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Leonardo Alonso[5]
1. Nombre de las autoridades de salud/sanitarias que intervienen en el registro de productos biológicos farmacéuticos
En la República Argentina el registro de productos biológicos tanto innovadores como biosimilares está a cargo de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). La organización de la ANMAT incluye diversas áreas específicas (http://www.anmat.gov.ar/webanmat/institucional/autoridades.asp). En la práctica, la toma de decisión sobre los productos biológicos biosimilares recae principalmente en el administrador nacional el Dr. Carlos Alberto CHIALE y en la Dra Patricia APREA a cargo de la Dirección de Evaluación y Control de Biológicos y Radiofármacos. También es importante para la aprobación de los ensayos clínicos la Dra. Valeria PALLAVICINI a cargo de la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos.
2. ¿La normativa vigente reconoce las siguientes categorías o clasificación de productos farmacéuticos: i) producto biológico; ii) producto biotecnológico; y/o iii) producto biosimilar / biocomparable?
En la Argentina se reconocen las especialidades medicinales constituidas por productos biológicos (sean recombinantes o no, sean innovadores o biosimilares), productos recombinantes y productos biosimilares. Las vacunas son consideras en disposición especifica fuera de los biológicos.
La ANMAT definió los lineamientos específicos para el registro de biológicos (todos, sean recombinantes o no) en el año 2011 con la disposición Número 7075; también estableció los requisitos específicos para productos biológicos de origen recombinante con la disposición Número 3397 en el año 2012 y para el registro de biosimilares en el año 2011 con la disposición 7729. Los productos biológicos no innovadores aprobados previamente a la disposición 7729 se denominan copias. La aprobación de productos copia era común entre los países latinoamericanos previo a la disposición 7729. En la Argentina, estos productos copia eran aprobados bajo el artículo 3 del decreto 150/92, es decir, la vía de registro de medicamentos genéricos.
3. ¿Existe un procedimiento especial de registro para productos biológicos o biotecnológicos originales?
Los productos biológicos, recombinantes innovadores deben cumplir con las disposiciones 7075 y 3397. El solicitante del registro deberá estar establecido en la República Argentina y habilitado por la ANMAT. Cabe mencionar que los productos biológicos innovadores son generalmente elaborados y registrados (comercializados) previamente en el exterior. Para fabricantes localizados en el exterior, los establecimientos productores deben acreditar GMP (Buenas Prácticas de Manufactura por su sigla en inglés) por la autoridad regulatoria competente del país de origen y por la ANMAT. Debe presentarse documentación emitida por autoridad sanitaria de país de origen que acredite su autorización y comercialización efectiva y/o documentación de autorización y comercialización efectiva emitida por otra/s autoridades sanitarias.
La estructura general de la documentación a presentar (Dossier) en el REM (Registro de Especialidades Medicinales) está compuesta por 5 módulos, a saber:
CAPITULO I: Información Administrativa e Información de indicaciones.
CAPITULO II: Resúmenes correspondientes a las presentaciones de los Capítulos: III) Información de Calidad: Fisicoquímica-Farmacéutica y Biológica, IV) Información Preclínica y V)– Información Clínica.
CAPITULO III: Información de Calidad: Fisicoquímico-Farmacéutica y Biológica.
CAPITULO IV: Información Pre-clínica.
CAPITULO V: Información Clínica.
En un intento de armonizar la presentación de la información, la ANMAT está tendiendo al uso del formato CTD (Common Technical Document), generalmente utilizado por EMA y FDA. El contenido de los documentos es similar independientemente del formato.
Si el producto biológico es, además, obtenido por tecnología recombinante (la gran mayoría de los biológicos lo es en la actualidad), como los anticuerpos monoclonales, eritropoyetinas, filgrastin, etc., entonces deben cumplir con los requisitos específicos de la disposición 3397. Esta define los lineamientos específicos de los productos recombinantes como aquellos relacionados al control de MCB (Master cell Bank) y el proceso productivo entre otros.
