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Colombia

La regulación sanitaria de los productos biológicos y biotecnológicos

Ana María Castro[7]

1. Antecedentes y normativa aplicable para el registro de productos biológicos y biotecnológicos

En Colombia, la Ley 1438 de 2011, norma que modifica la estructura del Sistema de Salud, establece que la autoridad sanitaria encargada de la evaluación de las autorizaciones de comercialización de medicamentos en Colombia –INVIMA– garantizará la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos que se comercialicen en el país de acuerdo con los estándares internacionales de calidad.

El Ministerio de Salud y Protección Social fundamentó su decisión de reglamentar este tema de acuerdo a la directriz WHA67.21 de la Organización Mundial de la Salud, en la cual se establece que es propósito de los estados miembros crear sistemas normativos locales que aseguren la seguridad, calidad y eficacia de las solicitudes de comercialización de Registros Sanitarios de medicamentos biológicos y que a su vez se satisfaga las necesidades de salud pública de los productos bioterapéuticos, incluidos los productos bioterapéuticos similares.

Es así como en septiembre 19 de 2014, el Gobierno Colombiano expidió el Decreto 1782, mediante el cual se establece la nueva regulación para el trámite de solicitud de registro sanitario de medicamentos biológicos y biotecnológicos en Colombia.

2. Regulación de la evaluación farmacológica y farmacéutica y legal del registro sanitario de medicamentos biológicos y biotecnológicos

El Decreto 1782 de 2014, modifica el régimen general de evaluación de las solicitudes de Registro Sanitario de medicamentos, que se encuentra aún de manera general regulado por el Decreto 677 de 1995. En este sentido, al ser una norma de carácter especial para la regulación de medicamentos biotecnológicos se creó un régimen independiente de revisión sanitaria especial para este tipo de productos, teniéndose de esta manera una coexistencia de normas, el Decreto 677 de 1995 para medicamentos de origen sintético y el Decreto 1782 de 2014 para productos de origen biológico y biotecnológico.

Ahora bien, sobre la evaluación de medicamentos en Colombia debe mencionarse que está regulada de manera general en dos etapas: i) evaluación farmacológica y ii) evaluación farmacéutica y legal. La primera etapa se realiza ante la Comisión Revisora del INVIMA[8] y comprende la revisión de todos los aspectos del medicamento sobre la utilidad, conveniencia y seguridad del mismo. La segunda es la evaluación que hace la Dirección de Medicamentos del INVIMA sobre los procedimientos de fabricación y calidad de los medicamentos, así como aspectos relacionados con la información legal aplicable.

El Decreto 1782 de 2014 continuó con el anterior esquema, y reguló de igual manera el trámite de solicitud de Registro Sanitario en dos etapas; i) evaluación farmacológica y ii) evaluación farmacéutica. Es así que a lo largo de este Decreto se regulan estos dos tipos de evaluaciones. Sin embargo, hace una distinción particular para los medicamentos de origen biológico y biotecnológico, dividiéndose el Decreto entre otros, en los siguientes apartados que se mencionan a continuación:

a) Aspectos generales: objeto, campo de aplicación, definiciones. (Título I del Decreto 1782 de 2014 - artículos 1 a 3).

b) Evaluación farmacológica. (Título II del Decreto 1782 de 2014 - artículos 4 a 10).

c) Evaluación farmacéutica y Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos y biotecnológicos. (Título III del Decreto 1782 de 2014 - artículos 11 a 12).

d) Aspectos procedimentales de las evaluaciones farmacológicas y farmacéuticas. (Título IV del Decreto 1782 de 2014 - artículos 13 a 20).

e) Guías. (Título V del Decreto 1782 de 2014 - artículos 21 a 23).

f) Vigencia. (Título VII del Decreto 1782 de 2014 - artículos 26).

3. Aspectos relevantes del Decreto 1782 y su implementación en Colombia

a) Ámbito de aplicación

El Decreto 1782 de 2004 confirma que la norma tiene por objeto establecer los requisitos sanitarios y procedimentales para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica de los medicamentos biológicos para el trámite de autorización de comercialización, es decir para su autorización a través de Registro Sanitario, por parte de la autoridad sanitaria colombiana - INVIMA.[9]

Igualmente, se establece que la regulación se aplica para todos los productos considerados como biológicos, incluidos o no en el listado de normas farmacológicas del INVIMA, es decir independientemente de si son o no nuevos productos. De lo anterior se concluye que cualquier medicamento biológico o biotecnológico incluso en su etapa de renovación debe solicitar la evaluación farmacológica ante la Comisión Revisora del INVIMA.

