Читать книгу Otyłość u dzieci - Группа авторов - Страница 10

Béatrice Dubern

Utrzymanie bilansu energetycznego, tzn. równowagi między podażą a wydatkiem energii, jest warunkiem koniecznym przetrwania organizmów żywych. U ssaków tę złożoną funkcję pełni ośrodkowy układ nerwowy, a dokładniej podwzgórze. Podwzgórze otrzymuje informacje o zapasach energetycznych organizmu za pośrednictwem krążących cząsteczek wydzielanych przez tkanki obwodowe, przetwarza je i wpływa na łaknienie w taki sposób, aby utrzymać rezerwy energetyczne w niezmienionej ilości (rycina 3.1). Każde naruszenie tej równowagi prowadzi do uaktywnienia mechanizmów regulujących łaknienie za pośrednictwem podwzgórza w celu wyrównania bilansu energetycznego.

Rycina 3.1. Regulacja bilansu energetycznego.

SYGNAŁY OBWODOWE INFORMUJĄCE OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY O STANIE REZERW ENERGETYCZNYCH

Istnieje wiele hormonów informujących ośrodkowy układ nerwowy o stanie rezerw energetycznych. Najważniejsze z nich to: leptyna, insulina i grelina, wszystkie wydzielane przez tkanki obwodowe.

Leptyna

Leptyna jest białkiem wytwarzanym przez komórki tłuszczowe. Jest ona jednym z najważniejszych hormonów układu kontroli łaknienia. Jej synteza i stężenie w surowicy są proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej, odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych (rycina 3.2). Leptyna ma punkt uchwytu w podwzgórzu, dokładniej w jądrze łukowatym, za pośrednictwem swoistego receptora, LepR należącego do grupy receptorów dla cytokin. Połączenie leptyny z jej receptorem hamuje apetyt.

Upraszczając, można powiedzieć, że zwiększenie rezerw energetycznych, czyli masy tłuszczowej, powoduje zwiększenie stężenia osoczowego leptyny, która z kolei zmniejsza apetyt i hamuje przybieranie na wadze.

Rycina 3.2. Zależność między masą tkanki tłuszczowej i stężeniem osoczowym leptyny u 200 otyłych dzieci. Materiał własny autora.

U osób otyłych, z powodu zwiększenia masy tłuszczowej, stężenia osoczowe leptyny są wyższe niż u osób zdrowych. Ponieważ nie obserwuje się zmniejszenia apetytu u osób otyłych, wskazuje to na istnienie oporności na leptynę.

Insulina

Insulina, podobnie jak leptyna, ma działanie zmniejszające apetyt, chociaż nie tak nasilone. Udowodniono, że podawanie insuliny do płynu mózgowo-rdzeniowego u zwierząt powoduje zmniejszenie apetytu. Obecność wielu receptorów mózgowych dla insuliny, szczególnie w neuronach jądra łukowatego wrażliwych na leptynę, wskazuje na współdziałanie tych dwóch hormonów.

Stężenia osoczowe insuliny i leptyny (zwłaszcza leptyny) odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych i pozwalają na regulację łaknienia w długim okresie. Równolegle ośrodkowy układ nerwowy otrzymuje sygnały z narządów obwodowych, co pozwala na regulację łaknienia w krótkim okresie (rytm i częstotliwość posiłków). Grelina jest jednym z hormonów dostarczających tych informacji.

Grelina

Grelina jest wydzielana przez ścianę żołądka. U człowieka jej wydzielanie zwiększa się na czczo i jest hamowane przez posiłek. U zwierząt podanie greliny do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zależny od dawki wzrost łaknienia. Grelina oddziałuje na te same neurony podwzgórza co leptyna za pomocą swoistego receptora GHSR. Tak więc grelina i leptyna mają przeciwstawne działanie na te same neurony jądra łukowatego (leptyna hamuje, a grelina pobudza apetyt).

NEURONY PODWZGÓRZA KOORDYNUJĄCE SYGNAŁY OBWODOWE

Opisane wyżej obwodowe przekaźniki (leptyna, insulina, grelina) działają na poziomie podwzgórza, w szczególności w jądrze łukowatym. Leży ono pod dnem III komory, a jego część dolna znajduje się poza barierą krew-mózg. Jądro łukowate zawiera dwa rodzaje neuronów przyjmujących obwodowe sygnały hormonalne: neurony proopiomelanokortynowe (POMC) i współpracujące z transkryptem regulowanym kokainą i amfetaminą (CART – cocaine and amphetamine regulated transcript) oraz neurony neuropeptydu Y (NPY) i peptydu (białka) z grupy Agouti (AGRP – Agouti-related peptid).

