Читать книгу Das LDL-Orakel und die ketogene Ernährung - Geta C. Fabian - Страница 10

Lipoproteine – die Transporter

Lipoproteine (LP) sind wie Pralinen: innen weich, außen fest. Ihre Hüllen bestehen aus Fetten gespickt mit Cholesterin und Protein, die den Transport durch das Blut managen. Diese Proteine, die Apo-Proteine, sind das Merkmal der LP, durch die sie an Zielzellen binden.

Im Innern enthalten die LP eine Mischung aus TG, Phospholipiden und Cholesterin. Ihre jeweiligen prozentualen Anteile im LP definieren ihre Aufgaben: Chylomikronen enthalten einen hohen Anteil an TG und wenig Cholesterin. Ihre Aufgabe ist der Transport von TG. LDL enthalten weniger TG und mehr Cholesterin. Ihre Aufgabe ist der Transport von Cholesterin.

Im Folgenden beschreibe ich knapp den Aufbau und die Funktion jedes Lipoproteins, bevor ich mich der Atherosklerose zuwende.

Chylomikronen

Die Chylomikronen sind der erste Schritt in der Verteilung des Nahrungsfetts im Körper. Diese LP haben einen Durchmesser von rund 1000 Nanometer (nm) und einen TG-Gehalt von bis zu 90 %. Darmzellen synthetisieren und beladen Chylomikronen mit Fetten (Lipidierung). Von hier aus treten sie zuerst in die Lymphe ein und dann ins Blut. Die Chylomikronen docken an Zielzellen an und geben den Großteil der TG ab. Ihr Durchmesser schrumpft auf ca. 150 nm. Sie kehren als Chylomikron-Reste (chylomicron remnants) zur Leber zurück. Ihre Füllung hat sich in ihrer Zusammensetzung nicht verändert: rund 90 % Fette und wenig Cholesterin. Die Leber recycelt die Chylomikron-Reste.

Fett ist der Hauptenergieträger der ketogenen Ernährung. Die tägliche Aufnahme von Fett ist entsprechend hoch. Chylomikronen verteilen die erste Runde von Fett in den Körper. Ihr Anteil im Blut ist höher als bei einer fettarmen Ernährung. (1)

VLDL und LDL

Die Chylomikronen transportieren die erste Runde Fette zum Zielgewebe. Zurück kehren sie als Chylomikron-Reste, die verbleibendes Fett zur Leber transportieren. Hier werden die Triglyceride für die zweite Runde in very-low-density lipoproteins (VLDL) verpackt. Der Durchmesser der VLDL liegt zwischen 30 nm und 90 nm und ihre Füllung enthält rund 60 % TG. Sie enthalten dreimal mehr Cholesterin als Chylomikronen. VLDL erfüllen ähnliche Aufgaben wie Chylomikronen: den Transport von Fetten. Der Unterschied ist, dass die TG nicht aus dem Essen stammen, sondern aus der Leber.

Der TG-Vorrat der Leber hat drei Zuflüsse: aus überschüssigen Kohlenhydraten, aus Chylomikronen-Resten und aus mittelkettigen Fettsäuren. Diese sind weniger affin für Chylomikronen und transferieren aus dem Darm direkt in die Leber. In der Leber schlagen TG drei Wege ein: Sie werden oxidiert, sie werden zu Ketonen oder zu VLDL (Abb. 3).

Abb. 3 Ursprung und Schicksal von Triglyceriden in der Leber.

VLDL docken an Zielzellen an, wo Enzyme ihre TG-Ladung löschen. Die Zielzellen nehmen die Fettsäuren auf und oxidieren sie zu Energie oder lagern sie intrazellulär ein.