Dentro de la definición de medicamento biológico se incluyen todos los medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes y que se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal, virus, microorganismos y toxinas; los cuales pueden ser obtenidos por distintos métodos entre ellos pero sin limitarse a: cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Acido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante y técnicas de hibridoma.[10]

El Decreto resalta que cuando se hace a través de procedimientos como transgénesis, técnicas de Acido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante y técnicas de hibridoma, se debe considerar que se hace referencia a un medicamento de origen biotecnológico.

Se resalta que el Ministerio de Salud y Protección Social, en el mencionado Decreto, no incluye en las definiciones una diferenciación entre medicamentos biotecnológicos de innovación y biosimilares. Solamente establece que existirá un medicamento de referencia cuando un solicitante haya solicitado un registro sanitario de un medicamento en el INVIMA o ante una autoridad sanitaria de referencia, mediante la revisión de un estudio completo y que se utiliza como comparador.[11]

En este orden de ideas, podría interpretarse que para el Decreto 1782, un medicamento de referencia no necesariamente es un medicamento innovador, sino un medicamento que solicitó su estudio de acuerdo a un estudio completo de revisión, aspecto distinto a lo que se establece en las normas internacionales de revisión de seguridad y eficacia de estos productos, tal como el documento “Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares”.[12]

También debe mencionarse que el Decreto no hace referencia a definiciones como las que sí tiene la Organización Mundial de la Salud en su documento “Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares” tales como ejercicio de comparabilidad y Medicamento Biosimilar.

b) Evaluación farmacológica

En la evaluación farmacológica de medicamentos biológicos y biotecnológicos se establece que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, órgano consultor del INVIMA será quien tenga la potestad exclusiva de revisar la documentación que confirma los aspectos de eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos.[13] De esta manera, a través de la evaluación farmacológica se revisarán las indicaciones que se autorizarán a cada uno de los medicamentos biológicos.

Para verificar la evaluación de cada indicación del producto se revisará la evidencia de seguridad y eficacia el medicamento como del conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar y en las normas farmacológicas se incluirán todas las indicaciones aprobadas para el conjunto de medicamentos que contenga el ingrediente farmacéutico activo altamente similar.[14]

En este punto se destaca que de acuerdo a como está redactada la norma, el interesado de una solicitud de evaluación farmacológica, podría solicitar las mismas indicaciones que se encuentran aprobadas para el ingrediente farmacéutico activo altamente similar aprobado en Colombia o en otros países, permitiendo que exista extrapolación de indicaciones, sin que sea requisito presentar estudios previos y propios.

c) Rutas de evaluación

El Decreto determinó que se haría una evaluación farmacológica del producto de acuerdo a tres posibles rutas, partiendo de la base que el solicitante debe aportar en cada una de las tres rutas los siguientes requisitos comunes de información:[15]

Descripción del proceso y lugar de producción.

Sistema de expresión.

Pruebas de identidad biológica.

Evaluación de potencia.

Propiedades fisicoquímicas.

Evaluación de actividad biológica.

Evaluación de la pureza.

Pruebas de inmunogenicidad.

Plan de gestión de riesgo.

En este sentido, con la información anterior el solicitante podrá optar por las siguientes rutas de evaluación: i) expediente completo, ii) comparabilidad, y iii) abreviada de comparabilidad, las cuales se explicarán a continuación.[16]

Ruta del expediente completo

Para la ruta del expediente completo, además de la información solicitada como básica, se deberán allegar estudios pre-clínicos (in vivo y/o in vitro) y ensayos clínicos que demuestren la seguridad y eficacia del medicamento. Frente a este punto, se encuentra que no se exigen como obligatorios estudios pre-clínicos in vivo y la misma norma otorga la posibilidad que sean estudios in vitro.

Ruta de la Comparabilidad

En la ruta de comparabilidad el solicitante entrega al INVIMA toda la información científica y técnica que demuestre la seguridad, calidad y eficacia, pero en comparación con el producto de referencia es decir el producto innovador. (Artículo 8 del Decreto 1782 de 2014). De acuerdo al Decreto 1782, el ejercicio de comparabilidad se refiere a un proceso escalonado y secuencial de comparación de los atributos de calidad, seguridad y eficacia entre el medicamento biológico objeto de evaluación y un medicamento de referencia para demostrar que el medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia. La secuencialidad se revisa de acuerdo a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica de investigación del medicamento. En este sentido, las diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA evaluará su relevancia clínica.