Neurony POMC/CART

Neurony POMC/CART produkują dwa neuropeptydy hamujące apetyt: melanotropinę, czyli hormon pobudzający melanocyty (α-MSH – alpha-melanocyte stimulating hormone), otrzymywany przez enzymatyczne rozszczepienie cząsteczki POMC przez prokonwertazę 1, i CART.

U zwierząt podanie α-MSH lub CART do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zmniejszenie apetytu, a nieobecność α-MSH spowodowana mutacją genu POMC jest przyczyną otyłości zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.

Neurony NPY/AGRP

Odwrotnie niż neurony POMC/CART, neurony NPY/AGRP nasilają łaknienie. Podaż do płynu mózgowo-rdzeniowego tych dwóch peptydów powoduje zwiększenie apetytu. Neuropeptyd Y jest najsilniejszym znanym hormonem zwiększającym łaknienie.

Leptyna, insulina i grelina działają na opisane wyżej neurony przez swoiste receptory (LepR, ISR i GHSR). Leptyna i insulina aktywują neurony zmniejszające apetyt POMC/CART i hamują neurony NPY/AGRP co prowadzi do utraty łaknienia. Natomiast grelina aktywuje neurony NPY/AGRP i hamuje neurony POMC/CART, powodując zwiększenie apetytu.

Neurony koordynujące informacje płynące z jądra łukowatego

Druga grupa neuronów podwzgórzowych gromadzi i filtruje informacje z jądra łukowatego. Dwa jądra podwzgórzowe: jądro boczne (NHL) i jądro przykomorowe (PVN) mają wiele połączeń z neuronami NPY/AGRP i POMC/CART.

Doświadczenia polegające na uszkodzeniu lub stymulacji tych jąder wykazały, że NHL ma działanie zwiększające łaknienie, a PVN działanie odwrotne. NHL jest miejscem wytwarzania neuropeptydów pobudzających apetyt (oreksyn), na przykład MCH (melanin concentrating hormone), natomiast PVN wytwarza neuropeptydy, takie jak CRH i TRH, mające między innymi działanie hamujące łaknienie.

Funkcja integracyjna PVN została udowodniona w przypadku szlaku melanokortyn. α-MSH i AGRP produkowane w jądrze łukowatym, odpowiednio przez neurony POMC/CART i NPY/AGRP wywierają przeciwstawne działanie w neuronach PVN, zmieniając aktywność tego samego receptora, receptora typu 4 dla melanokortyn (MC4R). Aktywacja MC4R przez α-MSH powoduje zahamowanie apetytu, a jego blokada przez AGRP wywołuje zwiększenie łaknienia. Tak więc zmiana stosunku α-MSH/AGRP w podwzgórzu powoduje, za pośrednictwem MC4R, zmianę łaknienia (rycina 3.3). Unieczynnienie genu dla MC4R u myszy, ale u człowieka również, powoduje otyłość dużego stopnia, co wskazuje na znaczenie tego receptora w regulacji bilansu energetycznego.

Neuroprzekaźniki monoaminowe (noradrenalina, dopamina, serotonina)

Neuroprzekaźniki monoaminowe bez wątpienia wpływają na łaknienie i są punktem uchwytu terapii niektórych zaburzeń odżywiania, zwłaszcza otyłości.

Rycina 3.3. Działanie przekaźników obwodowych na poziomie podwzgórza.

Tymczasem funkcje tych neuroprzekaźników w mechanizmach kontroli łaknienia są złożone, a ich interakcje z opisanymi wyżej mechanizmami regulacji słabo poznane.

Farmakologiczne zmniejszenie stężenia dopaminy powoduje znaczące zmniejszenie apetytu. Jednak interpretacja tego zjawiska jest utrudniona z powodu zmienności wpływu dopaminy na łaknienie w zależności od badanej okolicy mózgu. Na przykład szlaki mezolimbiczne dopaminy biorą udział w wywoływaniu uczucia zadowolenia podczas spożywania smacznych posiłków, podczas gdy szlaki dopaminergiczne podwzgórzowe hamują łaknienie.

Noradrenalina jest wytwarzana w niektórych okolicach pnia mózgu, które mają połączenia z podwzgórzem. W niektórych neuronach tych okolic oprócz noradrenaliny można wykazać obecność NPY, a podanie noradrenaliny do PVN gryzoni powoduje zwiększenie apetytu. Z tego powodu inhibitory wychwytu noradrenaliny, takie jak fentermina, były używane w leczeniu otyłości.

