Читать книгу Diagnóstico y tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, Infecciones oportunistas y trastornos relacionados - Rosa Nohemí Terán Terán - Страница 11

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO

Autora: Dra. Rosa Terán Terán

Los objetivos para el inicio de tratamiento antiretroviral de gran actividad (TAR) son:

•Recuperación de la función inmunológica

•Disminución de la inflamación

•Disminución de la morbimortalidad

•Disminución en la trasmisión de la infección

Inicio de TAR

Existen suficientes evidencias de que el inicio temprano de TAR es ventajoso tanto a nivel individual como poblacional, para lograr un control de la infección por VIH, lo que significa que todo paciente diagnosticado debe ser tratado de inmediato; así lo muestran varios estudios.

INSIGHT START es uno de los estudios que ha demostrado beneficios en el inicio inmediato de TAR con independencia del valor de CD4+; que lo son también a nivel de salud pública al disminuir la trasmisión de la infección. Los beneficios han sido tanto para eventos graves relacionados con sida (72%), principalmente disminución de tuberculosis (TB), sarcoma de Kaposi y linfomas; como para efectos no graves relacionados; sin que se incrementaran las reacciones adversas al TAR. La mayoría de los eventos relacionados y no relacionados con el sida ocurrieron con recuentos de CD4+ > 500 cel/ml, lo que hace pensar que este efecto beneficioso sea debido a cambios en otros marcadores diferentes a los CD4+. Los hallazgos también indican que el daño al sistema inmune puede ocurrir en fases tempranas de la infección por VIH (1).

El estudio SMART (2) muestra que el inicio de TAR con CD4+ > 350 cel/µL reduce tanto las enfermedades oportunistas como los eventos graves no relacionados, en comparación al inicio con recuentos de CD4+ < 250 cel/ml.

En el estudio realizado por miembros del grupos NA-ACCORD, los resultados indican que el retardo en la TAR se asoció con incremento de muerte en comparación con el comienzo temprano, ya sea con CD4+ entre 351 a 500 cel/ml, o mayores (3).

TEMPRANO es un estudio en el cual se randomizó a los pacientes en cuatro grupos: TAR diferida sin isoniacida (INH), TAR diferida + INH profiláctica, TAR temprana sin INH y TAR temprana + INH. La mortalidad y los eventos graves relacionados con sida fueron mayores en los grupos de comienzo diferido, independientemente del recuento de CD4+; lo que se mantuvo incluso con CD4+ > 500 cel/ml (4).

Los datos encontrados en una revisión sistemática (RS) sugieren que el riesgo de trasmisión sexual en parejas serodiscordantes, cuando la CV se encuentra suprimida, era mínimo (5). El inicio temprano de TAR redujo la tasa de trasmisión sexual de la infección por VIH-1 y los eventos clínicos relacionados en parejas serodiscordantes en el estudio HPTN 052; lo que muestra los efectos beneficiosos a nivel individual y de salud pública (6).

Otro aspecto a tomarse en cuenta es que en los pacientes controladores Elite, quienes mantienen CV suprimidas sin TAR, tienen una activación inmune significativa con mayores grados de enfermedad coronaria y activación monocítica, comparada con un grupo de pacientes no Elite en TAR y, evidentemente mayor que los pacientes sin infección por VIH (7).

Con el sustento de estos y otros estudios de investigación, el presente documento recomienda iniciar TAR en todo paciente adolescente y adulto con infección de VIH-1, con independencia del valor de CD4+.

Esquemas de TAR para inicio del tratamiento

Entre los medicamentos antiretrovirales (ARV) existen 6 clases terapéuticas: inhibidores de transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN); inhibidores de la proteasa (IP) los mismos que son usualmente potenciados con ritonavir (IP/r); inhibidores de la integrasa (INI); inhibidores de la fusión (IF), y los antagonistas de CCR5 (ICCR5).

Los esquemas de TAR que se utilizan como terapias de inicio consisten en una triple terapia que combina: 2 ITIAN más un tercer fármaco que puede ser 1 ITINN, 1 IP potenciado, 1 INI, 1 IF o 1 ICCR5. Tenofovir fumarato (TDF) es un nucleótido que inhibe la transcriptasa inversa (TI), pero se lo incluirá en el grupo de ITIAN. Existen dos formulaciones de TDF, el Tenofovir Alafenamida (TAF) y el TDF.