Si opta por la ruta de comparabilidad, el solicitante allegará la información solicitada como básica y además los resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de solicitud y el medicamento biológico de referencia, que no necesariamente debe estar aprobado en Colombia por la autoridad local –INVIMA–, sino que también puede haber sido aprobada por países de referencia tales como Estados Unidos de Norteamérica, Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda, Suecia, Japón, Noruega, y de autoridades sanitarias como EMA, ANVISA y ANMAT, y países de alta vigilancia sanitaria de la Organización para la Cooperación y Desarrollo (OCDE). Debe resaltarse que el Decreto no define cuales son los países de alta vigilancia sanitaria de la OCDE.[17]

Ruta abreviada de la Comparabilidad

Finalmente, sobre la ruta abreviada de comparabilidad, el Decreto establece que el solicitante presentará la información básica común de las tres rutas, y deberá demostrar que no hay diferencias clínicas significativas de seguridad, pureza y potencia respecto del conjunto de medicamentos que contienen un ingrediente farmacéutico altamente similar, y que existe información preclínica y clínica pública disponible en la que desea apoyarse para demostrar la seguridad y eficacia.

En este punto se encuentra que si bien la seguridad de un medicamento biotecnológico se determina con los estudios preclínicos y clínicos propios del producto biosimilar en comparación con el producto de referencia, tal como está redactado el artículo 9, no se encuentra que en la ruta abreviada de comparabilidad se exijan estudios pre-clínicos y clínicos propios sobre el producto de referencia y el biosimilar, solo es necesario demostrar que no existen diferencias clínicas y que existe información pública sobre seguridad del principio activo y no de la propia molécula.

En este sentido, la ruta abreviada permite que en el evento en que el solicitante no disponga de información propia del medicamento objeto de evaluación, aporte información preclínica y clínica pública disponible del conjunto de medicamentes que contienen un ingrediente farmacéutico activo altamente similar para demostrar que el medicamento objeto de evaluación reúne las condiciones de calidad, seguridad y eficacia necesarias.

A continuación, se puede apreciar un cuadro comparativo con la información que se pide en cada una de las tres rutas mencionadas:

Colombia

Ruta del expediente completo	Ruta de comparabilidad	Ruta abreviada de comparabilidad
Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad.	Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad.	Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad. Plan de gestión de riesgo.
Requisitos adicionales: Estudios preclínicos (in vivo y/o in vitro) y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de la evaluación y el medicamento biológico de la referencia.	Requisitos adicionales: Resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de la evaluación y el medicamento biológico de referencia. La secuencialidad se revisa de acuerdo a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica de investigación del medicamento. En este sentido, las diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA evaluará su relevancia clínica.	Requisitos adicionales: Información pre-clínica y clínica pública disponible para demostrar la seguridad y la eficacia. No es requisito la presentación de estudios clínicos frente al medicamento innovador de referencia.

4. Aspectos procedimentales de las evaluaciones farmacológicas y farmacéuticas

a) Requerimientos por parte de la autoridad sanitaria

El Decreto resalta que sí el INVIMA (Comisión Revisora) estima que la información aportada sobre aspectos clínicos o el desenlace medido en las pruebas clínicas no son relevantes o apropiados, requerirá información clínica adicional y, cuando sea necesario, pruebas clínicas diferentes a las aportadas por el solicitante, indicando el desenlace y/o las características de la población de interés.[18] Sin embargo, la misma norma señala que la solicitud de información adicional, en cualquier caso, deberá basarse en el principio de necesariedad/razonabilidad, en especial de la experimentación con humanos y salvaguardar los principios éticos de la investigación clínica.

b) Tiempos de evaluación

Por otro lado, se encuentra que, frente a la evaluación farmacológica, el Decreto 1782 de 2014 no establece un tiempo en el que la Comisión Revisora debe responder a la solicitud. Sin embargo, sobre la evaluación de la información farmacéutica y legal se establece que se hará en el término de tres (3) meses, contados a partir de la aprobación de la evaluación farmacológica.

Es así que en caso de que considere que la información es insuficiente, requerirá por una sola vez información complementaria. El solicitante deberá allegarla en un plazo máximo de sesenta (60) días hábiles, y el vencimiento del plazo se entenderá como desistimiento de la solicitud. Una vez recibida la información complementaria, el INVIMA emitirá concepto sobre el registro sanitario en un plazo máximo de tres (3) meses, contados a partir de la radicación de la información complementaria. (Artículo 15 del Decreto 1782 de 2014).

c) Nomenclatura de los registros sanitarios

Si bien para el registro sanitario de medicamentos biológicos, se utilizará la nomenclatura vigente establecida por el INVIMA, se agregará para las nuevas solicitudes las letras MB antes del número consecutivo del registro para los productos biológicos y para el caso de medicamentos biotecnológicos, se utilizarán las letras MBT. (Artículo 19 del Decreto 1782 de 2014). En este punto debe resaltarse que el Decreto no optó por un sistema de diferenciación por marca comercial del producto para que pueda ser identificado por los pacientes y prescriptores. En este sentido, no habría diferenciación del producto a través de su nomenclatura comercial.

