia Nacional de Consenso sobre Úlceras de la Extremidad Inferior (CONUEI). Documento de consenso CONUEI. Barcelona: Ed. Edjkamed S,L. 2009

4.Grey JE, Harding KG, Enoch S. Venous and arterial leg ulcers. BMJ. 2006 Feb 11;332(7537):347-50.

5.Kraus O, Neufang A, Eckardt A, Küstner E, Beyer J, Kann P. [Interdisciplinary diagnosis and therapy of ischemic-osteomyelitic diabetic foot syndrome]. Med Klin (Munich). 2002 Apr 15;97(4):244-55.

6.Drosou A, Falabella A, Kirsner R. Antiseptics on Wounds: An Area of Controversy. Wounds. 2003; 15: 24-29.

7.Marquina J, Anaya O, Torrico R. Prevención del pié diabético. Rev Boliv Dermatol. 2005; 1(3), 20-23.

8.Bucalo B, Eaglstein WH, Falanga V. Inhibition of cell proliferation by chronic wound fluid. Wound Repair Regen. 1993 Jul;1(3):181-6.

9.Ladin D. Understanding dressings in wound healing: State of the Art. Clinics in Plastic Surgery. 1998; 25: 433-41.

10.Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future. Adv Skin Wound Care. 2004 Jan-Feb;17(1):24-35.

11.Kundin JI. A new way to size up a wound. Am J Nurs. 1989 Feb;89(2):206-7.

Lecturas recomendadas

•Chase SK, Melloni M, Savage A. A forever healing: the lived experience of venous ulcer disease. J Vasc Nurs. 1997 Jun;15(2):73-8.

•Briggs M, Flemming K. Living with leg ulceration: a synthesis of qualitative research. J Adv Nurs. 2007 Aug;59(4):319-28.

•Oort FJ, Visser MR, Sprangers MA. An application of structural equation modeling to detect response shifts and true change in quality of life data from cancer patients undergoing invasive surgery. Qual Life Res. 2005 Apr;14(3):599-609.

•Van Korlaar I, Vossen C, Rosendaal F, Cameron L, Bovill E, Kaptein A. Quality of life in venous disease. Thromb Haemost. 2003 Jul;90(1):27-35.

•Franks PJ, Moffatt CJ. Who suffers most from leg ulceration? J Wound Care. 1998 Sep;7(8):383-5.

•Hopkins A. Disrupted lives: investigating coping strategies for non-healing leg ulcers. Br J Nurs. 2004 May 13-26;13(9):556-63.

•Franks PJ, Moffatt CJ. Do clinical and social factors predict quality of life in leg ulceration? Int J Low Extrem Wounds. 2006 Dec;5(4):236-43.

•Wissing U, Ek AC, Unosson M. Life situation and function in elderly people with and without leg ulcers. Scand J Caring Sci. 2002 Mar;16(1):59-65.

•Persoon A, Heinen MM, van der Vleuten CJ, de Rooij MJ, van de Kerkhof PC, van Achterberg T. Leg ulcers: a review of their impact on daily life. J Clin Nurs. 2004 Mar;13(3):341-54.

•Leymarie F, Richard JL, Malgrange D. Factors associated with diabetic patients at high risk for foot ulceration. Diabetes Metab. 2005 Dec;31(6):603-5.