4. Existe un procedimiento especial de registro para productos biosimilares / biocomparables?
Sí, la disposición 7729. En esta disposición se definen los requisitos para el registro de especialidades medicinales de origen biológico cuya composición cuali-cuantitativa, indicación terapéutica y vía de administración propuestas, tienen antecedentes en otras especialidades medicinales de origen biológico autorizadas y registradas ante esta Administración u otra Autoridad Sanitaria Reguladora (medicamento biológico de referencia o comparador), de las que exista evidencia de comercialización efectiva y suficiente caracterización de su perfil riesgo-beneficio. La especialidad medicinal de referencia contra la cual se establece la comparabilidad es un biológico innovador que se ha registrado mediante la presentación de un dossier completo.
5. A partir de qué fecha se encuentra vigente el procedimiento para registrar productos biosimilares/biocomparables? Tiempo promedio para aprobar registro sanitario de un biocomparable
Disposición 7729 del año 2011. Es difícil estimarlo ya que la presentación a registro NO es pública (no está discriminado por producto), tampoco se publica el historial del registro, a diferencia de EMA y FDA donde se conocen las instancias (reuniones, análisis, pedido de información) que transitó el solicitante frente a la autoridad regulatoria.
6. ¿Existe un procedimiento para regularizar los biocomparables que fueron aprobados aplicando la legislación que se emplea para aprobar medicamentos genéricos de síntesis química (Biolimbos)?
El procedimiento NO es formal, sin embargo, existe la tendencia a regularizar el registro de biológicos copia (registrados bajo artículo 3, Decreto 150).
7. ¿El registro de un producto biosimilar / bio-comparable exige dar cumplimiento a requisitos específicos?
Las disposiciones establecen lineamientos generales en cuanto a los requerimientos del registro y no cuestiones específicas referidas sobre los atributos críticos de calidad (CQA), en parte porque los biológicos son una familia extremadamente heterogénea de entidades moleculares cada una con características fisicoquímicas, biológicas, inmunogénicas y mecanismo de acción (MOA) diferentes, con lo cual no es posible definir un único formato de análisis que incluya a todas ellas.
Sin embargo, existen aspectos comunes que, basados en el conocimiento existente, se deben analizar en los biosimilares, entre ellos podemos nombrar:
Estructura primaria, en la actualidad se realiza por técnicas de secuenciación por espectrometría de masas. Existen definiciones analíticas concretas al respecto de la secuencia primaria ya que el biosimilar y el innovador deben tener la misma secuencia primaria. El mapeo péptico con identificación de fragmentos por espectrometría de masas también es requerido para los biosimilares.
Cuando existan glicanos, por ejemplo, para los anticuerpos monoclonales, es requerido la composición cuali-cuantitativa de los mismos ya que afectan la función (MOA) y/o la farmacocinética del mismo.
En general el ejercicio de comparabilidad incluye decenas de determinaciones que incluyen técnicas ortólogas para la determinación de los CQA de un biológico. Estas técnicas son ampliamente conocidas por aquellos especialistas en análisis comparativo de biomoléculas.
Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.
El artículo 6 de la disposición 7729 dice:
ARTICULO 6°. El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicos cuya extensión dependerá de los resultados obtenidos durante dicho ejercicio. Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos, su profundidad y amplitud estarán determinados por:
La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación estructura función).
Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente farmacéutico activo y/o producto.
Las impurezas (perfiles de impurezas comparados).
Información sobre el comportamiento post-comercialización de productos similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con IFAs y/o productos similares resulta importante.
La relación entre efectos adversos conocidos y las características moleculares.
Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Si no se publican tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos propuestos son adecuados.
La disposición argentina no se expide en cuanto a intercambiabilidad y se acepta que, de mediar el mismo MOA se puede aplicar el biosimilar a todas las indicaciones del innovador.
