Читать книгу Die Mito-Medizin - Lee Know - Страница 22

Nach diesem umfangreichen Exkurs können wir uns wieder der Antwort auf die ursprüngliche Frage zuwenden: Warum brauchen die Mitochondrien überhaupt noch Gene? Nehmen wir einmal an, in einer Zelle gäbe es 1 000 Mitochondrien. Jedes davon besäße rund 10 000 Elektronentransportketten. Nun hätte eines dieser Mitochondrien nicht genug Komplex IV, das letzte Transportmolekül in der Kette. Daraufhin wird in diesem speziellen Mitochondrium die oxidative Phosphorylierung langsamer, und die Elektronen in der Kette stauen sich. Nun entwischen die Elektronen und bilden freie Superoxidradikale. Damit besteht die Gefahr, dass dieses Mitochondrium irreparabel geschädigt wird. Die logische Lösung wäre, mehr Komplex IV zu codieren. Doch wie soll das Mitochondrium signalisieren, dass es mehr Komplex IV braucht? Das Signal scheinen die freien Radikale selbst zu sein. Sie können zwar großen Schaden anrichten, aber auch die Aktion der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren steuern, die aktiviert werden, sobald Oxidationen durch freie Radikale stattfinden. Diese Transkriptionsfaktoren gehen nun ihrerseits daran, die Genaktivität zu verändern, damit mehr Komplex IV codiert wird.

Nun stellen Sie sich vielleicht die Frage: „Woher weiß die Zelle, dass dieses freie Radikal das Signal ist, dass mehr Komplex IV gebildet werden sollte?“ Schließlich kann auch ein geringer Energiebedarf oder eine Sauerstoffunterversorgung zur Entstehung von freien Radikalen führen, und dann würde die Herstellung neuer Komplexe nicht weiterhelfen. Dieses Wissen gewinnt die Zelle, indem sie die Botschaft des freien Radikals in den entsprechenden Kontext setzt, so wie wir Menschen es in jedem Gespräch vornehmen. Wir können eine Botschaft nur dann richtig interpretieren, wenn noch weitere Informationen vorliegen, in diesem Fall zum Beispiel die ATP-Mengen. Wenn zu wenig Komplex-IV-Einheiten vorhanden sind, geht der ATP-Spiegel zurück (die Elektronentransportkette staut sich, weil die Elektronen zu langsam abfließen). Die erzeugten freien Radikale würden demnach im Einklang mit einem niedrigen ATP-Spiegel so interpretiert werden, dass die Transkriptionsfaktoren die Gene für die Komplex-IV-Produktion aktivieren. Entdeckt die Zelle hingegen einen hohen ATP-Spiegel, so würde der Zuwachs an freien Radikalen eher darauf hindeuten, dass der Protonengradient verringert werden sollte. Dann sollten vielleicht mehr Entkopplungsproteine erzeugt werden, wozu wir später noch kommen.

Nehmen wir nun an, alle Gene säßen im Zellkern. Die Botschaft, dass freie Radikale vorliegen, trifft ein, und der Zellkern bestellt mehr Komplex IV. Dann bindet er diese neuen Proteine an andere Proteine (als Adressaufkleber sozusagen), damit sie wieder in das Mitochondrium gelangen. Ein solches „Adressprotein“ kann den Proteinen jedoch nur mitteilen, dass sie in ein Mitochondrium gehören. Sie würden nicht erfahren, welches spezifische Mitochondrium den neuen Komplex IV benötigt.

Das ist, als ob ich jemandem in einer anderen Stadt ein Päckchen schicke. Ohne die genaue Adresse ist die Chance sehr gering, dass das Päckchen diese Person erreicht. Wenn wir nun berücksichtigen, dass die Mitochondrien sich ständig verändern (sie werden abgebaut, teilen sich durch Fission oder verschmelzen durch Fusion miteinander), wäre dieses System nicht sonderlich effizient – nicht einmal wenn der Kern das frisch konstruierte Protein mit einer konkreten Adresse versehen würde. Denn die Adresse wäre womöglich gar nicht mehr vorhanden.

Damit würden all diese neuen Komplex-IV-Einheiten gleichmäßig über alle 1 000 Mitochondrien in der Zelle verteilt werden. Das Mitochondrium, das sie braucht und welches das ursprüngliche Signal gesendet hat, bekommt nicht annähernd genug Komplex IV. Die übrigen hingegen erhalten zuviel davon (und schicken dem Kern ihrerseits die Botschaft, dass er aufhören soll, noch mehr Komplex IV zu erzeugen). Die Probleme liegen auf der Hand. Die zentrale Botschaft lautet: Wenn die Mitochondrien ihr Schicksal nicht selbst steuern können, hat irgendwann die gesamte Zelle Probleme mit der Energieproduktion.