Leere VLDL werden low-density-lipoproteins (LDL) genannt. Sie enthalten rund 13 % TG und rund 50 % Cholesterin. Ihr Durchmesser ist zwischen 20 nm und 25 nm. Befreit von ihrer TG-Ladung, liefern die LDL das Cholesterin zu allen Organen des Körpers. Ausnahme ist das Gehirn, das sein eigenes Cholesterin synthetisiert. Zellen bekommen Fett und Cholesterin in zeitlich versetzten Stufen. Zuerst das Fett in Chylomikronen und VLDL, anschließend das Cholesterin in LDL.

Die Leber resorbiert und recycelt den Großteil, rund 70 %, der LDL-Partikel. Die anderen Organe bekommen den Rest. Damit das Cholesterol in den Zellen ankommt, binden die LDL zuerst an ihrem Rezeptor (LDLR). Nach der Aufnahme baut die Zelle das LDL ab und setzt das Cholesterin frei. Der LDLR gelangt wieder an die Zelloberfläche (Abb. 4 und Abb. 5).

Abb. 4 Zellen nehmen LDL durch den LDL-Rezeptor auf.

Neben der Leber nehmen Zellen der Nebennierenrinde, der Geschlechtsorgane und der Haut LDL auf. Daraus synthetisieren sie Hormone. Auch Zellen der Blutgefäße, die Endothel- und Muskelzellen, nehmen LDL auf. Auch sie brauchen Cholesterin. Ist das LDL gesund, stellt es kein Problem dar. Ist das LDL modifiziert, ist es ein Problem.

Das modifizierte LDL reagiert in den Gefäßwänden mit Immunzellen, die entzündlich reagieren. Diese Reaktion fördert die Entwicklung atherosklerotischer Plaques. Ob und wie viel LDL in die Wände der Blutgefäße gelangt, hängt von der endothelialen Barriere ab. Diese Barriere besteht aus den Endothelzellen und deren Glykokalyx, eine Schicht aus Glykoproteinen. LDL wandert durch eine beschädigte Barriere verstärkt in die Gefäße ein).

VLDL transportieren Fett. LDL, dessen Nachfolger, liefert Cholesterin. Eine hohe Menge an diesen Lipoproteinen im Blut weist auf einen hohen Umsatz von Fett hin. Doch welche Rolle spielt das LDL bei der Entstehung von Atherosklerose? Gesamt-LDL war Jahrzehnte ein bestimmender Faktor, wenn die Gesundheit der Blutgefäße im Fokus stand. Die Forschung der letzten Jahre verschiebt ihren Blickpunkt und modifiziertes LDL gewinnt an Bedeutung.

Modifiziertes LDL – klein, dicht und oxidiert

small-dense LDL

Forschungen zeigen, dass die Größe von LDL das Risiko für HKE besser einschätzt als dessen Konzentration. (2)

LDL-Partikel kommen in verschiedenen Typen vor: groß und medium („bouncy“ oder „fluffy“) und klein bis sehr klein, die „small-dense“ LDL (sdLDL, kleines dichtes LDL). Große Partikel sind typisch für gesundes LDL, man spricht von LDL-Phänotyp A oder Profil A. Das sdLDL gilt als atherogen (verursacht Atherosklerose) und wird LDL-Phänotyp B oder Profil B genannt. Die Forschung zeigt, dass sdLDL das Potenzial besitzt, die Entwicklung von Plaques in den Blutgefäßen zu beschleunigen. Große LDL lösen keine Plaques aus. Was Studien zeigen, ist eine Assoziation von sdLDL und Atherosklerose. Der ultimative Beweis, dass sdLDL Atherosklerose verursacht, steht aus. Konträr zeigte eine Studie, dass Menschen mit mehr sdLDL weniger HKE aufweisen. Weiterhin haben Frauen mehr sdLDL als Männer und doch erleiden Frauen weniger HKE. Die Grenze zwischen Profil A und B ist nicht standardisiert: <30 mg/dl sind laut Fachliteratur „normal“. Weil ein Standard fehlt, legen Labore ihre eigenen Grenzwerte fest: Einmal sind 22 mg/dl Typ B. Für ein anderes Labor sind <48 mg/dl Profil A.