La ANMAT requiere:
Caracterización físico-química (identificar algún estudio específico mapeo de péptidos, cristalografía de rayos X, espectrofotometría de masas, etc.)
Estudios de biocomparabilidad
Inmunogenicidad
Estudios clínicos para indicaciones terapéuticas
Plan de manejo de riesgos
8. INDICAR si se da cumplimiento a la recomendación de OMS de identificación específica como esquema: BIOLOGICAL QUALIFIER (BQ) (Código específico consiste en un sufijo de cuatro consonantes aleatorias desprovistas de significado o relación marcaria para facilitar la prescripción y la farmacovigilancia. Ya fue adoptado por FDA)
No, en la Argentina no se utiliza en BQ.
9. En caso de ser afirmativa la pregunta anterior, ¿en la práctica se ha dado cumplimiento a tales requisitos a la hora de conceder el registro para productos biosimilares / biocomparables o no?
Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.
Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Al no publicarse tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos realizados son adecuados.
10. ¿El procedimiento de registro de un biosimilar permite la intervención de terceros interesados para cuestionar la legalidad del procedimiento o suficiencia de los antecedentes acompañados?
No, no se permite la intervención de terceros.
11. Indicar todos los productos que se han registrado como productos biosimilares/biocomparables (nombre de fantasía / INN / laboratorio)
Hasta el 6 de marzo de 2018, la ANMAT aprobó los siguientes:
Interferon β1a [7729]
Somatotropina [7729]
Los siguientes son los más importantes por tratarse de anticuerpos monoclonales:
Rituximab [7729] NOVEX (ELEA)
Bevacizumab [7729] BEVAX (ELEA)
Infliximab [7729] REMSIMA (GOBBI NOVAG), producido por Celltrion y aprobado por EMA
Sobre los monoclonales biosimilares del grupo ELEA, NOVEX y BEVAX existen ensayos clínicos, aunque no son públicos los resultados por lo que no se pueden evaluar por terceros independientes.
BEVAX: Bioequivalence Study Bevacizumab Biosimilar (BEVZ92) Versus Bevacizumab (AVASTIN®) in First-line Treatment mCRC Patients. NCT02069704
NOVEX: disp ANMAT 0778-2013
El producto REMSIMA es de Celltrion y vienen con ensayos clínicos aprobados en EMA.
12. ¿La regulación vigente reconoce algún tipo de exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) especial para productos biológicos?
No se otorga protección (exclusividad) de datos.
13. Ante una violación de la exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) ¿qué mecanismos cautelares existen para hacer valer que se respeten los derechos?
Ninguno.
14. Intercambiabilidad de bio original con biosimilares.
No está normada la intercambiabilidad sin prescripción médica.
Comentarios adicionales y sugerencias
Muchos países latinoamericanos han adoptado en los últimos años vías de registro por biosimilaridad cuyos lineamientos derivan de las guías de EMA. Este contexto determina, al menos en lo formal, un marco regulatorio adecuado para asegurar la calidad de los biológicos biosimilares. Sin embargo, existen todavía muchas diferencias que atentan contra la calidad del sistema de registro en Latinoamérica cuando se lo compara con Europa, Japón, USA o Australia. Para mejorar el sistema regulatorio Latinoamericano debería considerarse el fortalecimiento de dos aspectos:
1. Discusión pública y transparente de los fundamentos técnicos del registro
La EMEA ha diseñado un formato específico para comunicar (discutir) las razones científicas que sustentan la aprobación (centralizada) de un medicamento en la comunidad económica europea denominado EPAR o European Public Assessment Reports.
El comité de productos medicinales para uso humano (CHMP, Committeefor Medicinal Products for Human Use) está encargado de confeccionar una serie de documentos que explican las razones científicas de la aprobación y que se publican en un formato de fácil lectura para el público. Si bien el EPAR no contiene información científica considerada confidencial sobre el desarrollo del producto, el informe refleja los aspectos científicos más importantes. El EPAR no solo se publica para productos aprobados por la EMEA sino también para aquellas solicitudes denegadas o aquellos productos retirados del mercado.
