Читать книгу Клиническая патофизиология - Коллектив авторов - Страница 39

Воспаление – это системная защитная реакция, преследующая главную биологическую цель: уничтожение и элиминацию всего чужеродного. При достижении этой цели организм, прежде всего, решает следующие промежуточные задачи:

– локализация очага воспаления: очага инфекции, зоны некробиотических изменений тканей, клона злокачественных клеток;

– предотвращение развития системной аутоиммунной реакции.

Под чужеродным следует понимать не только инородные частицы или микроорганизмы, попавшие во внутреннюю среду, но и свои некробиотически измененные и переродившиеся клетки, представляющие собой «транзиторный орган внутренней секреции», функционирование которого имеет исключительно патогенное значение. Подвергшиеся цитолизу клетки приобретают свойство антигенной стимуляции системы иммунитета. Изменения наружной клеточной мембраны некробиотически измененных клеток приводит к активации на них системы комплемента по альтернативному пути. Активация системы комплемента вызывает воспаление. Переродившиеся малигнизированные клетки при взаимодействии с системой иммунитета вызывают ее антигенную стимуляцию. На их клеточной поверхности появляются антигены, к которым нет иммунологической толерантности. При извращении реакций иммунной системы нормальные антигены клеточных поверхностей приобретают свойство стимулировать систему иммунитета собственного организма. В результате на поверхности таких нормальных клеток образуются иммунные комплексы, что приводит к потере иммунной толерантности организма к поверхностным антигенам клеток, которые приобрели свойства чужеродности.

Из патогенетических механизмов воспаления кратко и схематично можно выделить несколько этапов, имеющих решающее значение и определяющих начало процесса, его динамику и исход:

– повреждение от действия флогогенного агента (первичная альтерация);

– выброс из клеток и образование биологически активных веществ (БАВ) – медиаторов воспаления, освобождение и активация лизосомальных ферментов, действующих на биологические макромолекулы (вторичная альтерация);

– нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости стенки сосудов (экссудация);

– размножение клеток (пролиферация);

– ликвидация дефекта.

Таким образом, в зависимости от особенностей патологического процесса, преобладающего на определенном этапе воспаления, выделяют следующие его стадии.

Стадия альтерации (повреждения):

– первичная альтерация,

– вторичная альтерация.

Стадия экссудации и эмиграции.

Стадия пролиферации и репарации :

– пролиферация,

– завершение воспаления.

При первичной альтерации после воздействия флогогенного агента в клетках происходят структурные и метаболические изменения. Одни клетки гибнут, другие продолжают жить, третьи активируются и играют особую роль в дальнейшем. Первичная альтерация развивается в зоне действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим выбросом БАВ, лизосомальных гидролитических ферментов, высокоактивных продуктов протеолиза и липолиза, а также активацией комплемента. Диффузия указанных субстанций за пределы зоны первичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации. Вторичная альтерация не зависит от непосредственного воздействия. Этиологический фактор явился пусковым механизмом процесса, а далее воспаление протекает по законам, свойственным конкретным тканям, органам и организму в целом.

Под влиянием альтерации освобождаются и активируются медиаторы воспаления – БАВ, которые синтезируются в клетках, плазме и тканевой жидкости организма. Медиаторы клеточного происхождения и плазмы крови тесно взаимосвязаны. Действие медиаторов опосредовано рецепторами на поверхности эффекторных клеток. Смена одних медиаторов другими во времени приводит к смене клеточных форм в зоне воспаления: от полиморфно-ядерного лейкоцитоза для фагоцитоза до фибробласта, активируемого цитокинами макрофага, – для репарации. Под влиянием БАВ, прежде всего, происходит активация лизосомальных ферментов, которые активируют другие ферменты, что приводит к ряду биохимических реакций. Так, протеолитические ферменты расщепляют белки, в результате чего образуются специфические вещества, вызывающие патологический эффект: одни из них повышают проницаемость сосудов, другие вызывают эмиграцию лейкоцитов, третьи – размножение клеток.

Кратко рассмотрим клетки воспаления или клеточные медиаторы.