Las combinaciones de ITIAN recomendados en la actualidad son Abacavir/Lamivudina o Emtricitabina (ABC/3TC o FTC) o TDF/FTC por su potencia elevada, buena tolerancia y efectos adversos menores en relación con toxicidad mitocondrial. El estudio de Gallant et al. (8) demostró que la combinación TDF/FTC + efavirenz (EFV) cumplía con criterios de no inferioridad frente a la combinación zidovudina (AZT)/3TC + EFV, con mayor supresión virológica y respuesta inmunológica, así como con menos efectos adversos. Otros ITIAN como D4T, DDI y AZT no están recomendados en la actualidad para terapias de inicio, debido a sus reacciones adversas derivadas sobre todo de la toxicidad mitocondrial.

Cuando la CV es mayor a 100 000 copias, se debe utilizar TDF/FTC en lugar de ABC/3TC, con base en los hallazgos del estudio de Sax P et al. (9), que comparó los esquemas: ABC/3TC o TDF/FTC combinados con ATV/r o EFV. En estos, además de encontrar seguridad y tolerabilidad superiores en el grupo de TDF/FTC, mostró mayor fallo virológico en el grupo de ABC/3TC.

Sin embargo, se deben tomar en cuenta aspectos de seguridad con TDF; ASSERT (10), un estudio randomizado que comparó los efectos adversos renales, la seguridad y la eficacia de ABC/3TC versus TDF/FTC; mostró una eficacia superior con TDF/FTC, pero con mayor incremento en los marcadores de la función tubular, sin diferencias en la filtración glomerular.

En un estudio comparativo entre TAF versus TDF, combinados con elvitegravir (EVG), cobicistat (Cobi) y emtricitabina (FTC) (11); se evidenció en la rama que incluía TAF una supresión viral alta (87%) no inferior a la de TDF, a los dos años, además de tener un mejor perfil óseo y renal que TDF.

Respecto al tercer fármaco, en Ecuador, EFV es utilizado en 75% de pacientes y LPV/r en 25% de pacientes (12). Los principales efectos adversos de EFV son los trastornos neurosiquiátricos principalmente y el rash alérgico, que han limitado su uso en algunos pacientes. Los efectos adversos serios relacionados con EFV (600 mg/día) fueron de 60% en el estudio ENCORE1(13). EFV también se ha asociado con un incremento en riesgo suicida (14).

Un metanálisis y RS de estudios randomizados (15) que comparan EFV con otros ARV, ponen en evidencia que EFV era igualmente eficaz (progresión de la enfermedad o muerte, CV plasmática < 50 copias/ml) a otros ITINN, a IP potenciados y a antagonistas de CCR5; mientras que un mayor número de pacientes con INI lograron una CV < 50 copias/ml a la semana 48. EFV en comparación con INI y con inhibidores del CCR5, se asoció con mayor riesgo de discontinuidad del tratamiento debido a efectos adversos.

SINGLE (16) un estudio randomizado, doble ciego, de no inferioridad, que evaluó la seguridad y eficacia de dolutegravir (DTG) + ABC/3TC frente a EFV + TDF/FTC mostró no inferioridad y, sí mayor eficacia del primer esquema, frente al segundo.

FLAMINGO (17) es un estudio randomizado, multicéntrico, de no inferioridad, que comparó DTG una vez al día con DRV/r. En este se observó mayor eficacia de DTG a las 48 semanas, sin existir emergencia de resistencia o fallo virológico a las 96 semanas. Un subestudio de este ensayo comparó la satisfacción del tratamiento (cuestionario HIV-SQ) con los dos esquemas; siendo superior en el grupo de DTG en todos los momentos evaluados, con diferencia estadísticamente significativa, a la semana 24 (18).

SPRING-2, un estudio en pacientes naive, randomizado, doble ciego, de no inferioridad, que comparó DTG 50 mg una vez al día frente a RAL 400 mg, 2 veces al día, combinados con dos ITIAN (TDF/FTC o ABC/3TC); mostró no inferioridad en eficacia y tolerabilidad de DTG a las 96 semanas (19). Un análisis exploratorio que avaluó la eficacia de DTG en los estudios SINGLE, SPRING-2 y FLAMINGO, demostró que este medicamento en combinación con ABC/3TC o con TDF/FTC, era efectivo en pacientes con diferentes características basales (20).