Wie sdLDL entsteht, ist nicht klar. Die Verfügbarkeit von TG in der Leber prägt die Apo-Proteine der VLDL und beeinflusst die Größe von LDL. Ist der TG-Gehalt der Leber normal, sind die VLDL klein. Ihre dominanten Apo-Proteine sind das ApoE und das ApoB-100. Sie sorgen für eine kurze Verweildauer von LDL im Blut. Lagert die Leber überschüssige TG, sind die VLDL größer und haben mehr ApoC-III Proteine auf ihrer Oberfläche. (3) Diese Bauweise schwächt die Durchflussrate von LDL und sie verweilen länger im Blut. Das LDL „altert“ und wird kleiner und dichter.

Das sdLDL ist schädigend, wenn diese Partikel vermehrt in die Wände der Blutgefäße eindringen und oxidieren. Die Immunzellen der Gefäßwände nehmen die sdLDL auf. Sie erkennen das sdLDL als beschädigt und initiieren eine entzündliche Reaktion. Eine Entzündung ist der Anfang von atherosklerotischen Plaques. Die Forschung ist der Meinung, dass eine Reduktion von sdLDL zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Herzkreislauferkrankungen (HKE) führt. Um dies zu erreichen, gibt es zwei Möglichkeiten. Medikamente schlucken, um das Gesamt-LDL zu senken. Der Anteil an sdLDL nimmt ab. Oder die TG senken, was der Entstehung von sdLDL entgegenwirkt. Die Reduktion von sdLDL ist mit einer kohlenhydratarmen Ernährung erreichbar.

Der übliche Bluttest weist LDL nicht direkt nach, sondern errechnet es aus dem Gesamtcholesterin und dem HDL. Die geläufigste Formel lautet: LDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin- [HDL + TG/5]. Besser ist es, das LDL direkt zu messen. Fragen Sie Ihren Arzt. (4, 5)

Der übliche Test misst die Konzentration von LDL nach, nicht dessen Größe. So hat ein Mensch mit einem LDL-Wert von 90 mg/dl „ideales“ LDL. Besteht dieses LDL aus sdLDL, ist sein Risiko für Atherosklerose höher als mit Profil A. Ein anderer Mensch hat 170 mg/dl LDL, das aus großen Partikeln besteht. Sein Risiko für Atherosklerose ist niedriger als mit Profil B, obwohl sein Gesamt-LDL erhöht ist. Die Messung der Größe von LDL (LDL-Phänotypisierung) ist bisher kein Standardtest. Es gibt aber einen Umweg. Die Ratio aus TG und HDL (TG/HDL) schätzt das Risiko für die Bildung von sdLDL. Liegt das LDL in mg/ dl vor, gilt eine Ratio <1,9 als ideal. Erhalten Sie Ihre Ergebnisse in mM/ L gilt eine Ratio <0,87 als ideal. Liegt die Ratio unter 1,9 bzw. 0,87 geht man von einem niedrigeren Risiko aus.

Small-dense LDL ist ein Risikofaktor neuester Generation. Ob seine Reduktion vor HKE schützt, ist unklar.

Oxidiertes LDL und glykiertes LDL

Neben sdLDL gibt es weitere Typen von LDL, die negativ die Gesundheit unserer Blutgefäße beeinflussen. Das oxidierte LDL (oxLDL) und das glykierte LDL (gLDL) sind die populärsten Modifikationen von LDL. Eine Modifikation bezeichnet chemische Veränderungen im LDL. Weitere modifizierte LDL sind das methylierte LDL, das acetylierte LDL, das ethylierte LDL und das Malondialdehyd-modifizierte LDL. (6, 7, 8) Modifikationen des LDL betreffen das ApoB-100, die Phospholipide und das Cholesterin der Hülle. Durch die Modifikationen entfernt die Leber die LDL nicht effizient aus dem Blut und die Partikel akkumulieren. Immunzellen nehmen das modifizierte LDL auf und lösen eine entzündliche Reaktion aus.