Макрофаги . Активированные макрофаги синтезируют особое вещество, получившее название – интерлейкин (ИЛ-1). Оно выделяется в среду и распространяется по всему организму. Мишенями его являются миоциты, синовиоциты, гепатоциты, костные клетки, лимфоциты, нейроциты. Действие ИЛ-1 – стимулирующее. Оно также универсальное, так как срабатывает при любом воспалительном заболевании, причем в самом начале, и, таким образом, дает сигнал указанным органам включиться в воспалительный процесс. Есть основания полагать, что характерные для ранних этапов заболевания симптомы (головная боль, боль в мышцах и суставах, сонливость, лихорадка, лейкоцитоз, увеличение содержания белков, в том числе иммуноглобулинов) объясняются именно действием ИЛ-1.

В макрофагах синтезируется целый ряд БАВ:

– эстеразы, протеазы, антипротеазы;

– лизосомальные гидролазы (коллагеназа, эластаза, лизоцим и др.);

– монокины (фактор, стимулирующий рост фибробластов и др.);

– антиинфекционные агенты (интерферон, трансферрин и др.);

– компоненты комплемента (С₁– С₆);

– простагландины Е₂, тромбоксан А₂, лейкотриены.

Важнейшей функцией макрофагов является фагоцитоз.

Тучные клетки . Клеточными медиаторами воспаления являются вазоактивные амины и, в частности, гистамин, который содержится в тучных клетках в неактивной форме. В свободном состоянии он расширяет мелкие сосуды (капилляры, венулы) и увеличивает проницаемость их стенки. Гистамин вызывает спазм гладких мышц, повышает артериальное давление, увеличивает секрецию адреналина. Избыточное накопление гистамина в тканях и повышенное его содержание в крови играет определяющую роль в патогенезе таких заболеваний как перитонит, при шоке различной этиологии, при травмах, невралгии и ряде аллергических заболеваний, в образовании пептических язв в желудке и кишечнике.

Тканевые базофилы вырабатывают также гепарин, который препятствует образованию фибрина на внутренней оболочке капилляров, является антитоксическим и антиферментным веществом, блокирует на разных уровнях образование кининов. Есть данные, что токсическое действие гистамина проявляется тогда, когда в организме истощаются собственные запасы гепарина. Кроме прочего, гепарин, как известно, является антикоагулянтом прямого действия. Являясь ингибитором гистамина, гепарин может связывать его, уменьшая тем самым степень вызываемых последним реакций. Надо сказать, что помимо гепарина в крови имеются еще два фактора, снижающие активность гистамина: диаминооксидаза и глобулины крови («гистаминопектический эффект»).

Другим клеточным медиатором воспаления является серотонин (содержится в тромбоцитах, хромаффинных клетках слизистой тонкой кишки, в некоторых нервных структурах). Серотонин также вызывает повышение проницаемости сосудов.

Из медиаторов воспаления необходимо также отметить лимфокины, простагландины и циклические нуклеотиды. Лимфокины – это вещества белковой природы, образующиеся в лимфоцитах. При воспалении наибольшее значение имеют три их вида: фактор, угнетающий эмиграцию макрофагов; фактор, активирующий макрофаги; фактор хемотаксиса. Источником образования простагландинов являются фосфолипиды клеточных мембран. Из простагландинов образуется тромбоксан А₂, который вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбоцитов, тромбоз, отек, боль. Есть еще один путь биосинтеза простагландинов, в результате которого образуется простациклин, который оказывает действие, противоположное тромбоксану: расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов. Циклические нуклеотиды выполняют роль модуляторов других медиаторов, усиливая или уменьшая их действие.

Необходимо отметить, что макрофаги и тучные клетки находятся в тканях постоянно (клетки-резиденты). Другие клетки (клетки-эмигранты) проникают в зону воспаления со стороны. К ним относятся следующие клетки.

Нейтрофилы . Главной их функцией является фагоцитоз под влиянием БАВ. Факторами нейтрофилов являются протеазы и токсические кислородсодержащие свободные радикалы, вызывающие повреждение эндотелия, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости.

Эозинофилы . На их наружной мембране имеются рецепторы для комплемента и иммунных комплексов. Эозинофилы содержат ферменты – гистаминазу, аурилсульфатазу, а также катионный белок, способный нейтрализовать гепарин.

Тромбоциты . Их роль важна в микроциркуляции. Они являются постоянными участниками воспаления и содержат вещества, влияющие на проницаемость сосудов и их сократимость, а также на свертываемость крови.