d) Guías

El Decreto 1782 de 2014 establece que se adoptarán unas Guías generales[19] y se crearán unas Guías específicas frente a temas relacionados con la inmunogenicidad, planes de gestión del riesgo, y estabilidad. (Artículo 21 del Decreto 1782 de 2014). Actualmente ambas guías ya han sido expedidas.

e) Vigencia

Sobre la entrada en vigencia del Decreto 1782 de 2014 la norma estableció que entraría a regir una vez sean expedidas las Guías de Inmunogenicidad y Estabilidad, las cuales el Ministerio de Salud y Protección Social expidió el día 19 de agosto de 2016 (Guía de Estabilidad - Resolución 3690 de 2016) y 28 de septiembre de 2016 (Guía de Inmunogenicidad - Resolución 4490 de 2016). La Guía de Inmunogenicidad fue modificada a través de la Resolución 553 del 1 de marzo de 2017, y estableció que la vigencia de la norma en Colombia empieza el día 19 de agosto de 2017, sin perjuicio que los interesados se acojan previamente a las mencionadas normas.

5. Protección de datos de prueba

La protección de datos se encuentra consagrada en el Decreto 2085 de 19 de septiembre de 2002.

El artículo 2° del Decreto 2085, establece lo siguiente:

“ARTICULO SEGUNDO: Cuando se haya aprobado la comercialización de una nueva entidad química, la información no divulgada, no podrá ser utilizada directa o indirectamente, como apoyo para la aprobación de otra solicitud sobre esa misma entidad química.

PARÁGRAFO: La generación de la información no divulgada cuyo uso se protege, debe haber significado un esfuerzo considerable para quien la entrega a la autoridad sanitaria competente”.

Es importante resaltar el artículo 3 del Decreto 2085 de 2002, limita a 5 años la protección o exclusividad sobre datos para productos innovadores, sin hacer diferencia entre los productos de origen sintético y los productos de origen biotecnológico.

6. Nueva ruta rápida para el registro de medicamentos competidores

El pasado mes de diciembre de 2017, el INVIMA dio a conocer una ruta rápida para el registro de medicamentos competidores (entendidos como los que participan en el mercado frente medicamentos en situación de no tener competencia).

Según el INVIMA, la ruta rápida reducirá el tiempo de trámite de todo medicamento competidor, de origen químico o biológico, que logre terminar con condiciones de monopolio (cuando solo existe un titular de registro sanitario) u duopolio (cuando solo existen dos titulares de registro sanitario)

Para optar por este procedimiento, los interesados deberán radicar el trámite de evaluación de registro sanitario ante el INVIMA solicitando la priorización de su estudio, junto con la justificación de ser un competidor para los medicamentos monopólicos o duopólicos (independientemente de si se trata de medicamentos de síntesis química o biológicos). Las solicitudes de registro que ya se encuentran en trámite entrarán automáticamente a la ruta rápida. Actualmente solo se ha aplicado esta ruta para medicamentos competidores de origen biotecnológico.

Conclusiones

1. La nueva regulación de Registros Sanitarios de medicamentos biológicos y biotecnológicos en Colombia sigue el esquema de fases de revisión, tal como se hace con los productos de síntesis química, sin embargo, para la primera fase (evaluación farmacológica) se abre la posibilidad que el solicitante elija si prefiere optar por una ruta completa, comparativa o abreviada mediante la cual no será necesario la presentación de estudios clínicos como requisito básico para demostrar seguridad y eficacia.

2. La ruta abreviada abre la posibilidad que se presente información pública disponible que no es exclusivamente del medicamento de referencia, lo que resulta en un potencial riesgo a la salud de los pacientes, ya que como se demuestra en distintas normas internacionales es necesario para los productos de origen biológico y biotecnológico la presentación de estudios propios para la evaluación de aspectos de seguridad y eficacia.

3. Colombia es el primer país en considerar una ruta de aprobación abreviada la cual es “sui generis” en la región.

4. El Decreto 1782 de 2014 abre la posibilidad de que un solicitante de registro sanitario realice extrapolación de indicaciones sin estudios propios y sin ser comparativos, basta con que las indicaciones sean aprobadas en las normas farmacológicas del INVIMA, tal como lo establece el artículo 4 del Decreto 1782 de 2014.

5. El Decreto no hace mención a la posibilidad de la intercambiabilidad de medicamentos biotecnológicos por lo cual se interpreta que no hay lugar a esta figura.