La cohorte observacional OPERA, que analizó síntomas psiquiátricos como insomnio, ansiedad, depresión y suicidio, en los estudios SPRING-2, FLAMINGO, SINGLE, ARIA y SAILING, encontró que DTG tenía baja frecuencia de estos síntomas y que su discontinuidad por estas causas era rara (21).

Una RS que comparó esquemas que contienen DTG y EFV en pacientes naive, concluyeron que el primero fue superior a EFV en relación con supresión viral, recuperación inmunológica y ausencia de resistencia (22).

Se analizaron los datos de los estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO; en donde se demostró que DTG ofrecía una mayor seguridad en el perfil de lípidos (23).

El estudio STARTMRK, de no inferioridad, randomizado, doble ciego, que comparó RAL con EFV, ambos combinados con TDF/FTC en pacientes naive; encontró que RAL fue superior a EFV en términos de una mayor restauración inmune y respuesta virológica, con menos efectos adversos sobre todo del SNC y con menor elevación de lípidos que con EFV (24)(25).

ARTEMIS es un estudio randomizado en pacientes naive, que comparó eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos IP reforzados LPV/r y DRV/r, más dosis fijas de TDF/FTC; mostró una eficacia comparable en los dos grupos, con menor elevación de triglicéridos (TG) y colesterol total (CT) en el grupo de DRV/r; sin diferencias significativas en la glucosa, en la insulina y en los datos antropométricos; lo cual indica que tiene un perfil más favorable para lípidos (26)(27).

ARIA es un estudio realizado en mujeres, randomizado, multicéntrico; que comparó DTG/ABC/3TC en dosis fijas combinadas, con el esquema ATV/r + TDF/FTC 1 vez al día; mostró mayor eficacia y menos discontinuidad con el primer esquema que con el segundo (28).

Respecto al uso de coformulación, se compararon los fármacos DTG 50 mg + ABC 600 mg + 3TC 300 mg, en coformulación y separados, no encontrándose diferencias en su eficacia; tampoco se encontró que disminuyera su absorción en relación con los alimentos (29).

Respecto a EVG, un estudio randomizado, doble ciego que comparó la coformulación TDF/ FTC/ EVG/Cobi versus TDF/FTC/EFV demostró no inferioridad del primer esquema frente al segundo, con menos efectos adversos al SNC y menor discontinuidad. Este estudio soporta el uso del esquema que contiene EVG/Cobi como una opción en pacientes naive (30).

El ensayo WAVES (31) randomizado, doble ciego, realizado en mujeres, que comparó EVG/Cobi +TDF/FTC frente a ATV/r +TDF/FTC, encontró un mayor fallo virológico en la rama de ATV/r, mientras que DTG era mejor tolerado.

Rockstroh et al., en un estudio randomizado que comparó la coformulación TDF/FTC+ EVG/Cobi vs. la coformulación TDF/FTC + ATZ/r, demostraron altas tasas de supresión virológica y bajas tasas de resistencia, con un perfil de seguridad diferenciado con el primer esquema, a las 96 semanas (32).

En el ensayo ACTG 5257 realizado en pacientes naive, en que se dio un seguimiento a la TAR con uno de tres regímenes: RAL, ATV/r y DRV/r; se encontró que la rama de RAL tuvo un perfil más favorable para los lípidos que los IP reforzados (33).

La RS realizada por Cruciani M y Malena M (18) permite concluir que DTG es un INI de nueva generación que tiene ventajas frente a ARV de otras familias y de la misma familia; como son una farmacocinecia favorable por su semivida prolongada que permite su uso una vez al día, no sufre cambios en relación con las comidas, es bien tolerado sobre todo en comparación con EFV, lo que ha favorecido una mayor adherencia; tiene un buen perfil lipídico; ha mostrado no inferioridad o superioridad frente a otros ARV como RAL, DRV y EFV; ofrece un mejor perfil de resistencia y una mayor barrera genética frente a RAL y a EVG.