Betrachten wir nun dasselbe Szenario; diesmal aber liegen die Gene für Komplex IV im Mitochondrium (was der Realität entspricht). Sobald das Signal „freies Radikal“ mehr Komplex IV verlangt, gelangt es ohne Umwege zur mtDNA, die praktischerweise in unmittelbarer Nachbarschaft zum Entstehungsort dieses Signals liegt. Damit kann auch die Reaktion sehr prompt erfolgen. Die lokal gespeicherten Gene weisen die Ribosomen im Mitochondrium an, mehr Komplex IV herzustellen, der dann sofort in die Elektronentransportkette eingepasst wird, den Elektronenstau auflöst und wieder eine effiziente oxidative Phosphorylierung ermöglicht. Umgekehrt bliebe auch die Botschaft, dass jetzt genug Komplex IV vorliegt, im Mitochondrium selbst und würde eine sofortige Reaktion auslösen.

Diese schnelle lokale Reaktion liefe in jedem der über 1 000 Mitochondrien der Zelle ab. Manche bräuchten mehr Komplex I, andere mehr Komplex III, wieder andere eine Entschärfung ihres Protonengradienten. Einerseits ist es also extrem aufwendig für die Zelle, die zehntausendfachen Kopien der mtDNA zu erhalten; andererseits wäre die Alternative (nur eine Kopie im Zellkern) am Ende weitaus kostspieliger und schädlicher.

Gestatten Sie mir einen letzten Abstecher in die Reaktionsketten: Die Atmungskomplexe bestehen aus einer Reihe separater Proteinuntereinheiten. Nicht jede dieser Untereinheiten wird von der mtDNA codiert. Von den insgesamt 74 verschiedenen Untereinheiten (46 in Komplex I, 4 in Komplex II, 11 in einem Komplex-III-Dimer und 13 in Komplex 4) werden ganze 13 von der mtDNA codiert. Der Rest stammt von den Genen im Zellkern. Die Komplexe der Elektronentransportkette setzen sich aus Proteinen zusammen, die von zwei verschiedenen Genomen codiert werden.

Wie aber kann dann ein Mitochondrium, das nur einen Bruchteil der erforderlichen Gene für den gesamten Komplex der Elektronentransportkette besitzt, selbstständig agieren? Offenbar bilden sich die Atmungskomplexe um einige entscheidende Untereinheiten herum. Sobald diese wichtigen Untereinheiten in der inneren Mitochondrienmembran eingebettet sind, ziehen sie die restlichen Untereinheiten geradezu magnetisch an, wobei sich diese wie von selbst passend zusammenfügen. Genau diese entscheidenden Untereinheiten werden glücklicherweise von den mt-Genen selbst codiert, und so behält das Mitochondrium die Oberhoheit über die Anzahl der neu gebildeten Komplexe.

Da eine Zelle ständig Hunderte bis Tausende an Mitochondrien besitzt, dürfte die Gesamtzahl dieser entscheidenden Untereinheiten in der inneren Mitochondrienmembran relativ konstant bleiben. Die nukleären Gene und die Gesamttranskriptionsrate sollten somit ebenfalls einigermaßen konstant bleiben. Damit können die individuellen Mitochondrien ihre jeweilige oxidative Phosphorylierung im eigenen Tempo betreiben, wohingegen der Zellkern die Gesamtrate der Energieproduktion in der Zelle aussteuert.

Interessanterweise werden alle Proteinuntereinheiten in Komplex II (der aus nur vier Untereinheiten besteht) von den nukleären Genen codiert. Das ist jedoch kein Gegenargument für die bisherigen Überlegungen, weil Komplex III von Komplex I und Komplex II Elektronen erhält. Wenn ein Mitochondrium nur die Produktion der Komplexe I, III und IV im eigenen Tempo steuert, kann es das Tempo der oxidativen Phosphorylierung dennoch weitgehend selber bestimmen. Bedenkt man ferner, dass Komplex II der einzige Komplex ist, der keine Protonen pumpt, so erscheint es wahrscheinlich, dass die Gene für alle vier Proteinuntereinheiten in Komplex II irgendwann im Verlauf der Milliarden Jahre unserer Evolution auf den Nukleus übertragen wurden, um die genetische Last ein wenig zu verringern und etwas mehr genetische Effizienz zu gewinnen.