Читать книгу Клиническая патофизиология - Коллектив авторов - Страница 25

Как правило, изменения в механизмах регуляции функции сердца в норме и при его повреждении носят адаптивный характер. Они обеспечивают экстренную и долговременную перестройку сердечной деятельности в соответствии с текущими потребностями организма. Вместе с тем, на определенных этапах развития патологических процессов изменения в механизмах регуляции могут, с одной стороны, способствовать включению и/или активации адаптивных реакций, повышающих резистентность сердца к патогенным факторам, а с другой – усугубить течение патологии.

К числу главных модуляторов сердечной деятельности, согласующих ее интенсивность с текущими потребностями организма, относятся симпатический и парасимпатический механизмы регуляции. Динамическая перестройка их в норме и при развитии патологических процессов носит, главным образом, адаптивный характер. Симпатический и парасимпатический механизмы являются обязательными компонентами формирующихся при этом функциональных систем, обеспечивающих достижение, как правило, полезного для организма конечного результата.

Вместе с тем, реакции регулирующих систем в ответ на действие различных факторов нередко бывают избыточными или недостаточными по выраженности и/или длительности. В связи с этим возможно первичное или вторичное, дополнительное (к действию «первичного» патогенного фактора), повреждение органов и систем, реализующееся в большой мере через эффекты регуляторных систем организма, – развиваются дисрегуляторные формы патологии.

Доказано, что в ишемизированном участке сердца увеличение содержания норадреналина (НА) и адреналина в первые минуты коронароокклюзии имеет в основном метаболическое значение, поскольку сократительная функция в нем быстро прекращается.

Кроме того, учитывая непосредственное участие эффектов катехоламинов в механизме развития ишемической контрактуры миофибрилл, в частности, в результате увеличения под их влиянием содержания ионов кальция в гиалоплазме кардиомиоцитов, высокий уровень НА и адреналина в зоне коронароокклюзии является одним из факторов, обеспечивающих поддержание механической прочности и «жесткости» миокарда. Напротив, снижение концентрации НА в ишемизированной зоне сердца при продолжительной коронароокклюзии (до 120 мин) может способствовать, с одной стороны, уменьшению «жесткости» миокарда и усугублению в связи с этим расстройств насосной функции сердца, а с другой – снижению тонуса ишемизированного миокарда и тем самым уменьшению его повреждения, в частности, в результате сокращения расхода энергии макроэргических фосфатов.

Значительное увеличение концентрации адреналина при одновременном существенном уменьшении уровня норадреналина в длительно (40 мин и более) ишемизированном и реперфузируемом участке сердца играет в основном патогенную роль. Этот феномен обозначен как гормоно-нейромедиаторная диссоциация соотношения катехоламинов.

Схема 4.3. Механизмы формирования гормоно-нейромедиаторной диссоциации соотношения уровней катехоламинов в миокарде при его длительной ишемии и на начальном этапе реперфузии

Развитие феномена сопровождается потенцированием повреждения миокарда в дополнение к действию «первичного» патогенного фактора: постишемической реперфузии, стресса, ишемии (схема 4.3). Это связано с тем, что, во-первых, высокие концентрации адреналина интенсифицируют повреждение мембран и ферментов кардиоцитов в связи со значительной активацией перекисного окисления липидов (схема 4.4); во-вторых, избыток адреналина потенцирует транспорт из межклеточного пространства в клетки миокарда ионов кальция, способствующих активации Са²⁺-зависимых гидролаз, что усугубляет альтерацию кардиоцитов; в-третьих, вызываемая адреналином активация клеточного метаболизма характеризуется сравнительно низкой энергопродукцией. Отчасти это объясняется смещением лимитирующего звена гликолиза с фосфофруктокиназой реакции к альдолазной и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной.

Названные и другие изменения могут быть также результатом нарушения внутриклеточного соотношения циклических нуклеотидов и, как следствие, – активности метаболических процессов, которые они регулируют в связи с более значительным стимулирующим влиянием адреналина (по сравнению с норадреналином) на активность аденилатциклазы. Эти данные позволяют заключить, что развитие гормоно-нейромедиаторной диссоциации можно рассматривать как один из типовых механизмов альтерации миокарда.

Увеличение концентрации ацетилхолина в ишемизированном миокарде в первые 40 мин после начала коронароокклюзии и сохранение его в пределах диапазона нормы в течение нескольких часов коронароокклюзии, а также на раннем этапе периода реперфузии, после 10 – 40 мин ишемии миокарда, является одним из факторов регуляторного ограничения контрактильного процесса в еще жизнеспособном ишемизированном, а затем реперфузируемом участке сердца. Косвенно об этом свидетельствуют данные о нарастании содержания АТФ в зоне реперфузии сердца (см. табл. 4.1), а также активности АТФазы миозина на фоне сохранения сниженной сократительной функции миокарда. Имеются и прямые доказательства регуляторной депрессии сократительной функции реперфузируемого участка сердца. К ним относят данные о восстановлении показателей скорости реперфузируемого миокарда до фонового («доишемического») диапазона при его электрической стимуляции либо под влиянием допамина или эпинефрина.