Фибробласты . Играют роль в последней стадии воспаления. При увеличении их числа оживляется синтез коллагена и гликозаминогликанов.

Из гуморальных факторов воспаления необходимо отметить кинины – группу вазоактивных пептидов. Конечным продуктом синтеза кининов является брадикинин, который формируется в результате действия калликреина. Калликреин существует в виде неактивной формы в плазме и активируется XII фактором (фактор Хагемана) системы свертывания крови. Брадикинин увеличивает сосудистую проницаемость и раздражает болевые рецепторы. Кстати, система свертывания крови, ведущая к образованию фибрина, также активируется фактором Хагемана. Фибринопептиды, которые образуются в катаболизме фибрина (фибринолиз), также вызывают увеличение сосудистой проницаемости и являются хемотоксинами для нейтрофилов. Увеличение сосудистой проницаемости вызывают также факторы С_5а и С_3а, которые образуются при активации комплемента. Эти факторы стимулируют выброс гистамина тканевыми базофилами. С_5а – мощный токсический агент для нейтрофилов и макрофагов, С_3а – важный опсонин. С_5а активирует липооксигеназный комплекс метаболизма арахидоновой кислоты, которая обнаружена в фосфолипидах клеточных мембран нейтрофилов, тканевых базофилов, моноцитов и других клеток. При высвобождении арахидоновой кислоты запускается ряд сложных реакций, в результате чего образуются простагландины и другие медиаторы воспаления.

Одновременно с тканевыми расстройствами в зоне воспаления возникает комплекс сосудистых изменений в виде кратковременного спазма, артериальной и венозной гиперемии, стаза и последующих выраженных расстройств микроциркуляции в связи с микротромбообразованием. В результате создаются условия, способствующие развитию местной тканевой гипоксии, которая вносит свой вклад в процессы вторичной альтерации. Изменения в состоянии микроциркуляции сопровождаются увеличением проницаемости капилляров и венул. Через поры между эндотелиальными клетками сосудов в норме могут проходить в интерстициум лишь маленькие молекулы и путем пиноцитоза селективно – большие молекулы. Жидкость, которая в норме проникает в ткани из микроциркуляторного русла, является ультрафильтратом плазмы. При остром воспалении, в результате расширения пор и сокращения филаментов актина или прямого повреждения эндотелиальных клеток токсическими агентами, в ткани начинают проникать большие количества жидкости и крупномолекулярные белки, что приводит к воспалительному отеку тканей. Этот процесс называется экссудацией. Состав экссудата приближается к составу плазмы, он содержит большое количество белков плазмы, включая иммуноглобулины, комплемент и фибриноген. Фибриноген быстро преобразуется в фибрин под влиянием тромбопластинов тканей.

Экссудация способствует снижению активности повреждающего агента путем разведения его, увеличения оттока лимфы и наводнения тканей плазмой, содержащей многочисленные защитные белки типа иммуноглобулинов и комплемента. Увеличение лимфатического дренажа способствует переносу повреждающего агента в регионарные лимфатические узлы, облегчая тем самым защитный иммунный ответ.

Острое воспаление характеризуется эмиграцией из крови в область повреждения воспалительных клеток: в первые 24 ч – нейтрофилов, а затем – фагоцитирующих клеток макрофагальной системы, лимфоцитов, плазматических клеток. В нормальном кровеносном сосуде клеточные элементы находятся в центральном осевом потоке. В условиях воспаления и уменьшения скорости кровотока распределение клеточных элементов нарушается. Эритроциты формируют большие агрегаты («сладж» – феномен). Лейкоциты перемещаются к периферии и вступают в контакт с эндотелием, на котором многие из них адгезируются. Важная роль в адгезии лейкоцитов отводится эндотелиально-лейкоцитарным адгезивным молекулам, которые экспрессируются на поверхности лейкоцитов, эндотелиальных клеток и макромолекулах межклеточного матрикса в очаге воспаления. Активаторами экспрессии являются БАВ – интерферон, цитокины (ИЛ-1, фактор некроза опухолей, хемотаксические факторы и др.). Под влиянием указанных медиаторов в лейкоцитах и клетках эндотелия сосудов происходят конформационные изменения мембраны, освобождаются и экспрессируются молекулы адгезии. В настоящее время известно несколько классов молекул клеточной адгезии, из них назовем два:

– селектины, опосредующие самую раннюю стадию взаимодействия лейкоцитов и сосудистой стенки, но не обеспечивающие прочного прикрепления лейкоцитов к эндотелию;

– интегрины, ответственные за поздние стадии взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия сосудов.