Oxidiertes LDL entsteht bei der Reaktion von LDL mit freien Radikalen im Blut oder in den Wänden der Blutgefäße. oxLDL kommt immer im Blut vor. Relevant für die arterielle Gesundheit ist das oxLDL in der Gefäßwand, weil es nur dort Entzündungen auslöst. Reduziert eine ketogene Ernährung das oxLDL? Eine Studie untersuchte den Anteil von oxLDL in der ketogenen Ernährung. Sie fand zwar eine Zunahme der LDL-Größe (Profil A) und keine Reduktion von oxLDL im Blut der Probanden. (9)

Glykiertes LDL ist eine andere Modifikation von LDL. LDL reagiert im Blut mit Glukose und die Struktur von ApoB-100 verändert sich. Die Konzentration von gLDL hängt ab von zwei Faktoren: der Konzentration an Glukose und Zeit. Die Folgen von gLDL sind dieselben wie bei oxLDL: Immunzellen nehmen das gLDL auf und reagieren entzündlich. Hinzu kommt, dass gLDL anfälliger für Oxidation ist, es entsteht ox-gLDL. Atherogenes sdLDL ist anfällig für eine Reaktion mit Glukose. So entsteht ein Cocktail aus modifizierten LDL-Partikeln, die in Immunzellen und Endothelzellen entzündliche Reaktionen auslösen.

Der Blutzucker hat Einfluss auf die Gesundheit von LDL. Laborversuche zeigten, das LDL bei Körpertemperatur mehrere Tage benötigt, um mit Glukose gLDL zu bilden. In T2D Patienten ist der Anteil an gLDL höher als in Nichtdiabetikern. Ist verständlich, da Diabetes einen chronisch erhöhten Blutzucker verursacht. Zeit genug für modifiziertes LDL. (10, 11) Das deutet darauf hin, dass Hyperglykämie eine Voraussetzung für die Modifikation von LDL ist.

OxLDL und gLDL tragen theoretisch zur Entwicklung von atherosklerotischen Plaques bei. Der Beweis blieb bisher aus.

HDL

Der Mensch synthetisiert Cholesterin oder nimmt es aus dem Essen auf. Wir haben keinen Katabolismus für Cholesterin. Wir scheiden es aus, anstatt es abzubauen. Dafür sammelt das high-density-lipoprotein (HDL) ungebrauchtes Cholesterin und transportiert dieses, via Lymphe, zur Leber. Von dort gelangt es zum Darm, wo es größtenteils resorbiert wird. Ein Teil des Cholesterins scheiden wir mit dem Kot aus.

Wie seine Vettern besteht das HDL aus Proteinen, TG und Phospholipiden. Im Unterschied zu VLDL und LDL werden HDL-Partikel nicht in der Leber synthetisiert, sondern im Blut assembliert. Zuerst gibt die Leber das HDL-typische Apo-Protein Apo-A1 an das Blut ab. Dort vereinigt es sich mit Phospholipiden und bildet die Vorläufer-HDL (Abb. 5 und Abb. 6). Erst wenn diese das Cholesterin aus dem Gewebe einbauen, werden sie zu reifen HDL. Die Hauptaufgabe von HDL ist der Transport von verwaistem Cholesterin aus Gewebe. (12)

Abb. 5 Kreislauf von LDL und HDL

Abb. 6 HDL sammelt verwaistes Cholesterin ein.