Схема 4.4. Механизмы прооксидантного эффекта избытка адреналина в миокарде

Увеличение содержания ацетилхолина, сочетающееся со снижением концентрации норадреналина в участках сердца за пределами зоны ишемии и реперфузии, обеспечивает достижение, по меньшей мере, двух адаптивных эффектов. На «функциональном» уровне – эффекта регуляторного ограничения сократимости миокарда. На «метаболическом» – эффекта препятствия реализации кардиотонического и кардиотоксического действия избытка адреналина на миокард.

В конечном итоге, доминирование парасимпатических влияний на сердце как при его продолжительной регионарной ишемии, так и в период последующей реперфузии может способствовать достижению нескольких адаптивных эффектов:

– снижение степени и скорости развития ишемических повреждений миокарда в зоне коронароокклюзии в связи с регуляторной депрессией его сократительной функции;

– уменьшение альтерации миокарда вне зоны ишемии/реперфузии вследствие регуляторного ограничения его функции, а также препятствие реализации кардиотоксического действия на него избытка катехоламинов;

– потенцирование восстановительных процессов в реперфузируемом миокарде и окружающих его участках в результате прямой или опосредованной активации под влиянием ацетилхолина пластических процессов и репаративной регенерации в кардиоцитах.

Это может быть следствием стимуляции нейромедиатором процессов синтеза РНК в клетках.

Доминирование симпатических эффектов на сердце на раннем этапе его локальной ишемии и смена их преобладанием парасимпатических эффектов при длительной коронароокклюзии обеспечивает развитие адаптивных реакций также и на уровне сердечно-сосудистой системы в целом.

Указанная динамика регуляторных влияний на сердце совпадает во времени с закономерной сменой гиперкинетической кардиальной реакции, развивающейся на раннем этапе периода его ишемии, гипокинетической, регистрируемой при длительной коронароокклюзии и на начальном этапе реперфузии. Сопоставление изменений содержания нейромедиаторов в различных зонах сердца с динамикой показателей его функции при транзиторной коронарной недостаточности свидетельствует о существенной зависимости последних от симпатических и парасимпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. Изменение реактивных свойств системы в указанной зависимости играет меньшую роль, так как направленность и степень отклонений адрено- и холинореактивности сердца и сосудов при транзиторной коронарной недостаточности в значительной мере близки.

Гиперкинетическая реакция сердца в условиях локальной ишемии может носить адаптивный характер для организма в целом. Она направлена на экстренную компенсацию нарушений центральной и органно-тканевой гемодинамики в результате выпадения из контрактильного процесса участка ишемизированного миокарда и снижения в связи с этим сердечного выброса.

Развитие гипокинетической кардиальной реакции, характеризующейся прогрессирующим снижением частоты сокращений сердца, скорости повышения систолического и снижения диастолического давления в его желудочках, а также падением величины интегративного показателя его функции, является следствием прогрессирующего снижения содержания в миокарде НА и одновременно – сохранения сравнительно высокой концентрации ацетилхолина (особенно в участках сердца вне зоны его ишемии и реперфузии). Гипокинетическая реакция имеет адаптивный характер с «позиции» сердца, так как она обеспечивает снижение нагрузки на него и тем самым может предотвращать развитие острой сердечной недостаточности или уменьшать ее выраженность.

Таким образом, степень повреждения миокарда и расстройство его сократительной функции при транзиторной коронарной недостаточности зависят не только от прямого воздействия патогенных факторов ишемии и реперфузии, но и от нарушения соотношения эффектов симпатических и парасимпатических регуляторных влияний на сердце. Существенно, что подобная ситуация, как правило, наблюдается у тех пациентов, у которых в остром (ишемическом) периоде инфаркта миокарда отмечаются симптомы значительной активации симпатико-адреналовой системы.

Действие патогенных факторов на сердце и повреждение его, как правило, сопровождается активацией реакций, направленных на устранение или уменьшение степени альтерации миокарда и ее последствий.

Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее длительное приспособление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функционирования.