При недостаточном образовании селектинов и интегринов или выработке антител к мембранным рецепторам адгезивные свойства лейкоцитов снижаются, нарушается их способность к эмиграции, к накоплению лейкоцитов в очаге воспаления, к фагоцитозу. Данные обстоятельства могут способствовать обострению гнойной инфекции и развитию сепсиса.

Адгезированные нейтрофилы активно покидают кровеносные сосуды через межклеточные щели и проходят через базальную мембрану в интерстициальное пространство (эмиграция). Активная эмиграция нейтрофилов и направление их движения зависят от хемотаксических факторов комплемента С_5а и С_3а. Эритроциты попадают в воспалительную область пассивно, путем диапедеза. При тяжелых повреждениях, связанных с нарушением микроциркуляции, в очаг воспаления может попасть большое количество эритроцитов (геморрагическое воспаление). Кроме нейтрофилов и эритроцитов, в зону альтерации интенсивно эмигрируют эозинофилы и моноциты.

Для воспалительного процесса характерно динамическое взаимодействие механизмов повреждения и адаптации (защиты). Комплекс защитно-приспособительных реакций в зоне воспаления включает: явления сладжа, микротромбоз, эмболию кровеносных и лимфатических сосудов, стаз. Эти реакции повышают вязкость крови и сосудистое сопротивление, способствуют фиксации инфекционных патогенных агентов в зоне их инокуляции и препятствуют распространению инфекции из зоны альтерации.

В условиях гипоксии активируется фибропластический процесс, что способствует формированию фибропластического барьера по периферии очага воспаления.

Эмиграция в зону альтерации нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов обеспечивает формирование гранулоцитарного и моноцитарного барьеров.

Фагоцитоз возбудителей воспалительного процесса и клеточного детрита. Образующиеся в тканях свободные радикалы и высокоактивные соединения (синглетный кислород, супероксиданион-радикал, перекись водорода, оксид азота, пероксинитрит, гипохлорид) обладают выраженным бактерицидным и бактериостатическим действием.

Активируются антимедиаторы воспаления – ферментные системы, обеспечивающие локализованное разрушение биологически активных соединений (гистаминаза, кининаза, эстеразы, ингибиторы протеаз и др.).

Активаторы противовоспалительных сигнальных молекул, антиагреганты, антикоагулянты, и фибринолитики (гепарин, антифосфолипазы, антиоксиданты, полиамины, интерлейкин-10 и др.).

Одним из важнейших механизмов защиты является фагоцитоз, в процессе которого происходит очищение зоны альтерации от продуктов распада клеток, возбудителей инфекции и подготовка поврежденных тканей к последующей репаративной регенерации.

Фагоцитоз включает следующие фазы.

1. Распознавание фагоцитарной клеткой повреждающего агента или – на ранних стадиях, непосредственно – больших инертных частиц, или после того, как агент покрывается иммуноглобулинами или факторами комплемента (опсонизация). Облегченный опсонином и более эффективный фагоцитоз – механизм, участвующий в иммунном фагоцитозе микроорганизмов.

2. Поглощение чужеродных частиц после распознавания их нейтрофилом или макрофагом. При этом в фагоцитарной клетке формируется ограниченная мембраной вакуоль, названная фагосомой. Фагосома, сливаясь с лизосомами, образует фаголизосому.

3. Разрушение микроорганизмов, прежде чем происходит гибель фагоцитирующей клетки. В процессе разрушения микроорганизмов участвуют несколько механизмов:

– гуморальный иммунитет;

– клеточный иммунитет;

– нейроиммунные цитотоксические субстанции;

– разрушение в фаголизосомах с помощью Н₂О₂, миелопероксидазы, лизоцима.

Как уже было отмечено, интенсивность развития сосудистых и тканевых изменений при воспалительном процессе в значительной степени зависит от реактивности организма. При нормальной реактивности возникает нормергическая воспалительная реакция, когда интенсивность ее адекватна силе воздействия повреждающего фактора. При пониженной реактивности (дети первых лет жизни, пожилые лица, лица, ослабленные предшествующими заболеваниями) возникает гипоергическая – с затяжным течением и преобладанием пролиферации – воспалительная реакция с незначительным воспалением после интенсивного повреждающего воздействия. У лиц с повышенной или качественно измененной иммунологической реактивностью, или на аллергической основе, возможно развитие бурных гиперергических реакций на действие слабого повреждающего агента.