Abgesehen von dem Transport von Cholesterin, reguliert HDL die Immunantwort. Immunzellen wandern in die Wände von Blutgefäßen ein. Treffen sie auf modifiziertes LDL, lösen sie Entzündungen aus. Das HDL beugt Entzündungen vor, weil es das exzessive Eindringen von Immunzellen in die Wände der Blutgefäße reduziert. Blutplättchen, die übermäßig zur Gerinnung neigen, sind ein Grund für atherosklerotische Plaques. HDL normalisiert das Verklumpen der Blutplättchen und beugt Plaques vor. HDL verhindert die Aufnahme von oxidiertem LDL durch Immunzellen. Die weitere Aufgabe von HDL, die es mit den anderen Lipoproteinen teilt, ist das Neutralisieren von Endotoxinen. Endotoxine sind Teile der Zellwand von Bakterien, auf die Immunzellen mit einer Entzündung reagieren. Sie gelangen durch die Darmwand ins Blut.

Heißt das, mehr HDL ist besser? Nein. Zu wenig und zu viel HDL sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von HKE assoziiert. Für HDL gilt ein Wertebereich von rund 50 mg/dl bis rund 80 mg/dl, als schützend. Bei höheren Werten verliert HDL seine Schutzfunktion. Aber auch das sind Assoziationen, keine Kausalitäten.

Quellenangaben

1 Sharman MJ, Kraemer WJ, Love DM, Avery NG, Gómez AL, Scheett TP, Volek JS. A ketogenic diet favorably affects serum biomarkers for cardiovascular disease in normal weight men. J Nutr. 2002 Jul;132(7):1879-85.

2 Toft-Petersen AP, Tilsted HH, Aarøe J, Rasmussen K, Christensen T, Griffin BA, Aardestrup IV, Andreasen A, Schmidt EB. Small dense LDL particles--a predictor of coronary artery disease evaluated by invasive and CT-based techniques: a case-control study. Lipids Health Dis. 2011 Jan 25;10:21.

3 Ivanova EA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, Grechko AV, Orekhov AN. Small Dense Low-Density Lipoprotein as Biomarker for Atherosclerotic Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1273042.

4 Kannan S, Mahadevan S, Ramji B, Jayapaul M, Kumaravel V. LDL-cholesterol: Friedewald calculated versus direct measurement-study from a large Indian laboratory database. Indian J Endocrinol Metab. 2014 Jul;18(4):502-4

5 Ahmadi SA, Boroumand MA, Gohari-Moghaddam K, Tajik P, Dibaj SM. The impact of low serum triglyceride on LDL-cholesterol estimation. Arch Iran Med. 2008 May;11(3):318-21.

6 Younis N, Sharma R, Soran H, Charlton-Menys V, Elseweidy M, Durrington PN. Glycation as an atherogenic modification of LDL. Curr Opin Lipidol. 2008 Aug;19(4):378-84. doi: 10.1097/MOL.0b013e328306a057. Review. Erratum in: Curr Opin Lipidol. 2008 Oct;19(5):552.

7 Sobal G, Menzel J, Sinzinger H. Why is glycated LDL more sensitive to oxidation than native LDL? A comparative study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2000 Oct;63(4):177-86.

8 Alique M, Luna C, Carracedo J, Ramírez R. LDL biochemical modifications: a link between atherosclerosis and aging. Food Nutr Res. 2015 Dec 3;59:29240.

9 Sharman MJ, Gómez AL, Kraemer WJ, Volek JS. Very low-carbohydrate and low-fat diets affect fasting lipids and postprandial lipemia differently in overweightmen. J Nutr. 2004 Apr;134(4):880-5.

10 Younis N, Charlton-Menys V, Sharma R, Soran H, Durrington PN. Glycation of LDL in non-diabetic people: Small dense LDL is preferentially glycated both in vivo and in vitro. Atherosclerosis. 2009 Jan;202(1):162-8.

11 Al Saudi RM, Kasabri V, Naffa R, Bulatova N, Bustanji Y. Glycated LDL-C and glycated HDL-C in association with adiposity, blood and atherogenicity indices in metabolic syndrome patients with and without prediabetes. Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Aug 14;9(10):311-323.

12 Huang LH, Elvington A, Randolph GJ. The role of the lymphatic system in cholesterol transport. Front Pharmacol. 2015 Sep 2;6:182.