Układ serotoniny składa się z neuronów pnia mózgu mających połączenia z wieloma innymi strukturami mózgu. Aktywacja tego układu w podwzgórzu powoduje zmniejszenie łaknienia, a antagoniści serotoniny wywołują efekt odwrotny. Leptyna przyspiesza przemiany serotoniny, co sugeruje, że działanie leptyny zmniejszające apetyt jest częściowo skutkiem zwiększenia aktywności serotoniny. Leki o działaniu serotoninergicznym, takie jak sibutramina, są stosowane w leczeniu otyłości.

Układ endokanabinoidowy

Układ endokanabinoidowy również wpływa na kontrolę łaknienia. Endokanabinoidy, syntetyzowane z kwasu arachidonowego, działają przez swoiste receptory (CB1 i CB2) związane z białkiem G. CB1 występuje głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Endokanabinoidy zwiększają apetyt zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Ich działanie zwiększające łaknienie jest związane częściowo z hamowaniem neuronów CRH i pobudzaniem neuronów oreksynowych, niezależnie od neuropeptydu Y. Co więcej, prawdopodobnie układ melanokortyny współpracuje z układem endokanabinoidów za pośrednictwem melanokortyn hamujących ten ostatni w PVN. Dzięki udowodnieniu roli endokanabinoidów w kontroli łaknienia swoisty antagonista CB1, rimonabant, jest wprowadzany do terapii otyłości z powodu swojego działania hamującego apetyt.

UKŁADY EFEKTOROWE

Regulacja łaknienia przez układy efektorowe teoretycznie działa w dwóch momentach: rozpoczęcia i zakończenia posiłku. Regulacja ta dotyczy ilości spożywanych pokarmów i częstotliwości posiłków.

Rozpoczęcie posiłku

Rozpoczęcie posiłku podlega wpływom czynników zewnętrznych (godzina, dostęp do pożywienia, walory smakowe pożywienia itp.), ale największe znaczenie ma grelina. Opisano szybki wzrost stężenia greliny przed każdym posiłkiem, a następnie jego szybki spadek po rozpoczęciu posiłku. Ta zmienność stężeń, dopasowana do częstotliwości posiłków, czyni grelinę jednym z najważniejszych hormonów krótkoterminowej regulacji łaknienia.

Zakończenie posiłku

Zakończenie posiłku jest również czynnością kontrolowaną biologicznie. Kontrolę tę sprawują neurony pnia mózgu, zwłaszcza jądra pasma samotnego. Neurony te gromadzą sygnały chemiczne i oznaki sytości płynące z przewodu pokarmowego (głównie za pośrednictwem cholecystokininy). Neuropeptyd PYY 3-36 wydzielany przez jelito grube oddziałuje na jądro łukowate, powodując zakończenie posiłku. Proces kończenia posiłku jest niezależny od kontroli podwzgórza, jednak wydaje się, że czynniki podwzgórzowe, częściowo wpływając na moment zakończenia, i co za tym idzie, długość posiłku, powodują dopasowanie ilości spożywanego pokarmu do stanu istniejących rezerw energetycznych.

Układy współczułny i przywspółczulny

Obwodowe sygnały skupione w podwzgórzu wpływają na rozpoczęcie i zakończenie posiłku, a równocześnie zmieniają aktywność układu współczulnego i przywspółczulnego. Zmiana ta pozwala na regulację wydatku energetycznego, i co za tym idzie, bilansu energetycznego. Na przykład, w odpowiedzi na zwiększenie rezerw energetycznych leptyna hamuje łaknienie i zwiększa wydatek energetyczny (termogenezę poposiłkową). Jednak efekt ten jest dobrze zbadany jedynie u zwierząt, a u człowieka pozostaje niejasny.

Kontrola łaknienia jest skomplikowanym procesem, w którym bierze udział wiele przekaźników ośrodkowych i obwodowych, w większości prawdopodobnie wciąż nieznanych. Jednak obserwacja modeli zwierzęcych i rzadkich przypadków otyłości jednogenowej u człowieka pozwoliła na odkrycie wielu mechanizmów regulacji tego procesu. Niedługo odkrycia te staną się podstawą nowych terapii leczenia otyłości.

PIŚMIENNICTWO UZUPEŁNIAJĄCE

● Dubern B., Vaisse C.: Régulation de l’appétit. Méd. Clin. Pédiatr., 2002, 1,41-44.

● Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., Seeley R.J., Baskin D.G.: Central nervous system control of food intake. Nature, 2000, 404, 661-671.

● Schwartz M.W., Niswender K.D.: Adiposity signaling and biological defense against weight gain: absence of protection or central hormone resistance? J. C/in. Endocrino!. Metab., 2004, 89, 5889-5897.

● Wynne K., Stanley S., Bloom S.: The gut and regulation of body weight. J. C/in. Endocrino/ Metab., 2004, 89, 2576-2582.