Cuando el EPAR se refiere a un producto biosimilar, se discute el resultado del ejercicio de comparabilidad, en qué difiere el biosimilar del original y la justificación de la inocuidad clínica de esas diferencias.
Por ejemplo, el EPAR sobre el biosimilar de Infliximab (Procedure No. EMEA/H/C/002778/0000), INFLECTRA© desarrollado por la empresa coreana Celltrion, sirve para ejemplificar la transparencia y alcance del estudio de biosimilaridad.
En el reporte se explica cuáles son los requerimientos que el CHMP hizo a la empresa con respecto a un atributo de calidad en particular:
“Revision of the proposed active substance specifications for glycosylation was made following a request from CHMP, with inclusion of Man5 in the afucosylated glycan specification of CT-P13 active substance (G0+Man5). Proposed acceptance criteria were tightened for fucosylated glycans G0F+G1F+G2F (and specifications were included for charged glycans SA1+SA2 in line with batch data)”.
Asimismo, se explican cuáles son las diferencias encontradas entre el biosimilar y el innovador y las consecuencias de las mismas:
“Some differences in the levels of G0, G0F, G2F and the sialic acid containing glycans (higher levels of G1FNeuGc and G2F1NeuGc for CT-P13 finished product compared with RMP) were observed, but in general the glycans were similar in both CT-P13 finished product and the RMP, with no newglycans detected. The main glycans detected in both products are G0F and G1F, typical for IgG”.
En la Argentina esta información no es pública (si es que existe) para los productos desarrollados localmente, lo que implica una diferencia conceptual y sustancial con el sistema europeo.
El marco legal que obliga a la presentación del EPAR conjuntamente con la transparencia con que sus miembros o asesores científicos son seleccionados y la claridad conceptual con que se confecciona el informe son parte fundamental para asegurar la calidad del producto.
2. Desarrollo de capacidad analítica a la altura de las exigencias de medicamentos complejos
Las autoridades de las agencias regulatorias de muchos países latinoamericanos poseen una capacidad limitada, en cuanto a la capacidad analítica, de evaluar experimentalmente los atributos de calidad de moléculas biológicas complejas. Su función se limita, en la práctica, a evaluar la documentación de los métodos analíticos generada por las empresas productoras de biológicos innovadores o biosimilares. Esto es así por la ausencia del instrumental de alta complejidad (costo) y por la falta de experiencia práctica en el desarrollo de técnicas complejas en macromoléculas.
Asegurar la calidad de un biosimilar requiere no sólo de evaluar los atributos críticos contenidos en los certificados de análisis de liberación de lote sino también de comprender aquellas técnicas utilizadas en el ejercicio de comparabilidad como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa de alta resolución, electroforesis capilar, etc. Como se muestra en el EPAR de Infliximab, la EMA discute con la empresa qué atributos extras requiere determinar y cuando acepta que no se determinen otros. Solo es posible esta dinámica virtuosa entre la autoridad regulatoria y la empresa cuando existe un conocimiento profundo de la naturaleza química del atributo y del estado del arte de las técnicas analíticas adecuadas.
La ANMAT va a pedir ensayos clínicos a todos los monoclonales que tengan intención de registrarse en el país. El problema es que NO se conoce el alcance de dichos ensayos clínicos. Existe la preocupación de si los ensayos presentados realmente tienen la potencia estadística para identificar efectos adversos de baja frecuencia. Tampoco se conocen cuáles son las diferencias resultantes del ejercicio de comparabilidad y si esas diferencias meritan algún ensayo clínico especial. Todo lo que sabemos es por comentarios de los médicos o contactos propios. Insisto: Falta el EPAR (el informe público), sin esto todo es adivinanza.