В зависимости от характера доминирующего местного воспалительного процесса (альтерация, экссудация, пролиферация) различают три вида воспаления.

Альтеративное воспаление (с преобладанием повреждения, дистрофии, некроза) чаще наблюдается в паренхиматозных органах (миокард, печень, почки, скелетная мускулатура) при инфекционных заболеваниях с выраженной интоксикацией. Примером такого воспаления может быть творожистый распад надпочечников или легких при туберкулезе.

Экссудативное воспаление – характеризуется преобладанием реакции системы микроциркуляции – главным образом ее венулярного отдела – над процессами альтерации и пролиферации. При этом на первый план выступает интенсивная экссудация плазмы, ее растворимых низкомолекулярных компонентов, а также эмиграция лейкоцитов. Экссудативное воспаление чаще развивается в серозных полостях при плеврите, перикардите, артрите, реже – в паренхиматозных органах.

Пролиферативное воспаление отличается доминирующим размножением клеток гематогенного и гистогенного происхождения. В воспалительной зоне возникают клеточные инфильтраты, которые подразделяют на круглоклеточные (лимфоциты, гистиоциты), плазмоклеточные, эозинофильно-клеточные, эпителиоидно-клеточные и макрофагальные. Такое воспаление протекает, как правило, длительно и носит хронический характер. Однако в ряде случаев оно может быть острым, например гранулематозное воспаление при брюшном и сыпном тифе, васкулитах различной этиологии.

В прикладном плане исключительно важным является представление об особенностях нарушений обмена веществ в очаге воспаления. Альтерация и сосудистые изменения в очаге воспаления закономерно сочетаются с типовыми расстройствами метаболизма. На протяжении первых 2 – 3 часов в центральных участках воспалительного очага, а по периферии несколько дольше, интенсивность обмена веществ в связи с кратковременной артериальной гиперемией резко увеличивается («пожар обмена»). Освобождающиеся из поврежденных лизосом ферменты гликолиза и аэробного окисления гидролизируют углеводы, белки, нуклеиновые кислоты, жиры. Смена артериальной гиперемии венозной приводит к резкому снижению напряжения кислорода в тканях с 100 – 110 мм рт. ст. до 10 – 15 мм рт. ст., что сопровождается подавлением метаболических реакций в клетках, разобщением аэробного окисления и окислительного фосфорилирования, активацией гликолиза. В тканях повышается содержание молочной, трикарбоновых, яблочной, янтарной, кетоглутаровой кислот, недоокисленных продуктов липолиза и протеолиза (жирные кислоты, полипептиды, аминокислоты, кетоновые тела). Избыточное накопление метаболитов приводит к развитию в очаге воспаления вначале компенсированного буферными механизмами ацидоза, который затем становится декомпесированным, что приводит к снижению pH экссудата. При остром абсцессе pH гноя может снизиться до 5,3.

Наряду с повышенной кислотностью в воспалительной ткани повышается онкотическое и осмотическое давление, увеличивается содержание в тканях электролитов (ионов К, Na, Ca). В результате ацидоз вызывает набухание и повреждение соединительной ткани, а повышение осмотического давления усиливает экссудацию и местный отек. Этим объясняются главные признаки воспаления – появление припухлости и боли.

Указанные явления приводят к вторичной альтерации тканей, в основе которой лежит избыточная продукция активных форм кислорода, усиление процессов перекисного окисления липидов и снижение эндогенной антиоксидантной защиты. Образующиеся при этом свободные радикалы и перекиси на фоне нарастающего протеолиза и местного ацидоза приводят к резкому увеличению объема поврежденных тканей.