En una RS realizada por Kanters et al., que comparó la eficacia y seguridad de diferentes esquemas de TAR de primera línea, mostró que en pacientes naive, la combinación de dos ITIAN más un INI tenían mayor eficacia y tolerancia que la combinación de dos ITIAN más EFV (34). Como otra de las ventajas del DTG fue la ausencia de resistencia al VIH en pacientes naive (35).

En el metanálisis realizado por Yang L et al., se evidenció que la resistencia a DTG y BIC era muy rara, mientras que EVG y RAL tenían barreras genéticas más bajas (36). Esta ventaja del DTG, que se debe a la ausencia de resistencias por su alto fitness viral, se ha determinado que sea compatible a las estrategias de interrupción del tratamiento destinadas a obtener una cura funcional del VIH (37).

Un aspecto importante a tomar en cuenta cuando se escoge los ARV es su presentación fija combinada, que favorece la simplificación del tratamiento.

Respecto al uso del DTG en mujeres gestantes y su potencial teratogenicidad, existen varios estudios que reportan datos y que al momento no son concluyentes para esta asociación. Así, Zash et al., en el año 2018, en el curso de una estudio en Botswana, reportaron una posible señal temprana para una mayor prevalencia de defectos del tubo neural en asociación con la terapia ARV basada en DTG desde el momento de la concepción; sn embargo, se requerían más datos para confirmar o refutar esta señal, dado el pequeño número de eventos y la escasa diferencia en la prevalencia (38).

Los mismos autores, para el 2019, concluyeron que la prevalencia de defectos del tubo neural fue ligeramente mayor en asociación con la exposición a DTG en la concepción, que con otros tipos de exposición a TAR (3 por 1000 partos versus 1 por 1000 partos) (39). En este mismo estudio, Tsepamo comparó entre diferentes grupos, sobre prevalencia de defectos del tubo neural entre DTG durante la concepción y en otros casos: concepción sin DTG 0,20 (0,01- 0,59), concepción con EFV 0,26 (0,07- 0,66), DTG que comenzó en el embarazo 0,27(0,06 – 0,67), no DTG iniciado en el embarazo 0,25 (0,05 – 0,64) y VIH negativas 0,22 (0,05 a 0,62) (40).

M. Raesima et al., en su estudio en Botswana, encontraron alteraciones del tubo neural ligeramente más elevadas en gestantes VIH positivas que tomaban DTG, comparadas con gestantes VIH negativas (41). Pereira et al., en Brazil, no encontraron defectos del tubo neural en asociación con DTG en el embarazo (42).

La OMS en su up date (julio de 2019) de recomendaciones de regímenes de ARV de primera y segunda línea, recomienda como régimen de primera línea en todos los adolescentes, adultos y mujeres embarazadas y en lactancia, la combinación de DTG + 3TC + TDF; así como también en coinfección TB/VIH (50 mg 2 veces al día) (43)(44).

Si bien esta no es una guía de ARV en el embarazo; por los hallazgos en los estudios y su importancia, consideramos pertinente acoger la recomendación de utilizar esquemas que contienen DTG en mujeres en edad fértil, en mujeres embarazadas y en lactancia; con una adecuada información a las pacientes sobre la posibilidad de alteraciones del tubo neural y, con una estrecha farmacovigilancia. De todas maneras, siempre se debe tomar en cuenta la obligada suplementación de ácido fólico, que debe ser iniciada antes del embarazo.

Con estas premisas, el equipo del presente trabajo recomienda como combinaciones de elección para el inicio de TAR, dos ITIAN como la columna vertebral + una tercera droga que puede ser un ITINN como el EFV, o 1 INI como DTG, EVG o RAL.

Al momento, en nuestro país existen disponibles como INI únicamente DTG y RAL; no se cuenta con EVG, Bictegravir (BIC), ni cabotegravir (CAB); así como tampoco con rilpivirina, ni con ARV potenciados con cobicistat. Sin embargo, guías internacionales como las del DHHS, IAS-USA y EACS, entre otras, han incluído estos medicamentos en los esquemas de primera elección; entre estos están el BIC, medicamento que tiene ventajas como buena tolerancia, alta barrera de resistencia y pocas interacciones con medicamentos y alimentos (45)(46)(47).