При исследовании механизмов развития адаптивных реакций в условиях локальной ишемии и реперфузии миокарда выявлен феномен обратимого регуляторного ограничения метаболических реакций и функций отдельных участков миокарда, а также сердца в целом, при его длительной локальной ишемии и на начальном этапе периода реперфузии. При этом выявляется совпадение во времени периода обратимой «реперфузионной» депрессии сократительной функции сердца с периодом преходящего увеличения зоны миокарда со сниженной активностью реакций оксидоредукции (по уровню НАД ⋅ Н₂) на начальном этапе постишемической реперфузии. Однако впоследствии интенсивность этих реакций начинает возрастать и нормализуется к исходу 10-х суток после прекращения 40- и 120-минутной коронароокклюзии. Такое временное «оглушенное» состояние поврежденного миокарда характеризуется переходом его на пониженный уровень функционирования и активности метаболизма. Это создает условия для сохранения или пролонгирования жизнедеятельности обратимо поврежденных кардиомиоцитов. На последующих этапах периода реперфузии это может потенцировать восстановление в них метаболизма, сократительной функции, а также поврежденных или утраченных субклеточных структур.

В соответствии с формальной логикой, возобновление кровотока в ранее ишемизированном участке сердца и тенденция к восстановлению в нем уровня АТФ должны были бы приводить к быстрой нормализации показателей контрактильного процесса после кратковременной и, по крайней мере, к прекращению снижения их после длительной коронароокклюзии. Однако этого не происходит. В связи с этим сохранение показателей сократимости сердца на сниженном уровне в период его локальной постишемической реперфузии в определенной мере можно рассматривать как результат регуляторного ограничения контрактильного процесса еще жизнеспособного кратковременного ишемизированного, а затем реперфузируемого миокарда, а также миокарда за пределами участков ишемии и реперфузии.

Аргументами в пользу такого допущения являются результаты экспериментальных и клинических работ о восстановлении сократимости реперфузируемого участка миокарда сердца в целом до фонового («доишемического») диапазона при его электрической стимуляции спаренными импульсами, воздействии инотропных лекарственных средств – допамина, адреналина, а также при блокаде холинергических влияний на сердце атропином. Отсюда следует, что миокард, находящийся как в зоне постишемической реперфузии, так и за ее пределами, обладает определенным «резервом сократимости», который при необходимости может быть мобилизован с помощью различных воздействий, в том числе, оказывающих положительное инотропное действие. Указанный резерв формируется, в определенной мере, благодаря регуляторному (и, как свидетельствуют приведенные выше данные, в большей степени холинергическому по своей природе) ограничению сократительной функции сердца.

Кроме того, повышенная концентрация ацетилхолина может препятствовать кардиотоксическому действию избытка катехоламинов в связи с торможением их высвобождения из симпатических нервных волокон, а также ингибированием стимулируемого ими трансмембранного тока ионов кальция из межклеточного пространства в кардиомиоциты.

Помимо прямого регуляторного ограничения сократительной функции миокарда при его локальной ишемии и последующей реперфузии в связи с повышением в различных его участках содержания ацетилхолина выявляется также снижение адрено- и холинреактивных свойств сердца. Это способствует уменьшению нагрузки на сердце и повышению устойчивости его функции в условиях повреждения. Реперфузия ранее ишемизированного участка миокарда обусловливает постепенную нормализацию или тенденцию к ней прямых гипер- и гиподинамической реакций сердца на нейромедиаторы. Это сочетается с восстановлением до диапазона близкого к контрольному содержания катехоламинов и ацетилхолина, прежде всего вне зоны реперфузии. Указанные изменения обеспечивают соответствие функциональных резервов сердца динамике симпатических и парасимпатических регуляторных влияний на него.

Повреждение миокарда при его локальной ишемии и на начальном этапе реперфузии характеризуется также закономерным развитием феномена ограничения вовлечения сердца и в рефлекторные реакции системы кровообращения в ответ на побуждающие и тормозные стимулы адрен- и холинергической природы. Об этом свидетельствует уменьшение коэффициента чувствительности барорефлекса. Выраженность феномена «ограничения» нарастает по мере увеличения длительности коронароокклюзии. На начальном этапе периода реперфузии регистрируется также дополнительное уменьшение или сохранение сниженной хронотропной реакции сердца в ответ на острую гипер- или гипотензию. В основе развития этого феномена лежит изменение электрофизиологических свойств (снижение чувствительности) нейронов кардиовазомоторного центра, симпатических и парасимпатических ганглиев (ограничивающее поступление дополнительной стимулирующей или тормозной импульсации в синусовый узел сердца), а также гипосенститизация рецепторного аппарата кардиомиоцитов.

В целом, есть основания говорить о наличии общей закономерности, заключающейся в регуляторном ограничении функций органов и физиологических систем на разных этапах развития патологических процессов, сопровождающихся значительным или необратимым повреждением. В таких условиях патогенное действие альтерирующего фактора может быть локализовано, ослаблено или даже заблокировано, в том числе медикаментозными средствами. В последующем это может способствовать потенцированию репаративных процессов, направленных на устранение последствий повреждения.