После прекращения разрушительных процессов наступает (в благоприятных случаях) размножение клеток и возмещение дефекта тканей новообразованными клетками. Одновременно идет процесс поглощения воспалительных реакций. Наступает стадия пролиферации, обеспечивающая репаративную регенерацию тканей на месте очага альтерации. Пролиферация развивается с самого начала воспаления, наряду с явлениями альтерации и экссудации. Одновременно с катаболическими процессами в поврежденной ткани активируются анаболические процессы. Они проявляются уже на ранних этапах воспалительного процесса, но выражены слабо. На поздних стадиях воспаления возрастает синтез ДНК и РНК в клетках, повышается активность клеточных ферментов, активируются процессы окисления и окислительного фосфорилирования, увеличивается выход макрофагов. В очаге накапливаются высокоактивные фибробласты, гистиоциты, гранулоциты, мононуклеары, обеспечивающие очищение зоны альтерации и выделяющие БАВ, стимулирующие размножение клеточных и соединительнотканных элементов в очаге воспаления.

Процесс поглощения воспалительных реакций проявляется ингибированием ферментов, дезактивацией воспаления, расщеплением и выделением токсических продуктов. В роли ингибиторов ферментов выступает, в частности, α₂-макроглобулин, блокирующий кининобразующие ферменты (эластаза, коллагеназа) и устраняющий их влияние, что предохраняет от разрушения соединительную ткань. Усиливается роль антитромбина III и α₂-антиплазмина, которые ингибируют систему коагуляции, фибринолиза и комплемента. В прекращении разрушительных явлений важную роль играет устранение свободных радикалов. Происходит усиленное образование внутри клеток таких антиоксидантов, как супероксиддисмутаза, а во внеклеточной жидкости – церулоплазмина. Изменяются взаимоотношения между клетками, которые перестают вырабатывать одни медиаторы и начинают синтезировать другие. На поверхности клетки появляются совсем другие рецепторы, а прежние проникают вглубь (интернализация). При этом, например, гистамин – типичный медиатор воспаления, начинает тормозить хемотаксис тучных клеток, фагоцитарную активность, высвобождение лизосомальных ферментов, секрецию лимфокинов, ограничивает активность Т-киллеров. Таким образом, после обезвреживания поражающего фактора процесс направлен на отграничение зоны воспаления от остального организма, а затем на замещение ее новой здоровой тканью. Это осуществляется путем размножения оставшихся живых клеток (клетки-резиденты), а также клеток из соседних зон (клетки-эмигранты). Размножаются преимущественно стволовые клетки соединительной ткани.

Весь этот процесс совершается под контролем общих и местных факторов. Стимуляторами роста являются специфические белки, источниками которых становятся тромбоциты, лимфоциты и моноциты. К ингибиторам пролиферации относятся кейлоны (из зрелых клеток эпидермиса) и кортизон.

В конце воспаления решающую роль играют две клетки – фибробласт и эндотелиоцит. Размножение фибробластов начинается по периферии зоны воспаления, обеспечивая формирование фибробластического барьера. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов осуществляется под воздействием факторов их роста, цитокинов, кининов, тромбина. Интенсивно размножающиеся фибробласты продуцируют кислые мукополисахариды – основной компонент межклеточного вещества соединительной ткани. При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и начинается постепенная эмиграция клеточных и бесклеточных элементов соединительной ткани от периферии к центру, формирование соединительнотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации. Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематогенные клетки. Вокруг новообразующихся капилляров концентрируются тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, которые освобождают БАВ, способствующие пролиферации капилляров и, в целом, васкуляризации тканей.

Локальные расстройства кровоснабжения и обменных процессов в зоне воспаления, как правило, сочетаются с комплексом метаболических и функциональных расстройств на уровне целостного организма. Так, эмигрировавшие и возбужденные в зоне воспаления нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги обладают способностью продуцировать эндогенные пирогены (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), интерфероны, катионные белки, макрофагальный воспалительный белок). Эндогенные пирогены индуцируют развитие лихорадочной реакции.

Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками осуществляются в зоне воспаления через высвобождение цитокинов, которые оказывают воздействие на формирование системной реакции острой фазы. Реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны. Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и соматотропного гормона (СТГ), что приводит к увеличению содержания глюкозы в плазме крови, свободных жирных кислот, аминокислот, энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма. Адренокортикотропный гормон тормозит высвобождение ИЛ-1 клетками организма, что способствует самоочищению воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении. Под влиянием гиперкортизолемии снижается активность фосфолипазы А₂ и синтез простагландинов, что приводит к ослаблению образования повреждающих факторов в зоне воспаления.