Con el interés de disminuir los efectos adversos a los ARV y también los costos, se está estudiando la terapia con dos drogas. Pese a que, en las guías nacionales, y en el presente documento, se está indicando la triple terapia, se debe tomar en cuenta para un futuro muy próximo, la biterapia vía oral y la terapia con ARV inyectables de acción larga, en vista de sus resultados favorables. Los resultados del estudio PADDLE sugieren que la terapia doble con 3TC + DTG como primera línea es altamente eficaz, tiene pocos efectos adversos y menor costo que algunos esquemas (48).

La comparación de 3TC + DTG, con la triple terapia 3TC + FTC+ DTG de los esquemas Gemini-1 y Gemini-2, ponen también en evidencia la tolerabilidad y eficacia similares con los dos esquemas, a la semanas 48 y 96 (49). Cento V, Perno C et al. realizaron una revisión de la literatura de estudios que incluyeron la biterapia con DTG + 3TC o Rilpivirina, que mostró eficacia y seguridad similares (50).

Los esquemas de preferencia, en nuestro país, deben contener los siguientes ARV: 2 ITIAN (ABC/3TC o TDF/FTC) + 1 INI (DTG, EVG o RAL) o, 2 ITIAN + 1 ITINN (EFV).

Tabla 4

Esquema ARV de primera línea

Backbone	Tercer fármaco
De elección	Como alternativa
2ITIAN+	ITINN	INI	IP/r
ABC/ 3TC	EFV 600 mg/día
TDF*/ FTC	EFV 600 mg/día
ABC/ 3TC		RAL 400 mg BID
TDF*/ FTC		RAL 400 mg BID
ABC/ 3TC		DTG 50 mg QD
TDF*/ FTC		DTG 50 mg QD
ABC/ 3TC		EVG 150 mg QD
TDF*/ FTC		EVG 150 mg QD
ABC/ 3TC			ATZ/r 300 mg/100 mg QD o DRV/r 800 mg/100 mg QD
TDF*/ FTC			ATZ/r 300 mg/100 mg QD DRV/r 800 mg/100 mg QD

*tenofovir disproxilfumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF).

Tomado de: European AIDS Clinical Society EACS. Guidelines. Version 10.0 November 2019.

Como alternativa de la tercera droga, si no se pudiera utilizar EFV o INI, la opción es 1 IP/r como ATZ/r o DRV/r.

Recomendaciones

1.Se recomienda que el TAR en adolescentes y adultos con infección por VIH-1 se inicie en todos los pacientes, previa una valoración clínica y diagnóstica integrales.

2.Se recomienda TAR en todos los pacientes adolescentes y adultos con infección por VIH-1 para evitar la progresión y la transmisión de la enfermedad, así como la morbilidad y mortalidad debido a las enfermedades relacionadas.

3.Se recomienda que el esquema de TAR sea individualizada tomando en cuenta factores como: edad, sexo, ocupación, comorbilidades, coinfecciones, afecciones neuropsiquiátricas, posibles interacciones medicamentosas, recuento de CD4+, CV, potencial adherencia y preferencias del paciente.

4.En todo paciente diagnosticado de infección por VIH-1 debe utilizarse TAR en triple terapia, con las combinaciones: 2 ITIAN + 1 InI, 2 ITIAN+ ITINN, o como alternativa, 2 ITIAN + 1 IP potenciado.

5.En TAR de inicio los dos ITIAN preferentes son ABC/3TC o TDF (TAF)/FTC.

6.En TAR de inicio se recomienda que como tercer fármaco se utilice una de las siguientes opciones: un InI como DTG, EVG o RAL.

7.Se recomienda utilizar de preferencia presentaciones coformuladas para favorecer la adherencia.

8.En pacientes con CV>100000 copias no se recomienda utilizar ABC en combinación con un ITINN o un IP reforzado.

9.No se debe prescribir ABC si la prueba del HLA-B*5701 es positiva.

10.En pacientes con trastornos neurosiquiátricos conocidos o en quienes tengan ocupaciones de riesgo, no se recomienda utilizar EFV.

11.No se recomienda TDF en pacientes con disfunción renal, sobre todo con alteración tubular proximal.

12.No se recomienda TDF en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min.

13.No se recomienda TDF en pacientes con osteopenia u osteoporosis.

14.Guardar precaución con el uso de DTG en mujeres en edad fértil y en gestantes.