Одним из проявлений реакции острой фазы является синтез в печени белков острой фазы и повышение их концентрации в крови. К белкам острой фазы относятся С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин, плазминоген, трансферрин и другие. Рост концентрации белков острой фазы служит маркером острого воспаления.

При развитии воспалительного процесса повышается способность эритроцитов к агглютинации, снижается величина отрицательного заряда мембраны эритроцитов, все это приводит к увеличению скорости оседания эритроцитов.

Образование в зоне альтерации бактериальных экзо- и эндотоксинов, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов распада собственных тканей, БАВ – при слабо выраженной защитной реакции макроорганизма, недостаточности барьеров, отделяющих очаг воспаления от здоровых тканей, может привести к поступлению их в системный кровоток и способствовать развитию интоксикации и системной воспалительной реакции.

Основными признаками синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), помимо гормонального дисбаланса, являются:

– увеличение содержания в крови белков острой фазы;

– лейкоцитоз более 12 000 в 1 мкл, в тяжелых случаях лейкопения – менее 4 000 в 1 мкл;

– частота сердечных сокращений более 90 уд/мин;

– температура тела более 38 или менее 36 °C;

– частота дыхания свыше 20 раз в минуту.

Патогенез ССВР во многом складывается из расстройств биологического окисления и определяется гипоергозом клетки, как следствием тканевой гипоксии, развившейся под действием эндотоксемии. Полиорганная недостаточность, проявляющаяся при ССВР, включает в себя ряд типовых синдромов.

Респираторный дистресс-синдром взрослых. Легкие, в условиях генерализации воспалительной реакции, представляют собой основной орган-мишень, на который воздействуют многочисленные провоспалительные медиаторы, постоянно активирующиеся из множественных очагов бактериемии (первичный деструктивно-воспалительный очаг в брюшной полости, паралитически измененный кишечник, перитонеальный выпот).

В развитии острого легочного повреждения выделяют следующие стадии или этапы:

– задержка легочным эндотелием, интерстицием и альвеолами провоспалительных медиаторов, экзо- и эндотоксинов;

– биотрансформация задержанных метаболитов с образованием вторичных или местных медиаторов воспаления;

– появление некардиогенного интерстициального отека с накоплением воды и белкового транссудата; снижение образования сурфактанта, гипоксия легочной ткани, дефицит макроэргических соединений на фоне гиперметаболизма;

– развитие вторичного поражения легких на фоне полиорганной недостаточности.

Несмотря на использование современных диагностических критериев и интенсивной терапии, летальность при респираторном дистресс-синдроме взрослых достигает 60 – 70 % и выше.

Синдром острой токсической печеночной недостаточности. Несмотря на относительную устойчивость гепатоцитов к циркуляторно-метаболическим и токсическим воздействиям, в начальной фазе ССВР при массовом генерализованном выбросе провоспалительных медиаторов развивается гепатопривный синдром или печеночная недостаточность.

Данный синдром характеризуется угнетением белковообразовательной и углеводно-регулирующей функций печени. Снижение печеночного кровотока сопровождается нарастанием внутрипеченочного холестаза, гипербилирубинемией, гиперферментемией и способствует возникновению очагов гепатонекрозов с прогрессированием желтухи, токсемии, нарушением азотистого баланса и антиинфекционной защиты.

Синдром острой почечной недостаточности. Гиперактивация воспалительных медиаторов сопровождается системной гиповолемией и локальной вазоконстрикцией почечных сосудов. Данные нарушения приводят к повреждению канальцевого эпителия, спазму и агрегации в микроциркуляторном русле, явлениям юкстагломерулярного шунтирования крови. Вовлечение в патологический процесс почечного интерстиция сопровождается существенными изменениями в организме, такими как:

– накопление азотистых метаболитов и полипептидов;

– активация катаболических процессов;

– расстройства водно-электролитного баланса;

– гидратация и гидремия;

– гиперосмолярность крови;

– гиперкалиемия, реже – гипонатриемия и гипокальциемия;

– недыхательный ацидоз с накоплением сульфатов, фосфатов и органических кислот.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В основе синдрома лежит миграция и диссеминация микрофлоры, экзо- и эндотоксинов, токсических метаболитов.

Патогенез синдрома включает 4 последовательные стадии:

– гиперкоагуляция и внутрисосудистая агрегация с блокадой микроциркуляторного русла;

– коагулопатия потребления;

– активация фибринолиза;

– остаточные проявления блокады сосудов – в виде дистрофических и некротических изменений тканей.

Синдром церебральной недостаточности. Попадание в системный кровоток микробных токсинов и активированных клеточных медиаторов вызывает:

– функциональную, а затем структурную перестройку клеток ЦНС и нейрональных путей их взаимодействия;

– изменение содержания нейротрансмиттеров в коре головного мозга и подкорковых структурах;

– повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера с последующей гипоксией и отеком головного мозга;

– изменение аминокислотного состава в крови, головном мозге и ликворе;

– циркуляторную и гемическую гипоксию;

– снижение церебральной утилизации глюкозы;

– угнетение процессов окислительного фосфорилирования.

Синдром гиперметаболизма. В результате гиперпродукции про-, а затем антивоспалительных медиаторов происходит катаболический взрыв с метаболическим ответом организма. Это сопровождается увеличением скорости обмена веществ (в 1,5 – 2 раза и более), отрицательным азотистым балансом и тканевой гипоксией. Летальность при данном синдроме может достигать 40 % и более. В результате гиперметаболического потребления энергии и активации катаболических процессов, таких как протеолиз, окисление протеинов, активация синтеза белков острой фазы воспаления в сочетании с выраженным угнетением функции печени, наступает быстрое глубокое истощение и кахексия. Кахексия определяет снижение репаративных процессов и усугубляет развитие вторичного иммунодефицита.

Сформировавшаяся энергетическая недостаточность приводит к нарушению функционирования мембранных клеточных насосов с последующей заменой внутриклеточного иона калия на избыток ионов натрия и воды и внутриклеточной гипергидратацией.

Нарушения углеводного обмена приводят к активации процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается толерантность к глюкозе и возникает относительная инсулярная недостаточность и гипергликемия.

Нарушения липидного обмена включают механизмы усиления липолиза и торможения липогенеза. По мере прогрессирования процесса трансформации жирных кислот резко снижается их энергопотребление, а также синтез фосфолипидов, необходимых для построения мембран фагоцитов и других иммуноцитов. Представленные выше изменения формируют ряд так называемых «порочных кругов» гиперметаболизма, результатом которого является потеря структуры и несостоятельность «приема» энергии клеткой. Данное состояние трактуется как синдром гиперметаболической гипоксии и является разновидностью тканевой гипоксии.

Синдром вторичного индуцированного иммунодефицита. Синонимами этого синдрома являются: синдром вторичной иммунной недостаточности, синдром иммунологического дистресса, иммунопаралич.

Данный синдром носит, как правило, комбинированный характер и обусловлен, помимо отмеченных факторов, следующими:

– пирогенными веществами;

– излишней травматичностью или недостаточной радикальностью оперативного вмешательства;

– применением массивной (ударной) антибиотикотерапии, больших доз глюкокортикоидов, инвазивных препаратов при симптоматической терапии;

– использованием инвазивных лечебно-диагностических методов в раннем послеоперационном периоде.

В зависимости от преобладания нарушения тех или иных механизмов различают следующие разновидности данного синдрома:

– панлейкопенический – сопровождается падением уровня всех лейкоцитов и угнетением колониестимулирующих факторов;

– общий лимфоцитопенический – снижение Т- и В-лимфоцитов (на 15 % и более от нормы);

– общий вариабельный иммунодефицит преимущественно Т- и В-клеточного типа (проявляется лихорадкой и рецидивирующим течением гнойно-воспалительных процессов в брюшной полости);

– поликлональная активация лимфоцитов;

– синдром лимфаденопатии;

– постспленэктомический;

– тимико-лимфатический;

– синдром патологии иммунных комплексов;

– метаболический вторичный иммунодефицит;

– связанный с дефицитом микроэлементов, гиповитаминозами, недостаточностью белка, диспротеинемией, нарушением углеводного обмена.

Иммунодефицит считают крайним проявлением иммунологической несостоятельности и связывают с синдромом провоспалительной компенсаторной реакции, значительно превосходящей обычный системный воспалительный ответ. Именно преобладание противовоспалительных цитокинов не только ограничивает степень патологической воспалительной реакции, но и препятствует нормальному течению любого воспалительного процесса, в том числе послеоперационного.